Neuroimagen estructural de primeros episodios psicóticos en consumidores de cánnabis

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Por ello, la población con PEP, al encontrarse en el mismo punto evolutivo, constituye una muestra única para la evaluación de las variables clínicas, resultados funcionales y factores de riesgo asociados a los trastornos psicóticos. Además, permite obtener una muestra de calidad para los estudios, una buena proyección de la población real y, por lo tanto, una mayor capacidad de extrapolación de los resultados.En los últimos años se han aunado esfuerzos para reconceptualizar holísticamente la enfermedad psicótica. Hemos pasado de considerarla una enfermedad limitada al SNC a concebirla como un trastorno heterogéneo de implicaciones multisistémicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a>. Los pacientes experimentan una aceleración del envejecimiento prematuro a nivel psíquico-físico que explica el deterioro cognitivo que se da en estos pacientes. La relación entre procesos de envejecimiento prematuro y esquizofrenia nos hace ir atrás en el tiempo hasta una de las primeras descripciones de la enfermedad realizada en 1853 por Bénédict Morel, quien la bautizó con el término de demence précoce<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">2</a>. Morel la describió como un trastorno mental de la población adulta joven que con el tiempo tendía al deterioro del funcionamiento mental y a la incapacidad del sujeto. Lejos de la definición de Morel, nos encontramos en un momento de reformulación de la enfermedad. La gran magnitud de estudios ha permitido un avance cuantitativo, así como una acumulación de evidencias a ritmo exponencial, pero acompañadas de muchas controversias y limitaciones que superar. Es tan importante la focalización en la utilidad clínica de los hallazgos como la búsqueda de una visión integradora.Entre los factores de riesgo ambientales asociados al PEP, el cánnabis está en primera posición. Aunque el uso de Cannabis sativa en occidente se remonta a tiempos de Galeno, no fue hasta 1895 que el Indian Hemps Drug Commission reconoció por primera vez la asociación entre cánnabis y enfermedad mental. El 55% de los pacientes con un PEP presentan antecedentes de consumo de cánnabis o bien son consumidores habituales. Sin embargo, no es solo este colectivo el que presenta una elevada prevalencia de consumo. Estamos frente a la droga ilegal más consumida en España y en el resto del mundo. El análisis de series temporales realizado en 2013 en el Plan Nacional sobre Drogas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a> (EDADES y EEUDES) presenta un claro predominio del sexo masculino, con el 12,9% de hombres entre 15-64 años y el 5,4% de las mujeres entre 15-64 años. El mayor consumo se sitúa entre los 15 y 17 años.El consumo de cánnabis se ha relacionado con mayor sintomatología positiva y menor negativa, un peor curso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">4</a> y pronóstico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025">5</a> (mayor duración de psicosis no tratada, concepto relacionado con un aumento de recaídas y peor respuesta al tratamiento) de la enfermedad psicótica. Muchos estudios epidemiológicos han intentado establecer sin éxito una relación de causalidad entre el consumo de cánnabis y los trastornos psicóticos. No obstante, han extraído de ellos resultados sugerentes, como que el consumo de cánnabis podría precipitar el PEP en personas vulnerables<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>; que los sujetos con una personalidad premórbida tienden al consumo de sustancias ilícitas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035">7</a>; que el inicio temprano del consumo se podría asociar a un debut más precoz y que el consume de cánnabis no formaría parte de una psicosis preexistente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040">8</a>; que el inicio de la sintomatología psicótica tiene lugar entre 7 y 8 años después de la primera exposición al cánnabis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045">9</a>; que la edad de inicio del tratamiento disminuía al aumentar el grado de consumo en 1,93 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a>, y que el cánnabis daría lugar a un aumento de la sintomatología extrapiramidal, peor adhesión al tratamiento, mayores tasas de desempleo, violencia, criminalidad y aumento del riesgo de suicidio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055">11</a>.Se han descrito distintas alteraciones a nivel del SNC relacionadas con el consumo de cánnabis. Este contiene 2 principios activos principales: el THC y el cannabidiol. El THC es un antagonista del receptor CB1, una proteína G que forma parte del sistema endocannabinoide y que se expresa presinápticamente en las interneuronas glutaminérgicas y gabaérgicas, actuando como neuromodulador inhibiendo la secreción de glutamato y GABA. CB1 también se encuentra regulando sistemas serotoninérgicos, acetilcolinérgicos y dopaminérgicos, incrementando el tono de estas neuronas en determinadas regiones del SNC. THC a dosis repetidas da lugar a la sensibilización y disminución del input en las zonas ricas en este receptor, facilitando así la psicosis. Esta teoría gana fuerza con el hecho que existe una disminución de la capacidad de síntesis dopaminérgica en el córtex estriado asociada al consumo de cánnabis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060">12</a>. El sistema endocannabinoide juega un papel crucial en la determinación y mantenimiento de la plasticidad sináptica. Su señalización es imprescindible en la proliferación neuronal, migración, posicionamiento de neuronas corticales y sinaptogénesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a>. Es por ello que aberraciones en este sistema de señalización durante períodos críticos del neurodesarrollo podrían dar lugar a su disfunción. En la adolescencia, se da un aumento de densidad de CB1 en el córtex prefrontal e hipocampo y por ello un aumento de cannabinoides endógenos en estas regiones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">14</a>. Vista la influencia del cánnabis en el SNC, se han publicado numerosos estudios que buscan determinar posibles cambios estructurales en consumidores de esta sustancia y en sujetos con trastornos psicóticos. Sin embargo, ¿hay diferencias a nivel estructural entre los sujetos con un PEP sin antecedentes de consumo de cánnabis y los sujetos con un PEP con antecedentes de consumo de cánnabis? En esta revisión, se pretende realizar un análisis estructurado y crítico de la bibliografía disponible sobre las alteraciones estructurales que se encuentran en sujetos con un PEP consumidores de cánnabis (C+).Material y métodosEstrategia y criterios de búsquedaSe ha realizado una búsqueda en la base de datos del portal PubMed. Se han incluido todos los estudios publicados desde 2003 hasta 2013 sin ninguna restricción de idioma y seleccionados en función de los criterios de inclusión que se exponen a continuación. Las palabras de búsqueda han sido: schizophrenia / substance related disorders / recent-onset y marijuana abuse / schizophrenia / magnetic resonance imaging. Una vez realizada la búsqueda y habiendo obtenido un resultado de 41 artículos, se han excluido todos aquellos clasificados como revisión (un total de 8). Después de leer los resúmenes de los 33 artículos restantes se excluyeron aquellos que a pesar de no estar clasificados en PubMed como revisión sí que lo eran (n=6), aquellos en los que se utilizaban otras técnicas de imagen distintas a RMN estructural (n=4), solo incluían pacientes con diagnóstico de trastorno/episodio psicótico pero no evaluaban la comorbilidad con el consumo de cánnabis (n=1), solo estudiaban el efecto del cánnabis en neuroimagen independientemente del diagnóstico del sujeto evaluado (n=3) o bien no utilizaban los criterios diagnósticos establecidos por DSM-IV/DSM-IV-R o CID-10 (n=1). Restaron un total de 20 artículos que fueron leídos detenidamente y se excluyeron 10 en total, ya que no utilizaban los criterios diagnósticos según DSM-IV/DSM-IV-R o CID-10 (n=2) o bien no se centraban exclusivamente en PEP (n=8). De los 10 restantes, fueron excluidos aquellos duplicados (n=3), restando finalmente 7 estudios (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Variables registradasLas variables y resultados obtenidos en cada estudio han sido colocados sistemáticamente en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>. Estos aspectos registrados han sido: tipo de diseño, tamaño de la muestra, número de PEP no consumidores de cánnabis (C–), número de PEP C+, número de sujetos sanos C–, número de sujetos sanos C+, relación hombres-mujeres, edad media, policonsumo (incluido alcohol y nicotina), áreas evaluadas y hallazgos.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>ResultadosA continuación se exponen los resultados de los estudios analizados, dividiéndolos según si se trata de estudios transversales o longitudinales. Visto que nos encontramos delante de la evaluación de una patología claramente variable e inestable a lo largo del tiempo, esta distinción es obligada dada la ventaja en validez que supone el estudio longitudinal frente al transversal. Sin embargo, la existencia de estudios longitudinales con individuos después del debut de un PEP es más bien escasa, obligando a la inclusión de una mayoría de estudios transversales.Estudios transversalesCahn et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075">15</a> plantearon el estudio con un total de n=27 sujetos PEP C+ y n=20 sujetos PEP C–. Según criterios DSM-IV, de los 47 sujetos PEP, n=37 cumplían criterios para esquizofrenia; n=6 cumplían criterios para trastorno esquizofreniforme, y n=4 cumplían criterios para trastorno esquizoafectivo. También según criterios DSM-IV-CIDI, de los 27 sujetos PEP C+, n=9 presentaban consumo abusivo y n=18 dependencia antes del inicio de la medicación antipsicótica. Se excluyeron todos aquellos pacientes que presentasen policonsumo. Se calculó la dosis acumulada de cánnabis y se controló el número de sujetos que siguió consumiendo cánnabis al menos 3 días a la semana durante los 3 meses en los que se realizaron las pruebas de neuroimagen. Los 2 grupos fueron emparejados por edad, altura, peso, lateralidad, educación parental, diagnóstico, duración de la enfermedad, duración y características de la fase prodrómica, severidad de la enfermedad y dosis acumulada de antipsicóticos. Se utilizó RMN 1.5T para la obtención de las neuroimágenes y se examinaron los volúmenes craneales, el volumen cerebral total, la sustancia blanca y gris, cerebelo, tercer ventrículo, ventrículos laterales y volumen del núcleo caudado. En cuanto a los resultados, encontraron que los PEP C+ presentaban una disminución de la asimetría de los ventrículos laterales respecto a los PEP C– (F=4,45, df=1,43; p=0,04). Los PEP C– presentaron el ventrículo izquierdo mucho mayor que el derecho.Szeszko et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">16</a> incluyeron un total de n=51 sujetos PEP y n=56 sujetos control. Entre los sujetos PEP, n=36 cumplieron criterios DSM-IV para esquizofrenia, n=8 para trastorno esquizoafectivo y n=7 para trastorno esquizofreniforme. Entre estos 51 PEP, n=8 cumplieron criterios DSM-IV de abuso de cánnabis y n=12 de dependencia de cánnabis. De estos 20 C+, n=1 presentaba dependencia al alcohol y n=5 abuso. De estos últimos 6, n=1 presentaba abuso de cocaína, n=1 abuso de sustancias alucinógenas y n=1 dependencia a la cocaína. De los 31 pacientes PEP C–, n=2 presentaron consumo patológico de alcohol. Del total PEP, n=25 no habían sido aún tratados con ningún tipo de antipsicótico. El grupo control lo diseñaron con un total de 56 voluntarios sanos, sin antecedentes psiquiátricos ni historia de abuso de sustancias. Se utilizó RMN 1.5T, utilizando métodos de parcelación del córtex prefrontal basados en la anatomía de los surcos. Las medidas fueron completadas con MEDx, alineando las imágenes a través de las comisuras anterior y posterior para estandarizar los individuos. Después fueron examinadas por técnicos de imagen que desconocían a qué grupo pertenecía cada muestra. Los 3 grupos (grupo control, PEP C+ y PEC C–) no difirieron en cuanto a características sociodemográficas, excepto en el nivel educacional, siendo mucho mayor en los sujetos control (F=6,64, df=2,97; p=0,002). Además, se encontró que entre el grupo PEP C+ habían más sujetos que no habían tomado nunca medicación antipsicótica en comparación con el PEP C– (χ2=4,76, df=1; p=0,029). En cuanto a neuroimagen, el principal hallazgo fue una disminución de la sustancia gris del giro cingulado anterior (F2,108=6,39; p=0,002) en los sujetos PEP C+ en comparación con los sujetos sanos (t1,108=–2,19; p=0,031) y los PEP C– (t1,108=–2,41; p=0,018). El análisis repetido con el no-uso de antipsicótico como covariable concordó con los resultados anteriores. La disminución de sustancia gris en el giro cingulado anterior se mantuvo estadísticamente significativa aun cuando se excluyeron del estudio los sujetos que presentaban policonsumo.Bangalore et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">17</a> realizaron un estudio con el fin de demostrar que los cannabinoides exógenos pueden alterar las estructuras cerebrales ricas en CB1 y que estos cambios pueden observarse en pacientes con un PEP C+. Hipotetizaron que los cannabinoides exógenos pueden alterar la plasticidad sináptica mediada por endocannabinoides endógenos, afectando así la maduración cerebral durante la adolescencia. Además, utilizaron pacientes no tratados previamente con antipsicóticos, de manera que su uso no interfiere en los resultados (excluyeron aquellos con antecedentes de tratamiento de más de 2 semanas de duración). Reclutaron un total de 39 pacientes con un PEP diagnosticado con criterios DSM-IV (n=32 de esquizofrenia, n=1 de trastorno esquizofreniforme y n=6 de trastorno esquizoafectivo) y añadieron toda la información clínica según la Structured Clinical Interview for DSM disorders (SCID). Entre los sujetos con un PEP, n=24 no presentaban antecedentes de consumo de sustancias y n=15 presentaban un uso frecuente de cánnabis (≥3 según SCID) con más de un mes de duración. Además, 8 de los 15 PEP C+ presentaban policonsumo. Se reclutaron 42 sujetos sanos de la misma zona geográfica que los PEP (Pensilvania). Se realizaron RMN 1.5T y se analizaron mediante SPM5 ejecutado por Matlab 7. Se consideraron las regiones ricas en CB1, hipotetizando que estas serían las más alteradas por la disrupción del sistema endocannabinoide: córtex prefrontal dorsolateral, hipocampo, giro cingulado posterior y cerebelo. No se encontraron diferencias significativas entre PEP C+ y PEP C– a nivel de córtex prefrontal dorsolateral, hipocampo ni cerebelo. Sin embargo, los PEP C+ presentaron una disminución de la sustancia gris en el giro cingulado posterior derecho respecto a los PEP C– (F[1, 34]=5,606, p=0,024, ηp 2=0,142) y grupo control (F[1,52]=4,81, p=0,033, ηp 2=0,085). Estos resultados no variaron cuando en análisis posteriores se excluyó a 2 pacientes PEP C+ con antecedentes de tratamiento antipsicótico de menos de 2 semanas de duración. Mediante ANCOVA también se encontró una disminución del volumen del hipocampo izquierdo (F[1, 34]=5,052, p=0,031, ηp 2=0,085). Sin embargo, no se encontraron diferencias entre PEP C+ y PEP C– a nivel de sintomatología global utilizando las escalas SAPS y SANS con el género y la edad como covariables.Wobrock et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">18</a> quisieron encontrar las diferencias entre PEP C+ y PEP C– a nivel del giro temporal superior, del complejo amígdala-hipocampo y del giro cingulado entre un grupo de pacientes PEP. Para ello se sirvieron de una muestra total de 41 sujetos con una primera hospitalización por trastorno esquizoafectivo (n=5) o esquizofrenia (n=36) según criterios CID-10. Entre estos 41 pacientes, n=20 presentaban antecedentes de abuso de cánnabis evaluados según la EuropASI. Entre estos 20 sujetos C+, n=7 consumían también anfetaminas/éxtasis, n=2 opioides, n=8 cocaína, n=1 alucinógenos y n=1 alcohol. Por otro lado, 21 pacientes no presentaban antecedentes de abuso de sustancias. Todos los pacientes se evaluaron psicopatológicamente mediante BPRS-versión de 18 ítems y SANS para la sintomatología positiva, negativa y psicopatología general. La evaluación clínica global fue realizada mediante la escala CGI para la severidad y Global Assessment of Functioning (GAF) para el funcionamiento global. Las imágenes fueron obtenidas mediante RMN 1.5T y medidas manualmente mediante Analyse 3.0 por un técnico que desconocía tanto la identidad de los pacientes evaluados como su diagnóstico. En cuanto a los resultados, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los sujetos C+ y C–. Aunque los mismos autores presentaron anteriormente un estudio en el que encontraron una disminución de la asimetría en el giro temporal superior en los C–, en este estudio no pudieron corroborarlo. Tampoco encontraron relaciones estadísticamente significativas entre la psicopatología y los volúmenes de las estructuras mesolímbicas. Sin embargo, sí encontraron que los pacientes diagnosticados de trastorno esquizoafectivo presentaban mayor volumen en el giro temporal superior que en el grupo diagnosticado de esquizofrenia (22,1 vs. 18,7cm; p=0,042, t test de doble cola). No obstante, aunque se excluyeran del estudio los sujetos con trastorno esquizoafectivo y se incluyeran solamente aquellos con esquizofrenia en el grupo de C–, los resultados se mantuvieron estadísticamente no significativos. Sin embargo, los pacientes C+ mostraron una mayor tendencia a la ansiedad y depresión en comparación con los C–. Así pues, en términos morfovolumétricos a nivel de las regiones temporolímbicas, los pacientes con un PEP (diagnosticados de trastorno esquizoafectivo o bien esquizofrenia) C+ no difirieron significativamente de los C–.Cohen et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095">19</a> quisieron evaluar los efectos del consumo de cánnabis en el cerebelo de sujetos PEP, ya que hasta el momento solo se habían realizado en pacientes PEP sin comorbilidad de consumo de cánnabis (Picard et al., 2008)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">24</a>. Para ello tomaron una muestra de 19 sujetos con diagnóstico de PEP según DSM-IV, de los cuales 13 no presentaban antecedentes de consumo de cánnabis y 6 sí, siendo evaluados según The Opiate Treatment Index. Se diseñó un grupo de sujetos sanos de los cuales 19 no presentaban antecedentes de consumo de sustancias y 19 sí. Entre los criterios de exclusión se encontraba el abuso o dependencia de cualquier otra sustancia diferente al cánnabis, exceptuando la nicotina y el alcohol. Las neuroimágenes cerebelosas fueron tomadas mediante RMN 1.5T. El mapping paramétrico sugirió que existían cambios regionales en la sustancia gris dependiendo de la edad de inicio del consumo de cánnabis, los años de uso y la dosis acumulada total. Estos hallazgos fueron corroborados mediante el test de permutación y posthoc mediante regresión lineal: la disminución de la sustancia gris se confirmó por los 3 lóbulos dependiendo de la edad de inicio, años de uso y dosis acumulada total, pudiendo esta última confirmar los resultados por sí sola (lóbulo III: b=x0,63, t=x2,6, p=0,02; lóbulo IV: b=x0,74, t=x3,1, p<0,01; lóbulo V: b=x0,52, t=x2,2, p<0,05). Los PEP mostraron diferencias en la disminución de la sustancia gris cerebelosa a nivel de la vermis, lóbulo IX izquierdo, lóbulo III bilateral, pedúnculo y flóculo, confirmados posteriormente por mapping paramétrico. Sin embargo, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas a nivel de la sustancia gris regional cerebelosa en PEP C+ (F1,51=0,84).Estudios longitudinalesLos estudios longitudinales brindan una oportunidad única en los estudios con PEP. Nos permiten eliminar la variabilidad inducida por el tratamiento con antipsicóticos y el antes mencionado efecto tóxico de cada episodio psicótico. Desgraciadamente, aunque en la última década se han visto en aumento vertiginoso, los estudios de este tipo escasean y más con los criterios de inclusión usados en esta revisión.Rais et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100">20</a> realizaron un primer estudio longitudinal en el que quisieron evaluar como el consumo del cánnabis puede hacer más extensivas las reducciones de volumen de sustancia gris cerebral observadas en los sujetos PEP. La disminución de este volumen se relaciona con un peor pronóstico, de la misma manera que también se le relaciona el consumo de cánnabis. Para ello, utilizaron una muestra de n=51 PEP, de los cuales 19 presentaban antecedentes de consumo de cánnabis y 31 no. De estos sujetos incluidos en el grupo PEP, ninguno presentaba policonsumo (excepto nicotina y alcohol). Los PEP fueron evaluados mediante criterios DSM-IV, diagnosticándose n=39 de esquizofrenia, n=1 de trastorno esquizoafectivo y n=9 de trastorno esquizofreniforme. Paralelamente, definieron un grupo de 31 sujetos sanos sin antecedentes de consumo de cánnabis ni otras sustancias (excepto nicotina o alcohol) y se comprobó que no presentaban antecedentes de enfermedades psiquiátricas evaluándolos mediante el Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia Lifetime Version. Al inicio del estudio, el grupo PEP y el grupo de sujetos sanos control se encontraban sanos físicamente y no presentaban historia de traumatismo craneoencefálico. Los PEP fueron evaluados mediante el Comprehensive Assessment of Symptoms and History, Positive and Negative Syndrome Scale (PANNS) para la severidad de la enfermedad y CIDI para conocer el grado de abuso de cánnabis. A los 5 años después del inicio del estudio, los 51 PEP fueron reevaluados con el Comprehensive Assessment of Symptoms and History; se testó la necesidad de cuidados mediante The Camberwell Assessment of Need, el número de hospitalizaciones, el nivel de funcionamiento mediante el GAF, el abuso de sustancias y el perfil sintomático mediante PANNS. Después de los 5 años de intervalo entre el inicio del estudio y la repetición de las medidas, el número de diagnósticos de esquizofrenia pasó de 39 a 51, es decir, todos. Los sujetos fueron aparejados entre los 2 grupos por edad, sexo, lateralidad y estatus socioeconómico. La toma de imágenes se realizó mediante RMN 1.5T. Como resultados, no encontraron diferencias grupales significativas en cuanto a sexo, lateralidad, edad, educación e intervalo de realización de la RMN. En el inicio del estudio, la única diferencia volumétrica estadísticamente significativa entre los 3 grupos fue que el tercer ventrículo se mostraba mayor en los PEP+ C– que en los PEP+ C+. En las neuroimágenes iniciales y finales, los PEP C+ y los PEP C– no presentaron diferencias en sintomatología positiva y negativa ni en tiempo de hospitalización, así como tampoco hubo diferencias entre ellos en cuanto a sustancia blanca-volumen. Sin embargo, los PEP C+ presentaron una mayor pérdida de sustancia gris (F=8,11, df=5,76; p=0,001), un aumento mayor de los ventrículos laterales (F=3,87, df=5,76; p<0,003) y del tercer ventrículo (F=4,04, df=5,76; p<0,03) y una disminución mayor del volumen total (F=2,78, df=5,76; p<0,07). El aumento del tercer ventrículo se relacionó con un mayor Camberwell Assessment of Need score, lo cual supone que los pacientes precisaron de mayor atención en el funcionamiento diario. El aumento del ventrículo lateral también se relacionó con un menor GAF score. La pérdida de sustancia gris también se corroboró en estudios con sujetos aparejados, mostrando los PEP C+ mayor pérdida que los PEP– y que los PEP+ C–, así como los PEP+ C– mayor pérdida volumétrica que los PEP–.Rais et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">21</a> ampliaron el estudio años más tarde para definir cuáles eran las regiones que sufrían una mayor disminución de la sustancia gris, considerando el grosor cortical y la superficie cortical, y las correlacionaron con la sintomatología positiva y negativa encontradas. Los sujetos y las medidas de neuroimagen fueron las mismas que en el estudio previo. Como resultados, concluyeron que no había diferencias estadísticamente significativas entre C+/C– en cuanto a adelgazamiento cortical, cambios de grosor del córtex y diferencias focales de grosor en las RMN iniciales. Sin embargo, se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los sujetos PEP– y PEP+ en cuanto a la media de disminución del grueso cortical de todo el córtex, y concretamente en los PEP C+, siendo más evidente a nivel del córtex prefrontal dorsolateral (CPFDL) izquierdo, córtex cingulado anterior izquierdo y lóbulo occipital izquierdo. Además, se encontró en sujetos PEP una correlación negativa entre el aumento de la sintomatología negativa y la disminución de CPFFL (B=–0,17, t=–2,06; p=0,05) y lóbulo occipital (B=–0,167, t=–2,78; p=0,01).Discusión: implicaciones clínicas y limitacionesCahn et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075">15</a> observaron disminución de la asimetría de los ventrículos laterales en los sujetos PEP C+. Sin embargo, esto es un hallazgo absolutamente inesperado y probablemente poco consecuencia directa del consumo de cánnabis, ya que este no presenta predilección hemisférica. De todas maneras, sí que hay estudios en los que se encontró que los sujetos fumadores de cánnabis presentaron menor líquido cefalorraquídeo ventricular en comparación con los no fumadores. Sin embargo, el carácter transversal de este estudio no descarta que las alteraciones estructurales puedan ser observadas en estudios prospectivos en los que se evaluase la evolución de la enfermedad.Szesko et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">16</a> observaron disminuciones volumétricas a nivel de la sustancia gris del giro cingulado anterior en sujetos PEP C+. El giro cingulado anterior es una estructura relacionada estrechamente con las funciones ejecutivas, la inhibición de respuestas, flexibilidad en el cambio de tareas y secuenciación de acciones motoras. También se ha relacionado esta área cerebral con la aparición de sesgos atencionales para estímulos relacionados con el cánnabis, así como con la percepción de necesidad de consumo. Las alteraciones estructurales en la sustancia gris del giro cingulado anterior en el paciente psicótico se asocian a una peor toma de decisiones (infravaloración del riesgo, impulsividad, búsqueda del beneficio a corto plazo sin poder realizar un balance entre castigo-recompensa) y por lo tanto, a un mayor abuso de cánnabis. Los hallazgos podrían predecir el posible comportamiento del sujeto así como su tendencia, y por lo tanto podrían establecerse medidas preventivas para evitar situaciones que empeorasen el cuadro.Bangalore et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">17</a> encontraron que los pacientes PEP C+ presentaban una mayor reducción densitométrica de la sustancia gris y volumétrica en el córtex del cíngulo posterior derecho en comparación con los PEP C– y los sujetos sanos. Este estudio sugiere que los PEP y el cánnabis interaccionan, resultando en alteraciones estructurales. El córtex del cingulado posterior (CCP) es una estructura imprescindible para el sistema límbico. Un menor CCP o bien su reducción se han visto asociados a un peor outcome en individuos en riesgo o con una psicosis ya existente. Estudios post mortem han encontrado un aumento de densidad de CB2 en sujetos con un elevado consumo de cánnabis (con más de un mes de abstinencia), así como también alteraciones del sistema gabaérgico y colinérgico. El sistema GABA se regula por inputs glutaminérgicos, ambos alterados en las psicosis, dando lugar a las comunes disfunciones cognitivas y de la memoria. Entre los puntos fuertes de este estudio, nos encontramos con la ausencia de diferencias cuando se excluyen los individuos que presentan policonsumo, sugiriendo que los cambios observados se asocian exclusivamente al consumo de cánnabis. Sin embargo, no puede establecerse una relación clara entre los cambios volumétricos en la sustancia gris, la distribución de CB1 y el consumo de cánnabis.Wobrock et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">18</a> esperaban encontrar que los individuos PEP C+ presentarían mayores volúmenes ventriculares y menor volumen mesolímbico, lo cual implicaría un peor pronóstico de PEP comórbido, ya que implicaría atrofia cortical y disminución de la densidad de sustancia gris. Sin embargo, los PEP C+ no presentaron diferencias morfométricas ni volumétricas en las regiones temporolímbicas en comparación con los PEP C–. No obstante, observaron que los PEP C+ presentaron mayor tendencia a la depresión y ansiedad que el grupo control o C–. Aunque la hipótesis fue proyectada con posibles aplicaciones clínicas, el estudio carece de validez, tal y como se expone más adelante.Cohen et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095">19</a> encontraron alteraciones cerebelosas dosis-dependientes a nivel de la sustancia gris de los lóbulos III, IV y V, pero con diferencias globales dentro de los límites de la normalidad. Los PEP mostraron una reducción de la sustancia gris a nivel de la vermis, pedúnculo y lóbulo III derecho. Tampoco en los PEP el cerebelo se mostró atrófico en términos globales, lo cual sugiere un desarrollo cerebral descompensado. La neuropatología del vermis ya ha sido reportada con anterioridad y parece relacionarse con la psicopatología en pacientes no tratados previamente. Esta estructura está relacionada con el procesamiento espinocerebeloso de la coordinación de la musculatura axial, y su disfunción lo está con la alteración del control atencional, la disregulación afectiva y social, así como los delirios. Esta definición encaja con la sintomatología que nos encontramos en los pacientes psiquiátricos. El pedúnculo, por su parte, se relaciona con la memoria asociativa y la formación de esta. Los trastornos de los lóbulos III, IV y V en los sujetos C+ se relacionan con déficits somatosensoriales y del lenguaje, trastornos en la working memory, de la función espacial, de la función ejecutiva y del procesamiento de la información emocional. Este estudio ha podido describir alteraciones en sujetos PEP y C+ separadamente, pero no ha llegado a ningún resultado conclusivo en cuanto a la comorbilidad PEP C+. No obstante, no excluyó el policonsumo (n=8 eran consumidores habituales de cocaína) y un 33% de ellos admitieron consumir sustancias ilícitas en la semana anterior a la realización de las pruebas de neuroimagen, lo cual podría suponer una alteración de los resultados.Rais et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100">20</a> en su primer estudio longitudinal demostraron que los sujetos PEP C+ presentaban un aumento del tercer ventrículo, del ventrículo lateral y una disminución de la sustancia gris total mayor en comparación con los PEP C–. Los sujetos PEP C+ también presentaron una menor mejoría de la sintomatología positiva y negativa con el tiempo, en comparación con los sujetos PEP C–, aun habiendo estandarizado el tratamiento antipsicótico. Un gran número de artículos científicos han relacionado la disminución del volumen de estos ventrículos con un peor pronóstico. Con este estudio, uno puede afirmar que esto sea lo que sucede en los PEP C+ visto que presentan una menor mejora de la sintomatología en comparación con los sujetos C–. Sin embargo, no podemos asegurar con rigidez que esta afirmación sea cierta dado que el número de días de hospitalización y el global functioning outcome se mantienen invariables entre los C+ y los C–. No obstante, las alteraciones volumétricas en los C+ no pueden atribuirse a diferencias en el volumen inicial o a diferencias en la evaluación clínica, como ocurre cuando comparamos estudios transversales (los sujetos C+ no presentaron alteraciones volumétricas significativas al inicio del estudio en comparación con los C– ni con los PEP–), así como tampoco a variaciones en la medición, ya que fueron cuantitativa y cualitativamente similares en ambos grupos. Así pues, podemos hablar de una amplificación de la vulnerabilidad individual preexistente a cambios en el SNC asociados con la esquizofrenia a cargo del cánnabis. El estudio demuestra que los efectos del cánnabis en la esquizofrenia pueden explicarse mediante su efecto facilitador de la aparición de cambios cerebrales progresivos.En la ampliación del estudio realizado por Rais et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">21</a>, no encuentran diferencias estadísticamente significativas entre sujetos PEP C+ y PEP C– a nivel de grosor cortical. Sin embargo, encuentran una disminución más acusada en los PEP C+ a nivel del CPFDL izquierdo, córtex cingulado anterior izquierdo y lóbulo occipital izquierdo en comparación con los PEP C–. Este estudio es congruente con los hallazgos descritos por Bangalore et al. y Szeszko et al. Además, la exposición al cánnabis se relaciona con trastornos cognitivos por alteración del córtex prefrontal, lo cual encajaría con los resultados. Szeszko et al. relacionaron las alteraciones en el córtex cingulado anterior y CPFDL con la sintomatología negativa y las alteraciones cognitivas. Además, aquí relacionaron la menor mejoría de la sintomatología negativa, ya encontrada anteriormente, con los trastornos en el córtex prefrontal dorsolateral y el córtex cingulado anterior. Estas áreas descritas son ricas en CB1. La aportación de cannabinoides exógenos podría desregular el sistema endocannabinoide, resultando en una imposibilidad de protección del cerebro frente a eventos exotéricos. Esto se traduciría en la desensibilización y una menor inhibición, volviendo a los individuos consumidores más vulnerables al daño exotóxico a nivel del CPFDL y córtex cingulado anterior. Además, esta situación podría verse agravada por el efecto tóxico a nivel del SNC de la psicosis inducida por el cánnabis. Todo esto explicaría el motivo por el cual los PEP C+ presentan un mejor curso y pronóstico a nivel clínico y funcional en los casos que dejan de fumar cánnabis. Respecto a la reducción del lóbulo occipital en sujetos C+, es un hallazgo no esperado, aunque ya descrito anteriormente en sujetos crónicos y PEP. Así pues, los sujetos C+ son más vulnerables al adelgazamiento cortical en áreas ricas en CB1, relacionándose con un peor funcionamiento cognitivo y una peor mejoría de la sintomatología positiva y negativa después de un PEP. Entre las limitaciones de este estudio, además de las mencionadas anteriormente, se habla de una reducción global cortical en una zona concreta, sin establecer si hay aumentos paralelos de grosor en estas áreas. Esto orientaría hacia una alteración de la distribución cortical y no hacia una simple reducción.Conclusiones y futura investigaciónLa psiquiatría es una ciencia que se ha cuestionado muchas veces a lo largo de la historia por su carácter descriptivo y falta de bases y pruebas biológicas. Sin embargo, aunque cada vez se aleja más de ese punto de partida y pretende acercarse más a una psiquiatría biológica, no está resultando tarea fácil. En esta revisión se ha querido determinar cómo influye el consumo de cánnabis en el PEP a nivel de neuroimagen a fin de de encontrar un explicación a los ya descritos efectos en el curso, respuesta al tratamiento y pronóstico de la enfermedad. Se han evidenciado con distintas limitaciones. En primer lugar, son pocos los estudios que han investigado esta relación, y una gran parte de ellos carecen de utilidad en la práctica clínica y no consideran la relación entre los hallazgos y la posterior disfunción en términos de funcionamiento global y pronóstico. Los estudios aportan, en su mayoría, datos epidemiológicos muy interesantes, pero con poca evidencia dadas las características de los estudios. En segundo lugar, puede apreciarse con un evidente sesgo de publicación, que expresa la probabilidad de que un estudio sea publicado cuando este presenta resultados positivos. En tercer lugar, con relación a los estudios analizados, es difícil llegar a una conclusión a partir de todos ellos, ya que divergen en cuanto a criterios de selección de pacientes, diseño y variables consideradas. Existe una gran variedad metodológica en el muestreo, dando lugar a una vertiginosa variabilidad y atenuación de los hallazgos. Además, las muestras son poco realistas. Utilizan pacientes ideales prototípicos que no se encuentran habitualmente en la práctica clínica. Los estudios PEP presentan una ventaja en este aspecto, dando lugar a una población mucho más amplia. Es remarcable la baja representación del sexo femenino. Este hecho tiene su explicación en la mayor prevalencia de esta enfermedad entre el colectivo masculino. Un aspecto común entre todos los estudios es el pequeño tamaño muestral. Esto representa uno de los principales problemas de la investigación psiquiátrica que hace perder poder estadístico al estudio. Además, esta pérdida de poder acaba teniendo un efecto sumativo: nuevos estudios toman como precedentes otros ya existentes con n pequeña, modificando alguna variable pero sin aumentar la n, generando nuevos hallazgos sin replicar o rechazar los anteriores. Esto último da lugar a un incremento de estudios estadísticos de poder cuestionable. Otra de las limitaciones comunes en la mayoría de estudios es la ausencia de un grupo PEP– C+, lo cual resulta básico para distinguir si el hallazgo descrito se presenta exclusivamente en PEP o se da también en la población general consumidora de cánnabis. La esquizofrenia es una patología extremadamente variable, inestable y progresiva, por lo que los estudios transversales no son tan adecuados como los longitudinales para describir estos cambios. Sin embargo, la mayoría son del primer tipo, incapaces de distinguir un cambio evolutivo, de predecir en el tiempo y, por lo tanto, careciendo de aplicabilidad como marcadores pronósticos. En ningún estudio se considera el tipo de cánnabis consumido por los sujetos. Los últimos avances han demostrado que además del THC, el cannabidiol (CBD) también contribuye a la psicopatología del cánnabis. Lo sorprendente (y contradictorio) es que a este último se le han atribuido propiedades antipsicóticas que contrarrestarían el efecto de THC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110">22</a>. La relación THC/CBD depende del género y parte de la planta de donde se extrae la droga. No considerar este hecho resulta ser un vacío importante en cualquier estudio que investigue los efectos de esta droga en el organismo, ya que significa obviar qué molécula estamos mayoritariamente investigando. Con relación al policonsumo, muchos de ellos incluyen sustancias ilícitas que han demostrado un efecto en el SNC, como la cocaína y la atrofia cerebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115">23</a>. Por ello, es difícil distinguir si los hallazgos son debidos única y exclusivamente al consumo de cánnabis. Además, la mayoría de estudios no especifican si se consideran los antecedentes familiares, antecedentes obstétricos, traumáticos u otros factores de riesgo que podrían implicar una alteración estructural premórbida. Por último, respecto a las pruebas de neuroimagen, nos encontramos con la difícil delimitación de algunas áreas concretas del SNC (como son, por ejemplo, la amígdala y el hipocampo). Esto, sumado al hecho de la gran variabilidad en cuanto a resolución de escáner, número de cortes y grosor de estos, genera demasiada variabilidad entre los estudios como para poder ser comparados acuradamente.No obstante, podemos llegar a algunas conclusiones. Los efectos del cánnabis suelen ser particularmente fuertes en aquellas regiones ricas en receptores CB1, como son el cíngulo, el cerebelo y el córtex prefrontal dorsolateral. La revisión evidencia una gran variedad de efectos del cánnabis en pacientes con un PEP, indicando una posible hipersensibilización en los pacientes C+, una funcionalidad anómala en el sistema endocannabinoide y, por extensión, en la plasticidad neuronal. Dicha plasticidad neuronal juega un papel imprescindible en determinados períodos de elevada vulnerabilidad, como lo es la adolescencia, también marcada por la gran prevalencia de consumo de cánnabis. La complejidad cerebral, junto a la reciente introducción de las técnicas de neuroimagen en psiquiatría, han dado lugar a este retraso respecto al resto de la medicina.Es difícil establecer una relación de causalidad entre las alteraciones estructurales cerebrales observadas en los PEP y el consumo de cánnabis. La falta de concreción en los estudios realizados hasta el momento hace más difícil el trabajo. Dada la elevada prevalencia de consumo de cánnabis entre los pacientes psicóticos, es claramente necesaria una futura investigación con un claro objetivo de dilucidar esta relación, cuantificarla y relacionarla con criterios de valoración del pronóstico y respuesta al tratamiento. Este estudio debería basarse en la población PEP, a fin de homogenizar la muestra, registrar el patrón de consumo (dando especial importancia al tipo de cánnabis consumido), la presencia de otros factores de riesgo para el desarrollo de la psicosis (traumas infantiles, antecedentes obstétricos, familiaridad, etc.), así como cuantificar la vulnerabilidad individual en modo estandarizado y estructurado, registrar la personalidad premórbida, la edad de inicio de la sintomatología, caracterizar los pródromos y la emoción expresada familiar. El estudio debería ser longitudinal, medir el grado de afectación clínica con escalas de evaluación como la PANNS/YMRS/MADRS, evaluar la funcionalidad global y la mejoría o empeoramiento clínico (con la Escala de Impresión Clínica Global, GAF o C-GAS para menores de 18 años), la cognición social (GEOPTE), evaluar la respuesta al tratamiento y el patrón de consumo en el follow-up. Es importante que el estudio cuente con un buen tamaño muestral (>300), incluir un grupo de sujetos sanos C+ y realizar un seguimiento exhaustivo en el tiempo, anotando cualquier tipo de cambio. Sería interesante también incluir un grupo con elevado riesgo de desarrollo de PEP. En ese caso, podríamos incluir los familiares de primer grado de los sujetos que han desarrollado un PEP y someterlos a pruebas de neuroimagen cada 2 años para detectar las diferencias y tener estudios premórbidos en caso de desarrollar la enfermedad.Karl Jaspers (1883-1969) fue uno de los primeros en defender que la paranoia podría ser resultado de cambios biológicos. Durante su período de especialización, ya defendió que la psiquiatría pedía a gritos una aclaración sistemática del pensamiento de aquel entonces y criticó los criterios diagnósticos y métodos clínicos utilizados. Por ello fue duramente rechazado e ignorado por sus contemporáneos, hasta tal punto que incluso el mismo Albert Einstein dijo que parecían las teorías de un «loco drogado». La psiquiatría se caracteriza por ser una especialidad médica particularmente mediática y sometida a la crítica de un mayor público (inexperto y a veces muy perjudicial)) en comparación con otras especialidades médicas. También ha sufrido muchas reinterpretaciones y la llegada de nuevas corrientes, muy a menudo contextualizadas por el momento histórico. Por todo ello, es importante alejar la psiquiatría de ideas filosóficas y teorías faltas de método científico, así como controlar la calidad —más que la cantidad— de todas aquellas nuevas, con el fin de velar por la excelencia de nuestro campo.Conflicto de interesesLa autora declara no tener ningún conflicto de intereses." 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entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">PEP (+) C (+): 21,13±3,12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " rowspan="3" align="left" valign="top">Szesko et al., 2008</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="3" align="left" valign="top">Transversal</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="3" align="left" valign="top">107</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="3" align="left" valign="top">56</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="3" align="left" valign="top">0</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="3" align="left" valign="top">31</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="3" align="left" valign="top">20</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="3" align="left" valign="top">78:29</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">PEP (–) C (–): 25,7±6,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="3" align="left" valign="top">+/–</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="3" align="left" valign="top">Giro cingulado anterior Giro frontal superior Lóbulo orbitofrontal</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="3" align="left" valign="top">Disminución volumétrica de la sustancia gris del giro cingulado anterior en los sujetos PEP (+) C (+)</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">PEP (+) C (–): 24,8±4,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">PEP (+) C (+): 22,4±3,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " rowspan="2" align="left" valign="top">Bangalore et al., 2008</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="2" align="left" valign="top">Transversal</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="2" align="left" valign="top">81</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="2" align="left" valign="top">42</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="2" align="left" valign="top">0</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="2" align="left" valign="top">24</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="2" align="left" valign="top">15</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="2" align="left" valign="top">51:30</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">PEP (–): H: 24,90±7,70. M: 26,08±5,26 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="2" align="left" valign="top">Sí</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="2" align="left" valign="top">Córtex prefrontal dorsolateral Hipocampo Córtex del cingulado posterior Cerebelo</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="2" align="left" valign="top">Disminución de la sustancia gris en el cingulado posterior derecho y disminución del volumen hipocampal izquierdo en PEP (+) C (+)</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">PEP (+): H: 24,16±6,99.M: 25,69±7,51 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " rowspan="2" align="left" valign="top">Wobrock et al., 2009</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="2" align="left" valign="top">Transversal</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="2" align="left" valign="top">41</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="2" align="left" valign="top">0</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="2" align="left" valign="top">0</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="2" align="left" valign="top">21</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="2" align="left" valign="top">20</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="2" align="left" valign="top">27:14</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">PEP (+) C (–): 3,5±6,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="2" align="left" valign="top">Sí</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="2" align="left" valign="top">Giro temporal superior Complejo amígdala hipocampo Giro cingulado</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="2" align="left" valign="top">Sin hallazgos diferenciales a nivel estructural cerebral en PEP (+) C (+) pero mayor tendencia a los trastornos depresivos y de ansiedad</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">PEP (+) C (+): 23,7±6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " rowspan="4" align="left" valign="top">Cohen et al., 2012</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="4" align="left" valign="top">Transversal</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="4" align="left" valign="top">55</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="4" align="left" valign="top">19</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="4" align="left" valign="top">17</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="4" align="left" valign="top">13</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="4" align="left" valign="top">6</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="4" align="left" valign="top">46:9</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">PEP (–) C (–): 21,5±2,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="4" align="left" valign="top">Sí</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="4" align="left" valign="top">Cerebelo</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="4" align="left" valign="top">Sin hallazgos diferenciales a nivel estructural cerebeloso entre PEP (+) C (+) y PEP (+) C (–)</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">PEP (–) C (+): 22,7±2,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">PEP (+) C (–): 23,28±5,10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">PEP (+) C (+) 21,83±3,91 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " rowspan="3" align="left" valign="top">Rais et al., 2008</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="3" align="left" valign="top">Longitudinal</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="3" align="left" valign="top">82</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="3" align="left" valign="top">31</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="3" align="left" valign="top">0</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="3" align="left" valign="top">32</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="3" align="left" valign="top">19</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="3" align="left" valign="top">70:12</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">PEP (–) C (–): 24,72±6,66 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="3" align="left" valign="top">No</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="3" align="left" valign="top">Volumen intracraneal Volumen cerebral total Volumen de sustancia blanca total Volumen de sustancia gris total Ventrículo lateral Tercer ventrículo</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="3" align="left" valign="top">Aumento del tercer ventrículo y ventrículo lateral, disminución de la sustancia gris total en sujetos PEP (+) C (+) en comparación con PEP (+) C (–)</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">PEP(+) C (–): 23,28±5,10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">PEP (+) C (+) 21,83±3,91 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " rowspan="3" align="left" valign="top">Rais et al., 2010</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="3" align="left" valign="top">Longitudinal</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="3" align="left" valign="top">82</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="3" align="left" valign="top">31</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="3" align="left" valign="top">0</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="3" align="left" valign="top">32</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="3" align="left" valign="top">19</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="3" align="left" valign="top">70:12</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">PEP (–) C (–): 24,72±6,66 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="3" align="left" valign="top">No</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="3" align="left" valign="top">Diferencias de grosor cortical regionales a partir de los datos del anterior estudio (2008)</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="3" align="left" valign="top">Sin diferencias de grosor cortical estadísticamente significativas entre PEP (+) C (+) y PEP (+) C (–). Sin embargo, PEP (+) C (+) presentan una disminución más acusada en el córtex prefrontal dorsolateral izquierdo, el córtex cingulado anterior izquierdo y el lóbulo occipital izquierdo</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">PEP (+) C (–): 23,28±5,10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">PEP (+) C (+): 21,83±3,91 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1251666.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Estudios considerados para la revisión y sus principales hallazgos" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:24 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "¿Qué hemos aprendido de la investigación en primeros episodios psicóticos?" 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Neuroimagen estructural de primeros episodios psicóticos en consumidores de cánnabis

Neuroimaging of first-episode-psychosis in cannabis users: A review

Diana Batet Sanchez

Hospital Clínic de Barcelona, Barcelona, España

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evolucionan hacia un cuadro cr&#243;nico e inestable y de gran variabilidad cl&#237;nica&#46; Adem&#225;s&#44; cada episodio psic&#243;tico ejerce un papel neurot&#243;xico que da lugar a un empeoramiento cognitivo y a un aumento de la resistencia al tratamiento&#46; Por ello&#44; la poblaci&#243;n con PEP&#44; al encontrarse en el mismo punto evolutivo&#44; constituye una muestra &#250;nica para la evaluaci&#243;n de las variables cl&#237;nicas&#44; resultados funcionales y factores de riesgo asociados a los trastornos psic&#243;ticos&#46; Adem&#225;s&#44; permite obtener una muestra de calidad para los estudios&#44; una buena proyecci&#243;n de la poblaci&#243;n real y&#44; por lo tanto&#44; una mayor capacidad de extrapolaci&#243;n de los resultados&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos a&#241;os se han aunado esfuerzos para <span class="elsevierStyleItalic">reconceptualizar</span> hol&#237;sticamente la enfermedad psic&#243;tica&#46; Hemos pasado de considerarla una enfermedad limitada al SNC a concebirla como un trastorno heterog&#233;neo de implicaciones multisist&#233;micas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Los pacientes experimentan una aceleraci&#243;n del envejecimiento prematuro a nivel ps&#237;quico-f&#237;sico que explica el deterioro cognitivo que se da en estos pacientes&#46; La relaci&#243;n entre procesos de envejecimiento prematuro y esquizofrenia nos hace ir atr&#225;s en el tiempo hasta una de las primeras descripciones de la enfermedad realizada en 1853 por B&#233;n&#233;dict Morel&#44; quien la bautiz&#243; con el t&#233;rmino de <span class="elsevierStyleItalic">demence pr&#233;coce</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Morel la describi&#243; como un trastorno mental de la poblaci&#243;n adulta joven que con el tiempo tend&#237;a al deterioro del funcionamiento mental y a la incapacidad del sujeto&#46; Lejos de la definici&#243;n de Morel&#44; nos encontramos en un momento de reformulaci&#243;n de la enfermedad&#46; La gran magnitud de estudios ha permitido un avance cuantitativo&#44; as&#237; como una acumulaci&#243;n de evidencias a ritmo exponencial&#44; pero acompa&#241;adas de muchas controversias y limitaciones que superar&#46; Es tan importante la focalizaci&#243;n en la utilidad cl&#237;nica de los hallazgos como la b&#250;squeda de una visi&#243;n integradora&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre los factores de riesgo ambientales asociados al PEP&#44; el c&#225;nnabis est&#225; en primera posici&#243;n&#46; Aunque el uso de <span class="elsevierStyleItalic">Cannabis sativa</span> en occidente se remonta a tiempos de Galeno&#44; no fue hasta 1895 que el <span class="elsevierStyleItalic">Indian Hemps Drug Commission</span> reconoci&#243; por primera vez la asociaci&#243;n entre c&#225;nnabis y enfermedad mental&#46; El 55&#37; de los pacientes con un PEP presentan antecedentes de consumo de c&#225;nnabis o bien son consumidores habituales&#46; Sin embargo&#44; no es solo este colectivo el que presenta una elevada prevalencia de consumo&#46; Estamos frente a la droga ilegal m&#225;s consumida en Espa&#241;a y en el resto del mundo&#46; El an&#225;lisis de series temporales realizado en 2013 en el Plan Nacional sobre Drogas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> &#40;EDADES y EEUDES&#41; presenta un claro predominio del sexo masculino&#44; con el 12&#44;9&#37; de hombres entre 15-64 a&#241;os y el 5&#44;4&#37; de las mujeres entre 15-64 a&#241;os&#46; El mayor consumo se sit&#250;a entre los 15 y 17 a&#241;os&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El consumo de c&#225;nnabis se ha relacionado con mayor sintomatolog&#237;a positiva y menor negativa&#44; un peor curso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> y pron&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> &#40;mayor duraci&#243;n de psicosis no tratada&#44; concepto relacionado con un aumento de reca&#237;das y peor respuesta al tratamiento&#41; de la enfermedad psic&#243;tica&#46; Muchos estudios epidemiol&#243;gicos han intentado establecer sin &#233;xito una relaci&#243;n de causalidad entre el consumo de c&#225;nnabis y los trastornos psic&#243;ticos&#46; No obstante&#44; han extra&#237;do de ellos resultados sugerentes&#44; como que el consumo de c&#225;nnabis podr&#237;a precipitar el PEP en personas vulnerables<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#59; que los sujetos con una personalidad prem&#243;rbida tienden al consumo de sustancias il&#237;citas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#59; que el inicio temprano del consumo se podr&#237;a asociar a un debut m&#225;s precoz y que el consume de c&#225;nnabis no formar&#237;a parte de una psicosis preexistente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#59; que el inicio de la sintomatolog&#237;a psic&#243;tica tiene lugar entre 7 y 8 a&#241;os despu&#233;s de la primera exposici&#243;n al c&#225;nnabis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#59; que la edad de inicio del tratamiento disminu&#237;a al aumentar el grado de consumo en 1&#44;93 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; y que el c&#225;nnabis dar&#237;a lugar a un aumento de la sintomatolog&#237;a extrapiramidal&#44; peor adhesi&#243;n al tratamiento&#44; mayores tasas de desempleo&#44; violencia&#44; criminalidad y aumento del riesgo de suicidio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito distintas alteraciones a nivel del SNC relacionadas con el consumo de c&#225;nnabis&#46; Este contiene 2 principios activos principales&#58; el THC y el cannabidiol&#46; El THC es un antagonista del receptor CB1&#44; una prote&#237;na G que forma parte del sistema endocannabinoide y que se expresa presin&#225;pticamente en las interneuronas glutamin&#233;rgicas y gaba&#233;rgicas&#44; actuando como neuromodulador inhibiendo la secreci&#243;n de glutamato y GABA&#46; CB1 tambi&#233;n se encuentra regulando sistemas serotonin&#233;rgicos&#44; acetilcolin&#233;rgicos y dopamin&#233;rgicos&#44; incrementando el tono de estas neuronas en determinadas regiones del SNC&#46; THC a dosis repetidas da lugar a la sensibilizaci&#243;n y disminuci&#243;n del input en las zonas ricas en este receptor&#44; facilitando as&#237; la psicosis&#46; Esta teor&#237;a gana fuerza con el hecho que existe una disminuci&#243;n de la capacidad de s&#237;ntesis dopamin&#233;rgica en el c&#243;rtex estriado asociada al consumo de c&#225;nnabis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; El sistema endocannabinoide juega un papel crucial en la determinaci&#243;n y mantenimiento de la plasticidad sin&#225;ptica&#46; Su se&#241;alizaci&#243;n es imprescindible en la proliferaci&#243;n neuronal&#44; migraci&#243;n&#44; posicionamiento de neuronas corticales y sinaptog&#233;nesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Es por ello que aberraciones en este sistema de se&#241;alizaci&#243;n durante per&#237;odos cr&#237;ticos del neurodesarrollo podr&#237;an dar lugar a su disfunci&#243;n&#46; En la adolescencia&#44; se da un aumento de densidad de CB1 en el c&#243;rtex prefrontal e hipocampo y por ello un aumento de cannabinoides end&#243;genos en estas regiones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Vista la influencia del c&#225;nnabis en el SNC&#44; se han publicado numerosos estudios que buscan determinar posibles cambios estructurales en consumidores de esta sustancia y en sujetos con trastornos psic&#243;ticos&#46; Sin embargo&#44; &#191;hay diferencias a nivel estructural entre los sujetos con un PEP sin antecedentes de consumo de c&#225;nnabis y los sujetos con un PEP con antecedentes de consumo de c&#225;nnabis&#63; En esta revisi&#243;n&#44; se pretende realizar un an&#225;lisis estructurado y cr&#237;tico de la bibliograf&#237;a disponible sobre las alteraciones estructurales que se encuentran en sujetos con un PEP consumidores de c&#225;nnabis &#40;C&#43;&#41;&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Material y m&#233;todos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Estrategia y criterios de b&#250;squeda</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha realizado una b&#250;squeda en la base de datos del portal PubMed&#46; Se han incluido todos los estudios publicados desde 2003 hasta 2013 sin ninguna restricci&#243;n de idioma y seleccionados en funci&#243;n de los criterios de inclusi&#243;n que se exponen a continuaci&#243;n&#46; Las palabras de b&#250;squeda han sido&#58; <span class="elsevierStyleItalic">schizophrenia</span> &#47; <span class="elsevierStyleItalic">substance related disorders</span> &#47; <span class="elsevierStyleItalic">recent-onset</span> y <span class="elsevierStyleItalic">marijuana abuse</span> &#47; s<span class="elsevierStyleItalic">chizophreni</span>a &#47; <span class="elsevierStyleItalic">magnetic resonance imaging</span>&#46; Una vez realizada la b&#250;squeda y habiendo obtenido un resultado de 41 art&#237;culos&#44; se han excluido todos aquellos clasificados como revisi&#243;n &#40;un total de 8&#41;&#46; Despu&#233;s de leer los res&#250;menes de los 33 art&#237;culos restantes se excluyeron aquellos que a pesar de no estar clasificados en PubMed como revisi&#243;n s&#237; que lo eran &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#41;&#44; aquellos en los que se utilizaban otras t&#233;cnicas de imagen distintas a RMN estructural &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#41;&#44; solo inclu&#237;an pacientes con diagn&#243;stico de trastorno&#47;episodio psic&#243;tico pero no evaluaban la comorbilidad con el consumo de c&#225;nnabis &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#41;&#44; solo estudiaban el efecto del c&#225;nnabis en neuroimagen independientemente del diagn&#243;stico del sujeto evaluado &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#41; o bien no utilizaban los criterios diagn&#243;sticos establecidos por DSM-IV&#47;DSM-IV-R o CID-10 &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#41;&#46; Restaron un total de 20 art&#237;culos que fueron le&#237;dos detenidamente y se excluyeron 10 en total&#44; ya que no utilizaban los criterios diagn&#243;sticos seg&#250;n DSM-IV&#47;DSM-IV-R o CID-10 &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#41; o bien no se centraban exclusivamente en PEP &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#41;&#46; De los 10 restantes&#44; fueron excluidos aquellos duplicados &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#41;&#44; restando finalmente 7 estudios &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Variables registradas</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las variables y resultados obtenidos en cada estudio han sido colocados sistem&#225;ticamente en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#46; Estos aspectos registrados han sido&#58; tipo de dise&#241;o&#44; tama&#241;o de la muestra&#44; n&#250;mero de PEP no consumidores de c&#225;nnabis &#40;C&#8211;&#41;&#44; n&#250;mero de PEP C&#43;&#44; n&#250;mero de sujetos sanos C&#8211;&#44; n&#250;mero de sujetos sanos C&#43;&#44; relaci&#243;n hombres-mujeres&#44; edad media&#44; policonsumo &#40;incluido alcohol y nicotina&#41;&#44; &#225;reas evaluadas y hallazgos&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Resultados</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A continuaci&#243;n se exponen los resultados de los estudios analizados&#44; dividi&#233;ndolos seg&#250;n si se trata de estudios transversales o longitudinales&#46; Visto que nos encontramos delante de la evaluaci&#243;n de una patolog&#237;a claramente variable e inestable a lo largo del tiempo&#44; esta distinci&#243;n es obligada dada la ventaja en validez que supone el estudio longitudinal frente al transversal&#46; Sin embargo&#44; la existencia de estudios longitudinales con individuos despu&#233;s del debut de un PEP es m&#225;s bien escasa&#44; obligando a la inclusi&#243;n de una mayor&#237;a de estudios transversales&#46;</p><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Estudios transversales</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cahn et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> plantearon el estudio con un total de n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>27 sujetos PEP C&#43; y n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20 sujetos PEP C&#8211;&#46; Seg&#250;n criterios DSM-IV&#44; de los 47 sujetos PEP&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>37 cumpl&#237;an criterios para esquizofrenia&#59; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6 cumpl&#237;an criterios para trastorno esquizofreniforme&#44; y n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4 cumpl&#237;an criterios para trastorno esquizoafectivo&#46; Tambi&#233;n seg&#250;n criterios DSM-IV-CIDI&#44; de los 27 sujetos PEP C&#43;&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9 presentaban consumo abusivo y n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>18 dependencia antes del inicio de la medicaci&#243;n antipsic&#243;tica&#46; Se excluyeron todos aquellos pacientes que presentasen policonsumo&#46; Se calcul&#243; la dosis acumulada de c&#225;nnabis y se control&#243; el n&#250;mero de sujetos que sigui&#243; consumiendo c&#225;nnabis al menos 3 d&#237;as a la semana durante los 3 meses en los que se realizaron las pruebas de neuroimagen&#46; Los 2 grupos fueron emparejados por edad&#44; altura&#44; peso&#44; lateralidad&#44; educaci&#243;n parental&#44; diagn&#243;stico&#44; duraci&#243;n de la enfermedad&#44; duraci&#243;n y caracter&#237;sticas de la fase prodr&#243;mica&#44; severidad de la enfermedad y dosis acumulada de antipsic&#243;ticos&#46; Se utiliz&#243; RMN 1&#46;5T para la obtenci&#243;n de las neuroim&#225;genes y se examinaron los vol&#250;menes craneales&#44; el volumen cerebral total&#44; la sustancia blanca y gris&#44; cerebelo&#44; tercer ventr&#237;culo&#44; ventr&#237;culos laterales y volumen del n&#250;cleo caudado&#46; En cuanto a los resultados&#44; encontraron que los PEP C&#43; presentaban una disminuci&#243;n de la asimetr&#237;a de los ventr&#237;culos laterales respecto a los PEP C&#8211; &#40;F<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;45&#44; df<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;43&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;04&#41;&#46; Los PEP C&#8211; presentaron el ventr&#237;culo izquierdo mucho mayor que el derecho&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Szeszko et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> incluyeron un total de n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>51 sujetos PEP y n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>56 sujetos control&#46; Entre los sujetos PEP&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>36 cumplieron criterios DSM-IV para esquizofrenia&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8 para trastorno esquizoafectivo y n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7 para trastorno esquizofreniforme&#46; Entre estos 51 PEP&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8 cumplieron criterios DSM-IV de abuso de c&#225;nnabis y n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12 de dependencia de c&#225;nnabis&#46; De estos 20 C&#43;&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 presentaba dependencia al alcohol y n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5 abuso&#46; De estos &#250;ltimos 6&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 presentaba abuso de coca&#237;na&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 abuso de sustancias alucin&#243;genas y n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 dependencia a la coca&#237;na&#46; De los 31 pacientes PEP C&#8211;&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 presentaron consumo patol&#243;gico de alcohol&#46; Del total PEP&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>25 no hab&#237;an sido a&#250;n tratados con ning&#250;n tipo de antipsic&#243;tico&#46; El grupo control lo dise&#241;aron con un total de 56 voluntarios sanos&#44; sin antecedentes psiqui&#225;tricos ni historia de abuso de sustancias&#46; Se utiliz&#243; RMN 1&#46;5T&#44; utilizando m&#233;todos de parcelaci&#243;n del c&#243;rtex prefrontal basados en la anatom&#237;a de los surcos&#46; Las medidas fueron completadas con MEDx&#44; alineando las im&#225;genes a trav&#233;s de las comisuras anterior y posterior para estandarizar los individuos&#46; Despu&#233;s fueron examinadas por t&#233;cnicos de imagen que desconoc&#237;an a qu&#233; grupo pertenec&#237;a cada muestra&#46; Los 3 grupos &#40;grupo control&#44; PEP C&#43; y PEC C&#8211;&#41; no difirieron en cuanto a caracter&#237;sticas sociodemogr&#225;ficas&#44; excepto en el nivel educacional&#44; siendo mucho mayor en los sujetos control &#40;F<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#44;64&#44; df<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;97&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;002&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; se encontr&#243; que entre el grupo PEP C&#43; hab&#237;an m&#225;s sujetos que no hab&#237;an tomado nunca medicaci&#243;n antipsic&#243;tica en comparaci&#243;n con el PEP C&#8211; &#40;&#967;<span class="elsevierStyleSup">2</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;76&#44; df<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;029&#41;&#46; En cuanto a neuroimagen&#44; el principal hallazgo fue una disminuci&#243;n de la sustancia gris del giro cingulado anterior &#40;F2&#44;108<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#44;39&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;002&#41; en los sujetos PEP C&#43; en comparaci&#243;n con los sujetos sanos &#40;t1&#44;108<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211;2&#44;19&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;031&#41; y los PEP C&#8211; &#40;t1&#44;108<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211;2&#44;41&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;018&#41;&#46; El an&#225;lisis repetido con el no-uso de antipsic&#243;tico como covariable concord&#243; con los resultados anteriores&#46; La disminuci&#243;n de sustancia gris en el giro cingulado anterior se mantuvo estad&#237;sticamente significativa aun cuando se excluyeron del estudio los sujetos que presentaban policonsumo&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Bangalore et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> realizaron un estudio con el fin de demostrar que los cannabinoides ex&#243;genos pueden alterar las estructuras cerebrales ricas en CB1 y que estos cambios pueden observarse en pacientes con un PEP C&#43;&#46; Hipotetizaron que los cannabinoides ex&#243;genos pueden alterar la plasticidad sin&#225;ptica mediada por endocannabinoides end&#243;genos&#44; afectando as&#237; la maduraci&#243;n cerebral durante la adolescencia&#46; Adem&#225;s&#44; utilizaron pacientes no tratados previamente con antipsic&#243;ticos&#44; de manera que su uso no interfiere en los resultados &#40;excluyeron aquellos con antecedentes de tratamiento de m&#225;s de 2 semanas de duraci&#243;n&#41;&#46; Reclutaron un total de 39 pacientes con un PEP diagnosticado con criterios DSM-IV &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>32 de esquizofrenia&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 de trastorno esquizofreniforme y n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6 de trastorno esquizoafectivo&#41; y a&#241;adieron toda la informaci&#243;n cl&#237;nica seg&#250;n la <span class="elsevierStyleItalic">Structured Clinical Interview for DSM disorders</span> &#40;SCID&#41;&#46; Entre los sujetos con un PEP&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>24 no presentaban antecedentes de consumo de sustancias y n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15 presentaban un uso frecuente de c&#225;nnabis &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3 seg&#250;n SCID&#41; con m&#225;s de un mes de duraci&#243;n&#46; Adem&#225;s&#44; 8 de los 15 PEP C&#43; presentaban policonsumo&#46; Se reclutaron 42 sujetos sanos de la misma zona geogr&#225;fica que los PEP &#40;Pensilvania&#41;&#46; Se realizaron RMN 1&#46;5T y se analizaron mediante SPM5 ejecutado por Matlab 7&#46; Se consideraron las regiones ricas en CB1&#44; hipotetizando que estas ser&#237;an las m&#225;s alteradas por la disrupci&#243;n del sistema endocannabinoide&#58; c&#243;rtex prefrontal dorsolateral&#44; hipocampo&#44; giro cingulado posterior y cerebelo&#46; No se encontraron diferencias significativas entre PEP C&#43; y PEP C&#8211; a nivel de c&#243;rtex prefrontal dorsolateral&#44; hipocampo ni cerebelo&#46; Sin embargo&#44; los PEP C&#43; presentaron una disminuci&#243;n de la sustancia gris en el giro cingulado posterior derecho respecto a los PEP C&#8211; &#40;F&#91;1&#44; 34&#93;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#44;606&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;024&#44; &#951;p 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;142&#41; y grupo control &#40;F&#91;1&#44;52&#93;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;81&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;033&#44; &#951;p 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;085&#41;&#46; Estos resultados no variaron cuando en an&#225;lisis posteriores se excluy&#243; a 2 pacientes PEP C&#43; con antecedentes de tratamiento antipsic&#243;tico de menos de 2 semanas de duraci&#243;n&#46; Mediante ANCOVA tambi&#233;n se encontr&#243; una disminuci&#243;n del volumen del hipocampo izquierdo &#40;F&#91;1&#44; 34&#93;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#44;052&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;031&#44; &#951;p 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;085&#41;&#46; Sin embargo&#44; no se encontraron diferencias entre PEP C&#43; y PEP C&#8211; a nivel de sintomatolog&#237;a global utilizando las escalas SAPS y SANS con el g&#233;nero y la edad como covariables&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Wobrock et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> quisieron encontrar las diferencias entre PEP C&#43; y PEP C&#8211; a nivel del giro temporal superior&#44; del complejo am&#237;gdala-hipocampo y del giro cingulado entre un grupo de pacientes PEP&#46; Para ello se sirvieron de una muestra total de 41 sujetos con una primera hospitalizaci&#243;n por trastorno esquizoafectivo &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#41; o esquizofrenia &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>36&#41; seg&#250;n criterios CID-10&#46; Entre estos 41 pacientes&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20 presentaban antecedentes de abuso de c&#225;nnabis evaluados seg&#250;n la EuropASI&#46; Entre estos 20 sujetos C&#43;&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7 consum&#237;an tambi&#233;n anfetaminas&#47;&#233;xtasis&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 opioides&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8 coca&#237;na&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 alucin&#243;genos y n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 alcohol&#46; Por otro lado&#44; 21 pacientes no presentaban antecedentes de abuso de sustancias&#46; Todos los pacientes se evaluaron psicopatol&#243;gicamente mediante BPRS-versi&#243;n de 18 &#237;tems y SANS para la sintomatolog&#237;a positiva&#44; negativa y psicopatolog&#237;a general&#46; La evaluaci&#243;n cl&#237;nica global fue realizada mediante la escala CGI para la severidad y <span class="elsevierStyleItalic">Global Assessment of Functioning</span> &#40;GAF&#41; para el funcionamiento global&#46; Las im&#225;genes fueron obtenidas mediante RMN 1&#46;5T y medidas manualmente mediante Analyse 3&#46;0 por un t&#233;cnico que desconoc&#237;a tanto la identidad de los pacientes evaluados como su diagn&#243;stico&#46; En cuanto a los resultados&#44; no se encontraron diferencias estad&#237;sticamente significativas entre los sujetos C&#43; y C&#8211;&#46; Aunque los mismos autores presentaron anteriormente un estudio en el que encontraron una disminuci&#243;n de la asimetr&#237;a en el giro temporal superior en los C&#8211;&#44; en este estudio no pudieron corroborarlo&#46; Tampoco encontraron relaciones estad&#237;sticamente significativas entre la psicopatolog&#237;a y los vol&#250;menes de las estructuras mesol&#237;mbicas&#46; Sin embargo&#44; s&#237; encontraron que los pacientes diagnosticados de trastorno esquizoafectivo presentaban mayor volumen en el giro temporal superior que en el grupo diagnosticado de esquizofrenia &#40;22&#44;1 vs&#46; 18&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;042&#44; t test de doble cola&#41;&#46; No obstante&#44; aunque se excluyeran del estudio los sujetos con trastorno esquizoafectivo y se incluyeran solamente aquellos con esquizofrenia en el grupo de C&#8211;&#44; los resultados se mantuvieron estad&#237;sticamente no significativos&#46; Sin embargo&#44; los pacientes C&#43; mostraron una mayor tendencia a la ansiedad y depresi&#243;n en comparaci&#243;n con los C&#8211;&#46; As&#237; pues&#44; en t&#233;rminos morfovolum&#233;tricos a nivel de las regiones temporol&#237;mbicas&#44; los pacientes con un PEP &#40;diagnosticados de trastorno esquizoafectivo o bien esquizofrenia&#41; C&#43; no difirieron significativamente de los C&#8211;&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cohen et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> quisieron evaluar los efectos del consumo de c&#225;nnabis en el cerebelo de sujetos PEP&#44; ya que hasta el momento solo se hab&#237;an realizado en pacientes PEP sin comorbilidad de consumo de c&#225;nnabis &#40;Picard et al&#46;&#44; 2008&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Para ello tomaron una muestra de 19 sujetos con diagn&#243;stico de PEP seg&#250;n DSM-IV&#44; de los cuales 13 no presentaban antecedentes de consumo de c&#225;nnabis y 6 s&#237;&#44; siendo evaluados seg&#250;n <span class="elsevierStyleItalic">The Opiate Treatment Index</span>&#46; Se dise&#241;&#243; un grupo de sujetos sanos de los cuales 19 no presentaban antecedentes de consumo de sustancias y 19 s&#237;&#46; Entre los criterios de exclusi&#243;n se encontraba el abuso o dependencia de cualquier otra sustancia diferente al c&#225;nnabis&#44; exceptuando la nicotina y el alcohol&#46; Las neuroim&#225;genes cerebelosas fueron tomadas mediante RMN 1&#46;5T&#46; El <span class="elsevierStyleItalic">mapping</span> param&#233;trico sugiri&#243; que exist&#237;an cambios regionales en la sustancia gris dependiendo de la edad de inicio del consumo de c&#225;nnabis&#44; los a&#241;os de uso y la dosis acumulada total&#46; Estos hallazgos fueron corroborados mediante el test de permutaci&#243;n y posthoc mediante regresi&#243;n lineal&#58; la disminuci&#243;n de la sustancia gris se confirm&#243; por los 3 l&#243;bulos dependiendo de la edad de inicio&#44; a&#241;os de uso y dosis acumulada total&#44; pudiendo esta &#250;ltima confirmar los resultados por s&#237; sola &#40;l&#243;bulo <span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span>&#58; b<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>x0&#44;63&#44; t<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>x2&#44;6&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;02&#59; l&#243;bulo <span class="elsevierStyleSmallCaps">IV</span>&#58; b<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>x0&#44;74&#44; t<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>x3&#44;1&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01&#59; l&#243;bulo <span class="elsevierStyleSmallCaps">V</span>&#58; b<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>x0&#44;52&#44; t<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>x2&#44;2&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41;&#46; Los PEP mostraron diferencias en la disminuci&#243;n de la sustancia gris cerebelosa a nivel de la vermis&#44; l&#243;bulo <span class="elsevierStyleSmallCaps">IX</span> izquierdo&#44; l&#243;bulo <span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span> bilateral&#44; ped&#250;nculo y fl&#243;culo&#44; confirmados posteriormente por <span class="elsevierStyleItalic">mapping</span> param&#233;trico&#46; Sin embargo&#44; no se encontraron diferencias estad&#237;sticamente significativas a nivel de la sustancia gris regional cerebelosa en PEP C&#43; &#40;F1&#44;51<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;84&#41;&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Estudios longitudinales</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios longitudinales brindan una oportunidad &#250;nica en los estudios con PEP&#46; Nos permiten eliminar la variabilidad inducida por el tratamiento con antipsic&#243;ticos y el antes mencionado efecto t&#243;xico de cada episodio psic&#243;tico&#46; Desgraciadamente&#44; aunque en la &#250;ltima d&#233;cada se han visto en aumento vertiginoso&#44; los estudios de este tipo escasean y m&#225;s con los criterios de inclusi&#243;n usados en esta revisi&#243;n&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Rais et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> realizaron un primer estudio longitudinal en el que quisieron evaluar como el consumo del c&#225;nnabis puede hacer m&#225;s extensivas las reducciones de volumen de sustancia gris cerebral observadas en los sujetos PEP&#46; La disminuci&#243;n de este volumen se relaciona con un peor pron&#243;stico&#44; de la misma manera que tambi&#233;n se le relaciona el consumo de c&#225;nnabis&#46; Para ello&#44; utilizaron una muestra de n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>51 PEP&#44; de los cuales 19 presentaban antecedentes de consumo de c&#225;nnabis y 31 no&#46; De estos sujetos incluidos en el grupo PEP&#44; ninguno presentaba policonsumo &#40;excepto nicotina y alcohol&#41;&#46; Los PEP fueron evaluados mediante criterios DSM-IV&#44; diagnostic&#225;ndose n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>39 de esquizofrenia&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 de trastorno esquizoafectivo y n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9 de trastorno esquizofreniforme&#46; Paralelamente&#44; definieron un grupo de 31 sujetos sanos sin antecedentes de consumo de c&#225;nnabis ni otras sustancias &#40;excepto nicotina o alcohol&#41; y se comprob&#243; que no presentaban antecedentes de enfermedades psiqui&#225;tricas evalu&#225;ndolos mediante el <span class="elsevierStyleItalic">Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia Lifetime Version</span>&#46; Al inicio del estudio&#44; el grupo PEP y el grupo de sujetos sanos control se encontraban sanos f&#237;sicamente y no presentaban historia de traumatismo craneoencef&#225;lico&#46; Los PEP fueron evaluados mediante el <span class="elsevierStyleItalic">Comprehensive Assessment of Symptoms and History&#44; Positive and Negative Syndrome Scale</span> &#40;PANNS&#41; para la severidad de la enfermedad y CIDI para conocer el grado de abuso de c&#225;nnabis&#46; A los 5 a&#241;os despu&#233;s del inicio del estudio&#44; los 51 PEP fueron reevaluados con el <span class="elsevierStyleItalic">Comprehensive Assessment of Symptoms and History</span>&#59; se test&#243; la necesidad de cuidados mediante <span class="elsevierStyleItalic">The Camberwell Assessment of Need</span>&#44; el n&#250;mero de hospitalizaciones&#44; el nivel de funcionamiento mediante el GAF&#44; el abuso de sustancias y el perfil sintom&#225;tico mediante PANNS&#46; Despu&#233;s de los 5 a&#241;os de intervalo entre el inicio del estudio y la repetici&#243;n de las medidas&#44; el n&#250;mero de diagn&#243;sticos de esquizofrenia pas&#243; de 39 a 51&#44; es decir&#44; todos&#46; Los sujetos fueron aparejados entre los 2 grupos por edad&#44; sexo&#44; lateralidad y estatus socioecon&#243;mico&#46; La toma de im&#225;genes se realiz&#243; mediante RMN 1&#46;5T&#46; Como resultados&#44; no encontraron diferencias grupales significativas en cuanto a sexo&#44; lateralidad&#44; edad&#44; educaci&#243;n e intervalo de realizaci&#243;n de la RMN&#46; En el inicio del estudio&#44; la &#250;nica diferencia volum&#233;trica estad&#237;sticamente significativa entre los 3 grupos fue que el tercer ventr&#237;culo se mostraba mayor en los PEP&#43; C&#8211; que en los PEP&#43; C&#43;&#46; En las neuroim&#225;genes iniciales y finales&#44; los PEP C&#43; y los PEP C&#8211; no presentaron diferencias en sintomatolog&#237;a positiva y negativa ni en tiempo de hospitalizaci&#243;n&#44; as&#237; como tampoco hubo diferencias entre ellos en cuanto a sustancia blanca-volumen&#46; Sin embargo&#44; los PEP C&#43; presentaron una mayor p&#233;rdida de sustancia gris &#40;F<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#44;11&#44; df<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#44;76&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#44; un aumento mayor de los ventr&#237;culos laterales &#40;F<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;87&#44; df<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#44;76&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;003&#41; y del tercer ventr&#237;culo &#40;F<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;04&#44; df<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#44;76&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;03&#41; y una disminuci&#243;n mayor del volumen total &#40;F<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;78&#44; df<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#44;76&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;07&#41;&#46; El aumento del tercer ventr&#237;culo se relacion&#243; con un mayor <span class="elsevierStyleItalic">Camberwell Assessment of Need score</span>&#44; lo cual supone que los pacientes precisaron de mayor atenci&#243;n en el funcionamiento diario&#46; El aumento del ventr&#237;culo lateral tambi&#233;n se relacion&#243; con un menor GAF <span class="elsevierStyleItalic">score</span>&#46; La p&#233;rdida de sustancia gris tambi&#233;n se corrobor&#243; en estudios con sujetos aparejados&#44; mostrando los PEP C&#43; mayor p&#233;rdida que los PEP&#8211; y que los PEP&#43; C&#8211;&#44; as&#237; como los PEP&#43; C&#8211; mayor p&#233;rdida volum&#233;trica que los PEP&#8211;&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Rais et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> ampliaron el estudio a&#241;os m&#225;s tarde para definir cu&#225;les eran las regiones que sufr&#237;an una mayor disminuci&#243;n de la sustancia gris&#44; considerando el grosor cortical y la superficie cortical&#44; y las correlacionaron con la sintomatolog&#237;a positiva y negativa encontradas&#46; Los sujetos y las medidas de neuroimagen fueron las mismas que en el estudio previo&#46; Como resultados&#44; concluyeron que no hab&#237;a diferencias estad&#237;sticamente significativas entre C&#43;&#47;C&#8211; en cuanto a adelgazamiento cortical&#44; cambios de grosor del c&#243;rtex y diferencias focales de grosor en las RMN iniciales&#46; Sin embargo&#44; se encontraron diferencias estad&#237;sticamente significativas entre los sujetos PEP&#8211; y PEP&#43; en cuanto a la media de disminuci&#243;n del grueso cortical de todo el c&#243;rtex&#44; y concretamente en los PEP C&#43;&#44; siendo m&#225;s evidente a nivel del c&#243;rtex prefrontal dorsolateral &#40;CPFDL&#41; izquierdo&#44; c&#243;rtex cingulado anterior izquierdo y l&#243;bulo occipital izquierdo&#46; Adem&#225;s&#44; se encontr&#243; en sujetos PEP una correlaci&#243;n negativa entre el aumento de la sintomatolog&#237;a negativa y la disminuci&#243;n de CPFFL &#40;B<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211;0&#44;17&#44; t<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211;2&#44;06&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41; y l&#243;bulo occipital &#40;B<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211;0&#44;167&#44; t<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8211;2&#44;78&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01&#41;&#46;</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Discusi&#243;n&#58; implicaciones cl&#237;nicas y limitaciones</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cahn et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> observaron disminuci&#243;n de la asimetr&#237;a de los ventr&#237;culos laterales en los sujetos PEP C&#43;&#46; Sin embargo&#44; esto es un hallazgo absolutamente inesperado y probablemente poco consecuencia directa del consumo de c&#225;nnabis&#44; ya que este no presenta predilecci&#243;n hemisf&#233;rica&#46; De todas maneras&#44; s&#237; que hay estudios en los que se encontr&#243; que los sujetos fumadores de c&#225;nnabis presentaron menor l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo ventricular en comparaci&#243;n con los no fumadores&#46; Sin embargo&#44; el car&#225;cter transversal de este estudio no descarta que las alteraciones estructurales puedan ser observadas en estudios prospectivos en los que se evaluase la evoluci&#243;n de la enfermedad&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Szesko et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> observaron disminuciones volum&#233;tricas a nivel de la sustancia gris del giro cingulado anterior en sujetos PEP C&#43;&#46; El giro cingulado anterior es una estructura relacionada estrechamente con las funciones ejecutivas&#44; la inhibici&#243;n de respuestas&#44; flexibilidad en el cambio de tareas y secuenciaci&#243;n de acciones motoras&#46; Tambi&#233;n se ha relacionado esta &#225;rea cerebral con la aparici&#243;n de sesgos atencionales para est&#237;mulos relacionados con el c&#225;nnabis&#44; as&#237; como con la percepci&#243;n de necesidad de consumo&#46; Las alteraciones estructurales en la sustancia gris del giro cingulado anterior en el paciente psic&#243;tico se asocian a una peor toma de decisiones &#40;infravaloraci&#243;n del riesgo&#44; impulsividad&#44; b&#250;squeda del beneficio a corto plazo sin poder realizar un balance entre castigo-recompensa&#41; y por lo tanto&#44; a un mayor abuso de c&#225;nnabis&#46; Los hallazgos podr&#237;an predecir el posible comportamiento del sujeto as&#237; como su tendencia&#44; y por lo tanto podr&#237;an establecerse medidas preventivas para evitar situaciones que empeorasen el cuadro&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Bangalore et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> encontraron que los pacientes PEP C&#43; presentaban una mayor reducci&#243;n densitom&#233;trica de la sustancia gris y volum&#233;trica en el c&#243;rtex del c&#237;ngulo posterior derecho en comparaci&#243;n con los PEP C&#8211; y los sujetos sanos&#46; Este estudio sugiere que los PEP y el c&#225;nnabis interaccionan&#44; resultando en alteraciones estructurales&#46; El c&#243;rtex del cingulado posterior &#40;CCP&#41; es una estructura imprescindible para el sistema l&#237;mbico&#46; Un menor CCP o bien su reducci&#243;n se han visto asociados a un peor <span class="elsevierStyleItalic">outcome</span> en individuos en riesgo o con una psicosis ya existente&#46; Estudios post mortem han encontrado un aumento de densidad de CB2 en sujetos con un elevado consumo de c&#225;nnabis &#40;con m&#225;s de un mes de abstinencia&#41;&#44; as&#237; como tambi&#233;n alteraciones del sistema gaba&#233;rgico y colin&#233;rgico&#46; El sistema GABA se regula por inputs glutamin&#233;rgicos&#44; ambos alterados en las psicosis&#44; dando lugar a las comunes disfunciones cognitivas y de la memoria&#46; Entre los puntos fuertes de este estudio&#44; nos encontramos con la ausencia de diferencias cuando se excluyen los individuos que presentan policonsumo&#44; sugiriendo que los cambios observados se asocian exclusivamente al consumo de c&#225;nnabis&#46; Sin embargo&#44; no puede establecerse una relaci&#243;n clara entre los cambios volum&#233;tricos en la sustancia gris&#44; la distribuci&#243;n de CB1 y el consumo de c&#225;nnabis&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Wobrock et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> esperaban encontrar que los individuos PEP C&#43; presentar&#237;an mayores vol&#250;menes ventriculares y menor volumen mesol&#237;mbico&#44; lo cual implicar&#237;a un peor pron&#243;stico de PEP com&#243;rbido&#44; ya que implicar&#237;a atrofia cortical y disminuci&#243;n de la densidad de sustancia gris&#46; Sin embargo&#44; los PEP C&#43; no presentaron diferencias morfom&#233;tricas ni volum&#233;tricas en las regiones temporol&#237;mbicas en comparaci&#243;n con los PEP C&#8211;&#46; No obstante&#44; observaron que los PEP C&#43; presentaron mayor tendencia a la depresi&#243;n y ansiedad que el grupo control o C&#8211;&#46; Aunque la hip&#243;tesis fue proyectada con posibles aplicaciones cl&#237;nicas&#44; el estudio carece de validez&#44; tal y como se expone m&#225;s adelante&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cohen et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> encontraron alteraciones cerebelosas dosis-dependientes a nivel de la sustancia gris de los l&#243;bulos <span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span>&#44; <span class="elsevierStyleSmallCaps">IV</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">V&#44;</span> pero con diferencias globales dentro de los l&#237;mites de la normalidad&#46; Los PEP mostraron una reducci&#243;n de la sustancia gris a nivel de la vermis&#44; ped&#250;nculo y l&#243;bulo <span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span> derecho&#46; Tampoco en los PEP el cerebelo se mostr&#243; atr&#243;fico en t&#233;rminos globales&#44; lo cual sugiere un desarrollo cerebral descompensado&#46; La neuropatolog&#237;a del vermis ya ha sido reportada con anterioridad y parece relacionarse con la psicopatolog&#237;a en pacientes no tratados previamente&#46; Esta estructura est&#225; relacionada con el procesamiento espinocerebeloso de la coordinaci&#243;n de la musculatura axial&#44; y su disfunci&#243;n lo est&#225; con la alteraci&#243;n del control atencional&#44; la disregulaci&#243;n afectiva y social&#44; as&#237; como los delirios&#46; Esta definici&#243;n encaja con la sintomatolog&#237;a que nos encontramos en los pacientes psiqui&#225;tricos&#46; El ped&#250;nculo&#44; por su parte&#44; se relaciona con la memoria asociativa y la formaci&#243;n de esta&#46; Los trastornos de los l&#243;bulos <span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span>&#44; <span class="elsevierStyleSmallCaps">IV</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">V</span> en los sujetos C&#43; se relacionan con d&#233;ficits somatosensoriales y del lenguaje&#44; trastornos en la <span class="elsevierStyleItalic">working memory</span>&#44; de la funci&#243;n espacial&#44; de la funci&#243;n ejecutiva y del procesamiento de la informaci&#243;n emocional&#46; Este estudio ha podido describir alteraciones en sujetos PEP y C&#43; separadamente&#44; pero no ha llegado a ning&#250;n resultado conclusivo en cuanto a la comorbilidad PEP C&#43;&#46; No obstante&#44; no excluy&#243; el policonsumo &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8 eran consumidores habituales de coca&#237;na&#41; y un 33&#37; de ellos admitieron consumir sustancias il&#237;citas en la semana anterior a la realizaci&#243;n de las pruebas de neuroimagen&#44; lo cual podr&#237;a suponer una alteraci&#243;n de los resultados&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Rais et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> en su primer estudio longitudinal demostraron que los sujetos PEP C&#43; presentaban un aumento del tercer ventr&#237;culo&#44; del ventr&#237;culo lateral y una disminuci&#243;n de la sustancia gris total mayor en comparaci&#243;n con los PEP C&#8211;&#46; Los sujetos PEP C&#43; tambi&#233;n presentaron una menor mejor&#237;a de la sintomatolog&#237;a positiva y negativa con el tiempo&#44; en comparaci&#243;n con los sujetos PEP C&#8211;&#44; aun habiendo estandarizado el tratamiento antipsic&#243;tico&#46; Un gran n&#250;mero de art&#237;culos cient&#237;ficos han relacionado la disminuci&#243;n del volumen de estos ventr&#237;culos con un peor pron&#243;stico&#46; Con este estudio&#44; uno puede afirmar que esto sea lo que sucede en los PEP C&#43; visto que presentan una menor mejora de la sintomatolog&#237;a en comparaci&#243;n con los sujetos C&#8211;&#46; Sin embargo&#44; no podemos asegurar con rigidez que esta afirmaci&#243;n sea cierta dado que el n&#250;mero de d&#237;as de hospitalizaci&#243;n y el <span class="elsevierStyleItalic">global functioning outcome</span> se mantienen invariables entre los C&#43; y los C&#8211;&#46; No obstante&#44; las alteraciones volum&#233;tricas en los C&#43; no pueden atribuirse a diferencias en el volumen inicial o a diferencias en la evaluaci&#243;n cl&#237;nica&#44; como ocurre cuando comparamos estudios transversales &#40;los sujetos C&#43; no presentaron alteraciones volum&#233;tricas significativas al inicio del estudio en comparaci&#243;n con los C&#8211; ni con los PEP&#8211;&#41;&#44; as&#237; como tampoco a variaciones en la medici&#243;n&#44; ya que fueron cuantitativa y cualitativamente similares en ambos grupos&#46; As&#237; pues&#44; podemos hablar de una amplificaci&#243;n de la vulnerabilidad individual preexistente a cambios en el SNC asociados con la esquizofrenia a cargo del c&#225;nnabis&#46; El estudio demuestra que los efectos del c&#225;nnabis en la esquizofrenia pueden explicarse mediante su efecto facilitador de la aparici&#243;n de cambios cerebrales progresivos&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la ampliaci&#243;n del estudio realizado por Rais et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#44; no encuentran diferencias estad&#237;sticamente significativas entre sujetos PEP C&#43; y PEP C&#8211; a nivel de grosor cortical&#46; Sin embargo&#44; encuentran una disminuci&#243;n m&#225;s acusada en los PEP C&#43; a nivel del CPFDL izquierdo&#44; c&#243;rtex cingulado anterior izquierdo y l&#243;bulo occipital izquierdo en comparaci&#243;n con los PEP C&#8211;&#46; Este estudio es congruente con los hallazgos descritos por Bangalore et al&#46; y Szeszko et al&#46; Adem&#225;s&#44; la exposici&#243;n al c&#225;nnabis se relaciona con trastornos cognitivos por alteraci&#243;n del c&#243;rtex prefrontal&#44; lo cual encajar&#237;a con los resultados&#46; Szeszko et al&#46; relacionaron las alteraciones en el c&#243;rtex cingulado anterior y CPFDL con la sintomatolog&#237;a negativa y las alteraciones cognitivas&#46; Adem&#225;s&#44; aqu&#237; relacionaron la menor mejor&#237;a de la sintomatolog&#237;a negativa&#44; ya encontrada anteriormente&#44; con los trastornos en el c&#243;rtex prefrontal dorsolateral y el c&#243;rtex cingulado anterior&#46; Estas &#225;reas descritas son ricas en CB1&#46; La aportaci&#243;n de cannabinoides ex&#243;genos podr&#237;a desregular el sistema endocannabinoide&#44; resultando en una imposibilidad de protecci&#243;n del cerebro frente a eventos exot&#233;ricos&#46; Esto se traducir&#237;a en la desensibilizaci&#243;n y una menor inhibici&#243;n&#44; volviendo a los individuos consumidores m&#225;s vulnerables al da&#241;o exot&#243;xico a nivel del CPFDL y c&#243;rtex cingulado anterior&#46; Adem&#225;s&#44; esta situaci&#243;n podr&#237;a verse agravada por el efecto t&#243;xico a nivel del SNC de la psicosis inducida por el c&#225;nnabis&#46; Todo esto explicar&#237;a el motivo por el cual los PEP C&#43; presentan un mejor curso y pron&#243;stico a nivel cl&#237;nico y funcional en los casos que dejan de fumar c&#225;nnabis&#46; Respecto a la reducci&#243;n del l&#243;bulo occipital en sujetos C&#43;&#44; es un hallazgo no esperado&#44; aunque ya descrito anteriormente en sujetos cr&#243;nicos y PEP&#46; As&#237; pues&#44; los sujetos C&#43; son m&#225;s vulnerables al adelgazamiento cortical en &#225;reas ricas en CB1&#44; relacion&#225;ndose con un peor funcionamiento cognitivo y una peor mejor&#237;a de la sintomatolog&#237;a positiva y negativa despu&#233;s de un PEP&#46; Entre las limitaciones de este estudio&#44; adem&#225;s de las mencionadas anteriormente&#44; se habla de una reducci&#243;n global cortical en una zona concreta&#44; sin establecer si hay aumentos paralelos de grosor en estas &#225;reas&#46; Esto orientar&#237;a hacia una alteraci&#243;n de la distribuci&#243;n cortical y no hacia una simple reducci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Conclusiones y futura investigaci&#243;n</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La psiquiatr&#237;a es una ciencia que se ha cuestionado muchas veces a lo largo de la historia por su car&#225;cter descriptivo y falta de bases y pruebas biol&#243;gicas&#46; Sin embargo&#44; aunque cada vez se aleja m&#225;s de ese punto de partida y pretende acercarse m&#225;s a una psiquiatr&#237;a biol&#243;gica&#44; no est&#225; resultando tarea f&#225;cil&#46; En esta revisi&#243;n se ha querido determinar c&#243;mo influye el consumo de c&#225;nnabis en el PEP a nivel de neuroimagen a fin de de encontrar un explicaci&#243;n a los ya descritos efectos en el curso&#44; respuesta al tratamiento y pron&#243;stico de la enfermedad&#46; Se han evidenciado con distintas limitaciones&#46; En primer lugar&#44; son pocos los estudios que han investigado esta relaci&#243;n&#44; y una gran parte de ellos carecen de utilidad en la pr&#225;ctica cl&#237;nica y no consideran la relaci&#243;n entre los hallazgos y la posterior disfunci&#243;n en t&#233;rminos de funcionamiento global y pron&#243;stico&#46; Los estudios aportan&#44; en su mayor&#237;a&#44; datos epidemiol&#243;gicos muy interesantes&#44; pero con poca evidencia dadas las caracter&#237;sticas de los estudios&#46; En segundo lugar&#44; puede apreciarse con un evidente sesgo de publicaci&#243;n&#44; que expresa la probabilidad de que un estudio sea publicado cuando este presenta resultados positivos&#46; En tercer lugar&#44; con relaci&#243;n a los estudios analizados&#44; es dif&#237;cil llegar a una conclusi&#243;n a partir de todos ellos&#44; ya que divergen en cuanto a criterios de selecci&#243;n de pacientes&#44; dise&#241;o y variables consideradas&#46; Existe una gran variedad metodol&#243;gica en el muestreo&#44; dando lugar a una vertiginosa variabilidad y atenuaci&#243;n de los hallazgos&#46; Adem&#225;s&#44; las muestras son poco realistas&#46; Utilizan pacientes ideales protot&#237;picos que no se encuentran habitualmente en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46; Los estudios PEP presentan una ventaja en este aspecto&#44; dando lugar a una poblaci&#243;n mucho m&#225;s amplia&#46; Es remarcable la baja representaci&#243;n del sexo femenino&#46; Este hecho tiene su explicaci&#243;n en la mayor prevalencia de esta enfermedad entre el colectivo masculino&#46; Un aspecto com&#250;n entre todos los estudios es el peque&#241;o tama&#241;o muestral&#46; Esto representa uno de los principales problemas de la investigaci&#243;n psiqui&#225;trica que hace perder poder estad&#237;stico al estudio&#46; Adem&#225;s&#44; esta p&#233;rdida de poder acaba teniendo un efecto sumativo&#58; nuevos estudios toman como precedentes otros ya existentes con <span class="elsevierStyleItalic">n</span> peque&#241;a&#44; modificando alguna variable pero sin aumentar la <span class="elsevierStyleItalic">n</span>&#44; generando nuevos hallazgos sin replicar o rechazar los anteriores&#46; Esto &#250;ltimo da lugar a un incremento de estudios estad&#237;sticos de poder cuestionable&#46; Otra de las limitaciones comunes en la mayor&#237;a de estudios es la ausencia de un grupo PEP&#8211; C&#43;&#44; lo cual resulta b&#225;sico para distinguir si el hallazgo descrito se presenta exclusivamente en PEP o se da tambi&#233;n en la poblaci&#243;n general consumidora de c&#225;nnabis&#46; La esquizofrenia es una patolog&#237;a extremadamente variable&#44; inestable y progresiva&#44; por lo que los estudios transversales no son tan adecuados como los longitudinales para describir estos cambios&#46; Sin embargo&#44; la mayor&#237;a son del primer tipo&#44; incapaces de distinguir un cambio evolutivo&#44; de predecir en el tiempo y&#44; por lo tanto&#44; careciendo de aplicabilidad como marcadores pron&#243;sticos&#46; En ning&#250;n estudio se considera el tipo de c&#225;nnabis consumido por los sujetos&#46; Los &#250;ltimos avances han demostrado que adem&#225;s del THC&#44; el cannabidiol &#40;CBD&#41; tambi&#233;n contribuye a la psicopatolog&#237;a del c&#225;nnabis&#46; Lo sorprendente &#40;y contradictorio&#41; es que a este &#250;ltimo se le han atribuido propiedades antipsic&#243;ticas que contrarrestar&#237;an el efecto de THC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; La relaci&#243;n THC&#47;CBD depende del g&#233;nero y parte de la planta de donde se extrae la droga&#46; No considerar este hecho resulta ser un vac&#237;o importante en cualquier estudio que investigue los efectos de esta droga en el organismo&#44; ya que significa obviar qu&#233; mol&#233;cula estamos mayoritariamente investigando&#46; Con relaci&#243;n al policonsumo&#44; muchos de ellos incluyen sustancias il&#237;citas que han demostrado un efecto en el SNC&#44; como la coca&#237;na y la atrofia cerebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Por ello&#44; es dif&#237;cil distinguir si los hallazgos son debidos &#250;nica y exclusivamente al consumo de c&#225;nnabis&#46; Adem&#225;s&#44; la mayor&#237;a de estudios no especifican si se consideran los antecedentes familiares&#44; antecedentes obst&#233;tricos&#44; traum&#225;ticos u otros factores de riesgo que podr&#237;an implicar una alteraci&#243;n estructural prem&#243;rbida&#46; Por &#250;ltimo&#44; respecto a las pruebas de neuroimagen&#44; nos encontramos con la dif&#237;cil delimitaci&#243;n de algunas &#225;reas concretas del SNC &#40;como son&#44; por ejemplo&#44; la am&#237;gdala y el hipocampo&#41;&#46; Esto&#44; sumado al hecho de la gran variabilidad en cuanto a resoluci&#243;n de esc&#225;ner&#44; n&#250;mero de cortes y grosor de estos&#44; genera demasiada variabilidad entre los estudios como para poder ser comparados acuradamente&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No obstante&#44; podemos llegar a algunas conclusiones&#46; Los efectos del c&#225;nnabis suelen ser particularmente fuertes en aquellas regiones ricas en receptores CB1&#44; como son el c&#237;ngulo&#44; el cerebelo y el c&#243;rtex prefrontal dorsolateral&#46; La revisi&#243;n evidencia una gran variedad de efectos del c&#225;nnabis en pacientes con un PEP&#44; indicando una posible hipersensibilizaci&#243;n en los pacientes C&#43;&#44; una funcionalidad an&#243;mala en el sistema endocannabinoide y&#44; por extensi&#243;n&#44; en la plasticidad neuronal&#46; Dicha plasticidad neuronal juega un papel imprescindible en determinados per&#237;odos de elevada vulnerabilidad&#44; como lo es la adolescencia&#44; tambi&#233;n marcada por la gran prevalencia de consumo de c&#225;nnabis&#46; La complejidad cerebral&#44; junto a la reciente introducci&#243;n de las t&#233;cnicas de neuroimagen en psiquiatr&#237;a&#44; han dado lugar a este retraso respecto al resto de la medicina&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es dif&#237;cil establecer una relaci&#243;n de causalidad entre las alteraciones estructurales cerebrales observadas en los PEP y el consumo de c&#225;nnabis&#46; La falta de concreci&#243;n en los estudios realizados hasta el momento hace m&#225;s dif&#237;cil el trabajo&#46; Dada la elevada prevalencia de consumo de c&#225;nnabis entre los pacientes psic&#243;ticos&#44; es claramente necesaria una futura investigaci&#243;n con un claro objetivo de dilucidar esta relaci&#243;n&#44; cuantificarla y relacionarla con criterios de valoraci&#243;n del pron&#243;stico y respuesta al tratamiento&#46; Este estudio deber&#237;a basarse en la poblaci&#243;n PEP&#44; a fin de homogenizar la muestra&#44; registrar el patr&#243;n de consumo &#40;dando especial importancia al tipo de c&#225;nnabis consumido&#41;&#44; la presencia de otros factores de riesgo para el desarrollo de la psicosis &#40;traumas infantiles&#44; antecedentes obst&#233;tricos&#44; familiaridad&#44; etc&#46;&#41;&#44; as&#237; como cuantificar la vulnerabilidad individual en modo estandarizado y estructurado&#44; registrar la personalidad prem&#243;rbida&#44; la edad de inicio de la sintomatolog&#237;a&#44; caracterizar los pr&#243;dromos y la emoci&#243;n expresada familiar&#46; El estudio deber&#237;a ser longitudinal&#44; medir el grado de afectaci&#243;n cl&#237;nica con escalas de evaluaci&#243;n como la PANNS&#47;YMRS&#47;MADRS&#44; evaluar la funcionalidad global y la mejor&#237;a o empeoramiento cl&#237;nico &#40;con la Escala de Impresi&#243;n Cl&#237;nica Global&#44; GAF o C-GAS para menores de 18 a&#241;os&#41;&#44; la cognici&#243;n social &#40;GEOPTE&#41;&#44; evaluar la respuesta al tratamiento y el patr&#243;n de consumo en el <span class="elsevierStyleItalic">follow-up</span>&#46; Es importante que el estudio cuente con un buen tama&#241;o muestral &#40;&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>300&#41;&#44; incluir un grupo de sujetos sanos C&#43; y realizar un seguimiento exhaustivo en el tiempo&#44; anotando cualquier tipo de cambio&#46; Ser&#237;a interesante tambi&#233;n incluir un grupo con elevado riesgo de desarrollo de PEP&#46; En ese caso&#44; podr&#237;amos incluir los familiares de primer grado de los sujetos que han desarrollado un PEP y someterlos a pruebas de neuroimagen cada 2 a&#241;os para detectar las diferencias y tener estudios prem&#243;rbidos en caso de desarrollar la enfermedad&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Karl Jaspers &#40;1883-1969&#41; fue uno de los primeros en defender que la <span class="elsevierStyleItalic">paranoia</span> podr&#237;a ser resultado de cambios biol&#243;gicos&#46; Durante su per&#237;odo de especializaci&#243;n&#44; ya defendi&#243; que la psiquiatr&#237;a ped&#237;a a gritos una aclaraci&#243;n sistem&#225;tica del pensamiento de aquel entonces y critic&#243; los criterios diagn&#243;sticos y m&#233;todos cl&#237;nicos utilizados&#46; Por ello fue duramente rechazado e ignorado por sus contempor&#225;neos&#44; hasta tal punto que incluso el mismo Albert Einstein dijo que parec&#237;an las teor&#237;as de un &#171;loco drogado&#187;&#46; La psiquiatr&#237;a se caracteriza por ser una especialidad m&#233;dica particularmente medi&#225;tica y sometida a la cr&#237;tica de un mayor p&#250;blico &#40;inexperto y a veces muy perjudicial&#41;&#41; en comparaci&#243;n con otras especialidades m&#233;dicas&#46; Tambi&#233;n ha sufrido muchas reinterpretaciones y la llegada de nuevas corrientes&#44; muy a menudo contextualizadas por el momento hist&#243;rico&#46; Por todo ello&#44; es importante alejar la psiquiatr&#237;a de ideas filos&#243;ficas y teor&#237;as faltas de m&#233;todo cient&#237;fico&#44; as&#237; como controlar la calidad &#8212;m&#225;s que la cantidad&#8212; de todas aquellas nuevas&#44; con el fin de velar por la excelencia de nuestro campo&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Conflicto de intereses</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La autora declara no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dise&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N&#250;mero de participantes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">PEP &#40;&#8211;&#41; C &#40;&#8211;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">PEP &#40;&#8211;&#41; C &#40;&#43;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">PEP &#40;&#43;&#41; C &#40;&#8211;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">PEP &#40;&#43;&#41; C &#40;&#8211;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">H&#58;M&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Edad media PEP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Policonsumo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">RI evaluados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Hallazgos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " rowspan="2" align="left" valign="top">Cahn et al&#46;&#44; 2004</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="2" align="left" valign="top">Transversal</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="2" align="left" valign="top">47</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="2" align="left" valign="top">0</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="2" align="left" valign="top">0</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="2" align="left" valign="top">20</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="2" align="left" valign="top">27</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="2" align="left" valign="top">42&#58;5</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">PEP &#40;&#43;&#41; C &#40;&#8211;&#41;&#58; 27&#44;62<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#44;33&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="2" align="left" valign="top">No</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="2" align="left" valign="top">Volumen craneal<br>Volumen cerebral total<br>Cerebelo<br>Sustancia gris y sustancia blanca<br>Tercer ventr&#237;culo<br>Ventr&#237;culos laterales<br>Volumen del n&#250;cleo caudado</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="2" align="left" valign="top">Disminuci&#243;n de la asimetr&#237;a de los ventr&#237;culos laterales en PEP &#40;&#43;&#41; C &#40;&#8211;&#41;</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">PEP &#40;&#43;&#41; C &#40;&#43;&#41;&#58; 21&#44;13<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " rowspan="3" align="left" valign="top">Szesko et al&#46;&#44; 2008</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="3" align="left" valign="top">Transversal</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="3" align="left" valign="top">107</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="3" align="left" valign="top">56</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="3" align="left" valign="top">0</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="3" align="left" valign="top">31</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="3" align="left" valign="top">20</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="3" align="left" valign="top">78&#58;29</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">PEP &#40;&#8211;&#41; C &#40;&#8211;&#41;&#58; 25&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="3" align="left" valign="top">&#43;&#47;&#8211;</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="3" align="left" valign="top">Giro cingulado anterior<br>Giro frontal superior<br>L&#243;bulo orbitofrontal</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="3" align="left" valign="top">Disminuci&#243;n volum&#233;trica de la sustancia gris del giro cingulado anterior en los sujetos PEP &#40;&#43;&#41; C &#40;&#43;&#41;</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">PEP &#40;&#43;&#41; C &#40;&#8211;&#41;&#58; 24&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">PEP &#40;&#43;&#41; C &#40;&#43;&#41;&#58; 22&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " rowspan="2" align="left" valign="top">Bangalore et al&#46;&#44; 2008</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="2" align="left" valign="top">Transversal</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="2" align="left" valign="top">81</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="2" align="left" valign="top">42</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="2" align="left" valign="top">0</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="2" align="left" valign="top">24</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="2" align="left" valign="top">15</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="2" align="left" valign="top">51&#58;30</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">PEP &#40;&#8211;&#41;&#58;<br>H&#58; 24&#44;90<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#44;70&#46; M&#58; 26&#44;08<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#44;26&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="2" align="left" valign="top">S&#237;</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="2" align="left" valign="top">C&#243;rtex prefrontal dorsolateral<br>Hipocampo<br>C&#243;rtex del cingulado posterior<br>Cerebelo</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="2" align="left" valign="top">Disminuci&#243;n de la sustancia gris en el cingulado posterior derecho y disminuci&#243;n del volumen hipocampal izquierdo en PEP &#40;&#43;&#41; C &#40;&#43;&#41;</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">PEP &#40;&#43;&#41;&#58;<br>H&#58; 24&#44;16<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#44;99&#46;M&#58; 25&#44;69<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#44;51&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " rowspan="2" align="left" valign="top">Wobrock et al&#46;&#44; 2009</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="2" align="left" valign="top">Transversal</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="2" align="left" valign="top">41</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="2" align="left" valign="top">0</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="2" align="left" valign="top">0</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="2" align="left" valign="top">21</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="2" align="left" valign="top">20</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="2" align="left" valign="top">27&#58;14</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">PEP &#40;&#43;&#41; C &#40;&#8211;&#41;&#58; 3&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="2" align="left" valign="top">S&#237;</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="2" align="left" valign="top">Giro temporal superior<br>Complejo am&#237;gdala hipocampo<br>Giro cingulado</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="2" align="left" valign="top">Sin hallazgos diferenciales a nivel estructural cerebral en PEP &#40;&#43;&#41; C &#40;&#43;&#41; pero mayor tendencia a los trastornos depresivos y de ansiedad</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">PEP &#40;&#43;&#41; C &#40;&#43;&#41;&#58; 23&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " rowspan="4" align="left" valign="top">Cohen et al&#46;&#44; 2012</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="4" align="left" valign="top">Transversal</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="4" align="left" valign="top">55</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="4" align="left" valign="top">19</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="4" align="left" valign="top">17</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="4" align="left" valign="top">13</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="4" align="left" valign="top">6</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="4" align="left" valign="top">46&#58;9</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">PEP &#40;&#8211;&#41; C &#40;&#8211;&#41;&#58; 21&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="4" align="left" valign="top">S&#237;</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="4" align="left" valign="top">Cerebelo</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="4" align="left" valign="top">Sin hallazgos diferenciales a nivel estructural cerebeloso entre PEP &#40;&#43;&#41; C &#40;&#43;&#41; y PEP &#40;&#43;&#41; C &#40;&#8211;&#41;</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">PEP &#40;&#8211;&#41; C &#40;&#43;&#41;&#58; 22&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">PEP &#40;&#43;&#41; C &#40;&#8211;&#41;&#58; 23&#44;28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#44;10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">PEP &#40;&#43;&#41; C &#40;&#43;&#41; 21&#44;83<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;91&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " rowspan="3" align="left" valign="top">Rais et al&#46;&#44; 2008</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="3" align="left" valign="top">Longitudinal</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="3" align="left" valign="top">82</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="3" align="left" valign="top">31</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="3" align="left" valign="top">0</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="3" align="left" valign="top">32</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="3" align="left" valign="top">19</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="3" align="left" valign="top">70&#58;12</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">PEP &#40;&#8211;&#41; C &#40;&#8211;&#41;&#58; 24&#44;72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#44;66&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="3" align="left" valign="top">No</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="3" align="left" valign="top">Volumen intracraneal<br>Volumen cerebral total<br>Volumen de sustancia blanca total<br>Volumen de sustancia gris total<br>Ventr&#237;culo lateral<br>Tercer ventr&#237;culo</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="3" align="left" valign="top">Aumento del tercer ventr&#237;culo y ventr&#237;culo lateral&#44; disminuci&#243;n de la sustancia gris total en sujetos PEP &#40;&#43;&#41; C &#40;&#43;&#41; en comparaci&#243;n con PEP &#40;&#43;&#41; C &#40;&#8211;&#41;</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">PEP&#40;&#43;&#41; C &#40;&#8211;&#41;&#58; 23&#44;28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#44;10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">PEP &#40;&#43;&#41; C &#40;&#43;&#41; 21&#44;83<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;91&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " rowspan="3" align="left" valign="top">Rais et al&#46;&#44; 2010</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="3" align="left" valign="top">Longitudinal</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="3" align="left" valign="top">82</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="3" align="left" valign="top">31</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="3" align="left" valign="top">0</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="3" align="left" valign="top">32</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="3" align="left" valign="top">19</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="3" align="left" valign="top">70&#58;12</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">PEP &#40;&#8211;&#41; C &#40;&#8211;&#41;&#58; 24&#44;72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#44;66&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 11345934
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.psiq.2016.06.003

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2017 Octubre	10	1	11
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2017 Abril	2	0	2
2017 Marzo	29	16	45
2017 Febrero	63	11	74
2017 Enero	57	4	61
2016 Diciembre	63	23	86
2016 Noviembre	130	47	177

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