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Baste mencionar, en este sentido, el opio, la morfina, la cocaína, el hachís, la codeína, la tintura de digital, el hidrato de cloral, la escopolamina o los bromuros, estos últimos, tal vez, los más empleados y eficaces de los recursos terapéuticos disponibles a finales del siglo xix<span class="elsevierStyleSup">1</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En este marco, terapéuticamente inhóspito, la introducción clínica de los barbitúricos en los primeros años del siglo xx, gracias a la síntesis previa de la malonilurea por Adolf von Baeyer en 1864, dio lugar a profundos cambios en el abordaje farmacológico de los trastornos psiquiátricos de la época. Un gran número de pacientes psicóticos y maníacos, previamente inabordables, se tornaron accesibles al tratamiento y mejoraron su pronóstico, aunque los resultados más significativos se obtuvieron en el tratamiento de algunos pacientes con graves neurosis, que ante la administración de barbitúricos, especialmente por vía intravenosa, redujeron sus barreras inhibitorias y permitieron abordar con más éxito el tratamiento psicoterapéutico.</p><p class="elsevierStylePara">En este momento histórico, el empleo de barbitúricos en las denominadas "curas de sueño" cobró un gran auge, sobre todo en las clínicas psiquiátricas centroeuropeas. Durante el período comprendido entre las 2 guerras mundiales, y antes de la introducción de las grandes terapias biológicas (choques insulínicos, cardiazólicos y eléctricos), se usaron diversos preparados barbitúricos en la inducción de sueño prolongado a pacientes esquizofrénicos y maníacos agitados, técnica, por otro lado, muy controvertida, dado sus problemas de seguridad y altas tasas de mortalidad. No obstante, hay que tener presente que estas técnicas eran el único recurso existente que había demostrado una cierta eficacia en el tratamiento de este tipo de pacientes, por lo que las expectativas despertadas fueron muy elevadas.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">EL TRATAMIENTO DE LA ESQUIZOFRENIA Y LA MANÍA EN LA ÉPOCA PREBARBITÚRICA</span></p><p class="elsevierStylePara">Mediado el siglo xix comienzan a introducirse en la clínica psiquiátrica los primeros fármacos dotados de cierta especificidad terapéutica, generalmente aprovechando sus propiedades sedantes y/o hipnóticas. Los agentes terapéuticos más relevantes, en este sentido, fueron el hidrato de cloral, distintos alcaloides y los bromuros<span class="elsevierStyleSup">2-6</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Algunos autores, como Shorter, han denominado a la segunda mitad del siglo xix el "período de los alcaloides"<span class="elsevierStyleSup">4</span>. Estas sustancias se introdujeron en la asistencia psiquiátrica como sedantes e hipnóticos, gracias al aislamiento de la morfina a partir del opio, en 1805, por el farmacéutico alemán Friedrich Sertürner. Sin embargo, los alcaloides que más éxito tuvieron fueron los aislados de distintas especies de la familia <span class="elsevierStyleItalic">Solanaceae</span>, plantas conocidas por sus efectos alucinógenos, como <span class="elsevierStyleItalic"> Hiosciamus</span>, cuyas propiedades sedativas e hipnóticas fueron descritas por el farmacólogo vienés Karl Schroff, en 1868. Por su parte, los químicos de la compañía E. Merck (Darmstadt, Alemania) aislaron en 1839 la hiosciamina, otro alcaloide que se popularizó en los últimos años del siglo xix, integrando la composición de los numerosos cócteles que se administraban en esa época en las instituciones psiquiátricas<span class="elsevierStyleSup">7</span>. Por último, en 1880, se aisló la hioscina (denominada escopolamina en Estados Unidos), alcaloide que también constituyó un ingrediente muy utilizado en los cócteles psiquiátricos, como el famoso <span class="elsevierStyleItalic">hyoscine Co A</span>, que contenía hioscina, morfina y atropina, y se administraba a pacientes maníacos muy excitados y agresivos<span class="elsevierStyleSup">8</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El primer fármaco de síntesis introducido como hipnótico en psiquiatría fue el hidrato de cloral, obtenido en 1832 por el químico de Giessen, Justus von Liebig, aunque no fue evaluado como hipnótico hasta 1869, por el farmacólogo berlinés Oskar Liebreich<span class="elsevierStyleSup">9</span>. El hipotético mecanismo al que adscribieron esta acción se basaba en la creencia errónea de que <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> el hidrato de cloral era capaz de transformarse en ácido fórmico y cloroformo, cuyas propiedades ya eran conocidas en aquella época<span class="elsevierStyleSup">10</span>. Muy pronto, el hidrato de cloral sustituyó a la morfina y a los alcaloides de las solanáceas, debido a su comodidad, ya que se podía administrar sin necesidad de ser inyectado<span class="elsevierStyleSup">4</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Por su parte, los bromuros, aunque inicialmente usados como anticomiciales, también fueron ampliamente utilizados como sedantes en la segunda mitad del siglo xix, y fueron introducidos, con esta indicación, por el internista y obstetra londinense sir Charles Locock, en 1857<span class="elsevierStyleSup">11</span>. A partir de ese momento, los bromuros se introdujeron ampliamente en los asilos y manicomios europeos, por sus propiedades sedativas. No obstante, el principal problema de los bromuros estribaba en su elevada toxicidad (trastornos neurológicos y gastrointestinales, irritabilidad, alucinaciones, delirios y la inducción de un estado de letargia), debida a su prolongada vida media de eliminación (unos 12 días, aproximadamente) y a su capacidad de acumulación tisular, hechos que motivaron una paulatina sustitución, cuando en el primer tercio del siglo xx se introdujeron los barbitúricos<span class="elsevierStyleSup">12</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Otras sustancias químicas introducidas en el siglo xix y las primeras décadas del siglo xx también se emplearon en pacientes psiquiátricos agitados, aprovechando sus efectos hipnóticos-sedantes. Tal fue el caso del paraldehído, descubierto por Wildenbusch en 1829 e introducido en clínica por Vincenzo Cervello en 1882<span class="elsevierStyleSup">13</span>, o del sulfonal, cuya actividad hipnótica fue descubierta casualmente por Eugen Baumann y Alfred Kast, en 1887.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">EL DESCUBRIMIENTO DE LOS BARBITÚRICOS Y SU INTRODUCCIÓN CLÍNICA</span></p><p class="elsevierStylePara">Durante la primera mitad del pasado siglo xx, prácticamente las únicas herramientas farmacológicas que se utilizaron como sedantes e hipnóticos fueron los barbitúricos<span class="elsevierStyleSup">14</span>. Estos fármacos, desde el punto de vista químico, son compuestos ureicos de cadena cerrada, cuyo núcleo central es la malonilurea (combinación de la urea, un producto presente en los excrementos animales, y el ácido malónico, un derivado ácido procedente de las manzanas) (fig. 1). Los barbitúricos fueron sintetizados en 1864 por Adolf von Baeyer<span class="elsevierStyleSup">15</span>, aunque su proceso de síntesis fue desarrollado y perfeccionado por el químico francés Edouard Grimaux en 1879<span class="elsevierStyleSup">16</span>, lo que posibilitó el gran desarrollo de futuros derivados barbitúricos<span class="elsevierStyleSup">17</span>. Von Baeyer (fig. 2A), discípulo de Robert W. Bunsen y Friedrich A. Kekulé, fue profesor en las universidades de Estrasburgo y Munich y fundador de lo que después sería Bayer Chemical Co. Por su contribución al desarrollo de la química orgánica, fue galardonado con el Premio Nobel de Química en 1905.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="46v11n06-13069909tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig. 1.</span><span class="elsevierStyleItalic">Obtención del ácido barbitúrico a partir de la combinación del ácido malónico (izquierda) y de la urea (derecha), y la eliminación de 2 moléculas de agua.</span></p><p class="elsevierStylePara">El origen de la acepción <span class="elsevierStyleItalic">barbitúricos</span> es controvertido, y existen diversas hipótesis<span class="elsevierStyleSup">18</span>. Según una de ellas, Baeyer pudo denominar a estos compuestos de esta forma por motivos sentimentales, en honor a una amiga llamada Bárbara<span class="elsevierStyleSup">19</span>. No obstante, otros autores defienden que la acepción "barbitúrico" tiene una procedencia distinta. Según éstos, Baeyer fue a celebrar su descubrimiento a una taberna próxima a su domicilio que era muy frecuentada por oficiales de artillería, que precisamente ese día festejaban a su patrona, santa Bárbara<span class="elsevierStyleSup">20</span>. De cualquier forma, la unión de los términos "bárbara" y "urea" parece estar detrás de la denominación de estos fármacos. Finalmente, el aspecto "barbado" de los cristales de estos compuestos ureicos podría también haber influido en su nombre<span class="elsevierStyleSup">21</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El primer agente comercializado de la serie de los barbitúricos fue el ácido dietilbarbitúrico, conocido también como barbital, malonal y gardenal. Sintetizado en 1881 por Conrad y Guthzeit<span class="elsevierStyleSup">22</span>, al tratar la sal argéntica del ácido barbitúrico con el ioduro de etilo, fue introducido en clínica como hipnótico en Alemania por las compañías E. Merck (Darmstadt) y F. Bayer and Co. (Leverkusen) en 1904, gracias a los trabajos de Emil Fischer (Premio Nobel de Química en 1902) y Josef Freiherr von Mering. Este último, profesor de Farmacología en la Universidad de Halle, había observado que algunos hipnóticos (p. ej., el sulfonal) contenían en su estructura molecular un átomo de carbono con 2 grupos etilo, por lo que, junto a Fischer (fig. 2B), catedrático de Química en la Universidad de Berlín y buen conocedor de la química de la malonilurea, pues durante 8 años había sido asistente de Von Baeyer en Munich, decidió estudiar las propiedades hipnóticas del ácido 5,5-dietilbarbitúrico. Los resultados del estudio experimental en el perro realizados por Fischer confirmaron que la potencia hipnótica del derivado barbitúrico era mucho mayor que la de sus predecesores<span class="elsevierStyleSup">23</span>. Fischer comunicó este hecho a Von Mering, quien en esos momentos se encontraba de viaje en Verona (Italia), por lo que decidió utilizar el nombre de esta ciudad, el lugar más plácido que él afirmaba conocer, para definir al nuevo fármaco (Veronal<span class="elsevierStyleSup">®</span>)<span class="elsevierStyleSup">19,20</span>. No obstante, otros autores postulan que el nombre de Veronal<span class="elsevierStyleSup">®</span> (del latín, <span class="elsevierStyleItalic">verus,</span> "verdadero") fue acuñado por Fischer, quien afirmó haber encontrado el "verdadero" compuesto hipnótico<span class="elsevierStyleSup">23</span>. Este nuevo fármaco hipnótico fue patentado por Fischer en enero de 1903, y 2 meses después se publicaron, en forma de comunicación breve, los primeros datos científicos del barbitúrico<span class="elsevierStyleSup">24</span>. El Veronal<span class="elsevierStyleSup">®</span> exhibía propiedades hipnóticas, sedativas y anticonvulsionantes. Esta sustancia era capaz de calmar a pacientes maníacos, restauraba el sueño de pacientes melancólicos y era un gran inductor del sueño en sujetos con insomnio. Los primeros ensayos con el barbital se deben a Hermann von Husen, un joven psiquiatra afectado de trastornos del sueño, que en 1904 probó en sí mismo la nueva droga<span class="elsevierStyleSup">25</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="46v11n06-13069909tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig. 2.</span> A: <span class="elsevierStyleItalic">Adolf von Baeyer (1835-1917), descubridor del ácido barbitúrico.</span> B: <span class="elsevierStyleItalic">Emil Fischer (1852-1919), descubridor de las propiedades hipnóticas de los barbitúricos (barbital).</span></p><p class="elsevierStylePara">Mediante pequeñas modificaciones de la estructura química de la molécula del ácido barbitúrico, se llegaron a sintetizar más de 2.500 agentes distintos. Los primeros análogos del barbital, unos 18, fueron sintetizados y ensayados por el grupo liderado por Fischer. Uno de ellos, y tal vez de los más utilizados posteriormente, fue el fenobarbital, sintetizado por Hörlein en 1911, al sustituir uno de los grupos etilo por un radical fenil. El fenobarbital fue empleado en terapéutica como hipnótico por primera vez en 1912 por Loewe<span class="elsevierStyleSup">26</span>, Juliusburger<span class="elsevierStyleSup">27</span> e Impens<span class="elsevierStyleSup">28</span>, y ese mismo año fue comercializado por la compañía F. Bayer and Co, con el nombre de Luminal<span class="elsevierStyleSup">®</span>. El fenobarbital, un fármaco con una acción farmacológica más prolongada que su predecesor, se convirtió muy pronto en "el rey de los barbitúricos", tanto en el ámbito de la asistencia manicomial como en el ambulatorio<span class="elsevierStyleSup">4</span>. Tanto el Veronal<span class="elsevierStyleSup">®</span> (barbital) como el Luminal<span class="elsevierStyleSup">®</span> (fenobarbital), los 2 primeros representantes de la serie de los barbitúricos, fueron aceptados por las distintas farmacopeas internacionales, como la United States Pharmacopoeia (USP X) en 1926, y la British Pharmacopoeia en 1914 y 1932, respectivamente. Posteriormente, los 2 agentes fueron también incluidos en la Pharmacopoea Internationalis.</p><p class="elsevierStylePara">En 1920, la compañía farmacéutica suiza Hoffmann-La Roche comercializó un preparado denominado Somnifen<span class="elsevierStyleSup">®</span> (fig. 3), una mezcla de ácido dietil y dipropenilbarbitúrico y dietilamina, desarrollado por el químico Ernst Preiswerk, según las indicaciones de Max Cloëtta, profesor de Farmacología en la Universidad de Zurich y asesor científico de Hoffmann-La Roche. El papel del Somnifen<span class="elsevierStyleSup">®</span> en la historia de las curas de sueño, como luego se comentará, sería determinante.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="46v11n06-13069909tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig. 3.</span><span class="elsevierStyleItalic">Envase de Somnifen<span class="elsevierStyleSup">®</span>, elaborado por la firma Hoffmann-La Roche.</span></p><p class="elsevierStylePara">En los años siguientes continuaron introduciéndose nuevos barbitúricos en el mercado: butobarbital (1922, Neonal<span class="elsevierStyleSup">®</span>), amobarbital (1923, Amytal<span class="elsevierStyleSup">®</span>), secobarbital (1929, Seconal<span class="elsevierStyleSup">®</span>), pentobarbital (1930, Nembutal<span class="elsevierStyleSup">®</span>), tiopental (1935, Pentothal<span class="elsevierStyleSup">®</span>), etc. Los nuevos agentes barbitúricos fueron aportando sustanciales ventajas sobre sus clásicos precedentes, como una mayor potencia y duración de acción, así como un rango terapéutico más amplio, aunque, de los varios miles que se sintetizaron, sólo unos 50 se introdujeron en el mercado, de los que se utilizaron en clínica de forma habitual no más de 2 docenas.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">LAS "CURAS DE SUEÑO" EN PSIQUIATRÍA</span></p><p class="elsevierStylePara">Las curas de sueño, o terapias de sueño prolongado, herramientas farmacológicas empleadas durante las primeras 4 décadas del siglo xx en el tratamiento de diferentes trastornos psiquiátricos, consistían en la inducción de un estado de narcolepsia continua durante más de 20 h al día y que solía prolongarse hasta 2 semanas consecutivas. Para la realización de estos procedimientos terapéuticos, precedentes de las famosas terapias físicas o biológicas en psiquiatría (comas insulínicos y cardiazólicos, electroshock, etc.), se emplearon inicialmente diferentes agentes farmacológicos, como la morfina, los bromuros o el sulfonal, aunque, tras su introducción clínica, fueron los barbitúricos los fármacos por excelencia en este tipo de terapias.</p><p class="elsevierStylePara">Algunos autores, como Shorter<span class="elsevierStyleSup">4</span>, han querido ver la primera terapia farmacológica de la historia que, en el ámbito de la psiquiatría, logró mejorar la sintomatología de los pacientes, en las curas con bromuros propuestas por el médico inglés Neil MacLeod. Desde 1879, MacLeod ejercía la medicina en Shangai, donde practicó por primera vez una cura de sueño con estas sales, a la que denominó <span class="elsevierStyleItalic">the bromide sleep</span><span class="elsevierStyleSup">29</span>. En 1897 se trasladó a Japón para hacerse cargo del traslado a Shangai de una paciente inglesa de 48 años que había presentado, durante un viaje a ese país, un episodio agudo de manía con tintes psicóticos, tras experimentar un gran shock emocional por la comunicación de un grave problema familiar. MacLeod decidió aplicar a esta paciente, para facilitar su traslado, las mismas técnicas de inducción de sueño prolongado con dosis altas de bromuros que se aplicaban en Inglaterra en el tratamiento de la deshabituación morfínica y cocaínica, y que él había experimentado<span class="elsevierStyleSup">30</span>. La paciente pudo efectuar el viaje de varios días en un barco de vapor, y despertó en Shangai sin manifestaciones clínicas de su trastorno mental. Dos años después, en 1899, la mujer experimentó otro brote psicótico, con síntomas delirantes, incoherencia de pensamiento, gran agitación, etc., que fue diagnosticado por MacLeod como un cuadro de manía aguda, por lo que decidió volver a aplicarle un tratamiento con bromuros. Así, le administró, durante 2 días, una onza diaria de bromuro sódico, repartida en 4 tomas. El sueño se prolongó durante una semana, y la paciente no comenzó a hablar hasta el día 19. MacLeod estimó que a partir del día 23 el estado mental de la paciente era normal<span class="elsevierStyleSup">29</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La terapia de sueño con bromuros y metilsulfonal fue aplicada por MacLeod a otros 8 pacientes, bien diagnosticados de manía aguda o de trastornos adictivos, 1 de los cuales falleció por una neumonía, posiblemente por aspiración de vómitos durante el período de estupor<span class="elsevierStyleSup">29</span>. Los pacientes permanecían en una situación de sueño profundo durante 5 a 9 días y cuando despertaban, los síntomas de sus cuadros psiquiátricos estaban muy minimizados, aunque se desconoce la incidencia real de recaídas. Estas curas de sueño fueron practicadas esporádicamente por otros médicos a principios del siglo xx, como Philip M. Ragg, también en pacientes maníacos<span class="elsevierStyleSup">31</span>, o Wolff, que empleó metilsulfonal (Trionalkur<span class="elsevierStyleSup">®</span>) en sus curas de sueño practicadas en un manicomio próximo a Beirut<span class="elsevierStyleSup">32</span>. Sin embargo, como se ha comentado, los bromuros eran agentes muy tóxicos, que podían inducir numerosos trastornos neurológicos, así como alucinaciones y delirios. La introducción clínica de los barbitúricos, a principios del siglo xx, acabó eclipsando el uso de los bromuros, tanto como meros agentes sedantes como en el marco de las curas de sueño psiquiátricas.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">El papel de los barbitúricos en las "curas de sueño"</span></p><p class="elsevierStylePara">Siguiendo la experiencia previa de las curas de sueño con bromuros, pronto se recurrió a los barbitúricos. Las propiedades hipnóticas de algunos de estos agentes fueron aplicadas al tratamiento de pacientes psicóticos, merced a la inducción de un estado de sueño profundo y prolongado. El pionero de estas técnicas fue el psiquiatra italiano Giuseppe Epifanio, asistente de la Clínica Psiquiátrica Universitaria de Turín, quien describió su técnica <span class="elsevierStyleItalic">(l'ipnosi prolungata)</span> en un artículo publicado en 1915, que no trascendió a la comunidad científica internacional, ya que se publicó en una revista italiana, a mitad de la Gran Guerra<span class="elsevierStyleSup">33</span>. El 25 de marzo de 1913 Epifanio administró la primera dosis de Luminal<span class="elsevierStyleSup">®</span> a una joven de 19 años, con psicosis maníaco-depresiva, y prolongó el tratamiento durante 4 días. La paciente cayó en un "sueño profundo" que duró hasta el 9 de abril; fue dada de alta a finales de junio y permaneció en remisión 2 años después. Con este caso se inicia lo que Manfred Bleuler calificaría en 1955 como "la primera de las grandes terapias físicas" de los trastornos mentales<span class="elsevierStyleSup">34</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Las curas con Somnifen<span class="elsevierStyleSup">®</span></span></p><p class="elsevierStylePara">A pesar del innovador trabajo de Epifanio, la introducción clínica de las técnicas de sueño prolongado con barbitúricos está asociada, históricamente, a Jakob Klaesi, psiquiatra asistente <span class="elsevierStyleItalic"> (Privatdozent)</span> de la Clínica Psiquiátrica Universitaria de Zurich (Psychiatrischen Universitätsklinik, Burghölzli, Suiza) (fig. 4), bajo la dirección del prestigioso Eugen Bleuler (fig. 5A). Sus "curas de sueño" o "narcosis continua" <span class="elsevierStyleItalic">(Dauerschlaf</span>, <span class="elsevierStyleItalic">Dauernarkose)</span>, propuestas en 1920 en el marco de la 59.ª Asamblea de la Sociedad Suiza de Psiquiatría (28 de noviembre de 1920), gozaron de gran predicamento en su época, sobre todo entre psiquiatras del área de influencia germana, e involucraron directamente al Somnifen<span class="elsevierStyleSup">®</span>. El interés de Klaesi por este preparado se inició tras la lectura de un trabajo científico realizado por Erich Liebmann, quien empleó este fármaco en pacientes con <span class="elsevierStyleItalic">delirium tremens</span> y con tétanos, por sus efectos calmantes y antiespasmódicos<span class="elsevierStyleSup">35</span>. Estas propiedades hicieron pensar a Klaesi que el nuevo fármaco podría ser una herramienta útil en el tratamiento de sus pacientes esquizofrénicos, mediante la inducción de un sueño prolongado, al estilo de Epifanio. Entre las ventajas del Somnifen<span class="elsevierStyleSup">®</span>, Klaesi destacaba su efecto calmante en pacientes agitados, su eficacia y su seguridad, dada su rápida absorción y eliminación, su buena solubilidad en agua, y la posibilidad de poder administrarse por vía subcutánea o intravenosa<span class="elsevierStyleSup">36</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="46v11n06-13069909tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig. 4.</span><span class="elsevierStyleItalic">Clínica Psiquiátrica Universitaria de Zurich (Psychiatrischen Universitätsklinik, Burghölzli, Suiza), cuna de las "curas de sueño" con barbitúricos.</span></p><p class="elsevierStylePara">Jakob Klaesi era un psiquiatra de orientación psicodinámica, muy influido por las corrientes psicoanalíticas de la época, y muy escéptico respecto a las terapias biológicas<span class="elsevierStyleSup">37</span>. Por este motivo, el propósito inicial de Klaesi con sus técnicas de inducción hipnótica profunda era facilitar la comunicación del paciente con el psicoterapeuta ("alcanzar una relación mayor entre doctor y paciente")<span class="elsevierStyleSup">38</span>. En abril de 1920, Klaesi se hizo cargo de la sala de mujeres de la Clínica de Burghölzli. En este departamento se hallaba ingresada, en una habitación acolchada, una mujer de negocios de 39 años, tremendamente agitada y violenta, que experimentaba repetidos brotes psicóticos, de varios años de evolución, con delirios, alucinaciones auditivas, ideas de persecución y asesinato, etc. Tras algunos intentos fallidos para establecer una relación terapéutica con la paciente, Klaesi decidió recurrir al Somnifen<span class="elsevierStyleSup">®</span>, con objeto de "desmontar las defensas de la paciente". El tratamiento inductor del sueño profundo fue administrado en 2 períodos de 5-6 días de duración cada uno, y finalmente Klaesi logró su objetivo, y pudo establecer una conversación terapéutica con la paciente, que le confesó toda una serie de problemas familiares. En octubre de ese mismo año, la paciente, a la que Klaesi llamó <span class="elsevierStyleItalic">Versuchsfall</span> (paciente experimental), fue dada de alta. Klaesi concluyó que "el sueño prolongado mediante el Somnifen<span class="elsevierStyleSup">®</span> había abierto el camino a un diálogo fructífero con la paciente y su nuevo autoconocimiento". Este caso aparece referido como el número 3 (de 26) en la primera publicación de Klaesi sobre sus curas de sueño profundo<span class="elsevierStyleSup">38</span>. Posteriormente, diferentes autores postularían que el mecanismo de acción de las curas de sueño en la esquizofrenia estribaría, precisamente, en la interrupción, al despertar, de los mecanismos que perpetuaban la pérdida de contacto con la realidad y la desorganización de la personalidad<span class="elsevierStyleSup">39,40</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El método introducido por Klaesi se basaba en una premedicación a base de morfina (0,01 ml) y escopolamina (0,001 ml) por vía subcutánea, y la administración posterior (30 a 60 min), por vía intravenosa o subcutánea, durante al menos 6-7 días, del Somnifen<span class="elsevierStyleSup">®</span> (2-4 ml). Sin embargo, existieron numerosas variaciones en cuanto a su metodología. Algunos autores obviaban la premedicación con morfina y escopolamina, otros administraban sólo la morfina, y otros evitaban la administración subcutánea de Somnifen<span class="elsevierStyleSup">®</span>, como Jacques Wyler, en la Clínica Psiquiátrica suiza de Münsterlingen, quien, tras la premedicación con morfina y escopolamina, recomendaba la administración de 4 ml por vía intramuscular del preparado barbitúrico o 2 ml por vía intramuscular y 2 ml por vía intravenosa, más 2 ml adicionales si el paciente despertaba<span class="elsevierStyleSup">41</span>. La duración del tratamiento también variaba según los terapeutas, no sólo en cuanto al número de días de sueño continuo, sino también en cuanto a los intervalos de descanso de la medicación, aunque, como resaltaban algunos autores, la duración de las curas debería establecerse en función de las características individuales de cada paciente<span class="elsevierStyleSup">42</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Los porcentajes de mejoría aportados por Klaesi en sus muestras de pacientes esquizofrénicos tratados con Somnifen<span class="elsevierStyleSup">®</span> oscilaban entre el 25 y el 33%<span class="elsevierStyleSup">38</span>. Estas curas de sueño prolongadas <span class="elsevierStyleItalic">(prolonged sleep therapy)</span> adquirieron gran popularidad durante la década de los veinte, y sus indicaciones terapéuticas se ampliaron no sólo a los casos de esquizofrenia catatónica o con grandes manifestaciones de agitación, sino a cuadros maníacos agudos, <span class="elsevierStyleItalic">delirium tremens</span>, autismo, deshabituación morfínica, trastornos afectivos y ansiosos graves, etc., aunque la administración de Somnifen<span class="elsevierStyleSup">®</span> siempre estaba presente<span class="elsevierStyleSup">34</span>. En 1924, Joseph Furrer (St. Urban Hospital, Lucerna) administró Somnifen<span class="elsevierStyleSup">®</span> a 22 pacientes esquizofrénicos, algunos de los cuales alcanzaron una mejoría compatible con el alta hospitalaria<span class="elsevierStyleSup">43</span>. Datos parecidos fueron aportados por Mikael Söderström (hospitales de Vaxjo y Vadstena, Suecia), quien, en una muestra de 25 pacientes esquizofrénicos crónicos, obtuvo con el preparado barbitúrico y una posterior psicoterapia un 20% de mejoría completa y un 68% de mejoría parcial<span class="elsevierStyleSup">44</span>. Por el contrario, hubo psiquiatras que rechazaban el empleo del Somnifen<span class="elsevierStyleSup">®</span>, bien por falta de eficacia constatada<span class="elsevierStyleSup">45</span> o por un desfavorable balance riesgo-beneficio<span class="elsevierStyleSup">46</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En este sentido, llama la atención un hecho recogido en las primeras publicaciones de Klaesi respecto a la eficacia del método en pacientes esquizofrénicos: 3 de los 26 pacientes incluidos en su estudio fallecieron durante éste, debido a una bronconeumonía o a hemorragias de la musculatura cardíaca, aunque Klaesi las relacionó con las malas condiciones físicas en que se encontraban estos pacientes<span class="elsevierStyleSup">38</span>. Este problema continuó observándose en estudios posteriores; así, Moser reportó una muerte en su muestra de 25 pacientes<span class="elsevierStyleSup">47</span>, y Furrer 2 muertes en otro estudio con 22 pacientes<span class="elsevierStyleSup">43</span>. En 1925, otro psiquiatra suizo, Max Müller, recopiló toda la experiencia publicada hasta la fecha con las curas de sueño con Somnifen<span class="elsevierStyleSup">®</span>; de un total de 310 pacientes tratados, 15 habían fallecido como consecuencia de las complicaciones del tratamiento, entre cuyos efectos adversos graves se encontraban bruscas caídas de la presión arterial, taquicardia y taquipnea, fiebre, cianosis, vómitos y colapsos generalizados. Además, los <span class="elsevierStyleItalic">ratios</span> de eficacia no eran muy elevados; el 11% mejoró de forma marcada, el 27% experimentó alguna mejoría y en el 56% de los casos no se apreció ninguna mejoría<span class="elsevierStyleSup">48</span>, lo que suponía unas cifras ligeramente superiores al 15% de las tasas de remisión espontánea en este tipo de pacientes<span class="elsevierStyleSup">49</span>. En 1927, el propio Müller publicó los resultados de su experiencia clínica con las curas de sueño en el manicomio de Münsingen. Müller utilizó 2 preparados barbitúricos diferentes: Somnifen<span class="elsevierStyleSup">®</span> (24 pacientes) y ácido dialilbarbitúrico (Dial<span class="elsevierStyleSup">®</span>) (33 pacientes); 2 de los pacientes tratados con Somnifen<span class="elsevierStyleSup">®</span> murieron en el transcurso de las curas<span class="elsevierStyleSup">50</span>. Según Shorter<span class="elsevierStyleSup">4</span>, los datos de una mortalidad tan elevada publicados por Müller no fueron asumidos de buen grado por Klaesi, quien se consideraba el descubridor de la técnica. Posteriormente, Müller cifraría la mortalidad por el Somnifen<span class="elsevierStyleSup">®</span> en torno al 5%<span class="elsevierStyleSup">51</span>. Sin embargo, para algunos autores, como Maier o Boss, estos problemas no serían sino la expresión de una defectuosa técnica y de una peor selección de los pacientes. En su opinión, para la práctica de las curas de sueño estarían contraindicados los pacientes tuberculosos y con problemas renales y hepáticos, así como ciertos tipos de pacientes esquizofrénicos, como los paranoides o los que presentan trastornos cíclicos<span class="elsevierStyleSup">39,40</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Las curas con Cloettal<span class="elsevierStyleSup">®</span></span></p><p class="elsevierStylePara">La herencia del Somnifen<span class="elsevierStyleSup">®</span> fue recogida, también en la misma clínica de Burghölzli, por el farmacólogo Max Cloëtta (fig. 5B) y el psiquiatra Hans W. Maier, sucesor de Eugen Bleuler en la dirección de la clínica psiquiátrica, quienes buscaron un compuesto que se tolerase mejor. En 1934 elaboraron un preparado a base de paraldehído, hidrato de amilo, hidrato de cloral, alcohol, hidroclorato de efedrina, digitalina y ácido isopropil-alil-barbitúrico, al que llamaron Cloettal<span class="elsevierStyleSup">®</span> o "mezcla de Cloetta", que se administraba por vía rectal<span class="elsevierStyleSup">39</span>. Este preparado fue ampliamente utilizado en pacientes esquizofrénicos, no sólo en la clínica de Zurich (Boss, Monnier), sino en otros lugares, como la Unión Soviética, de la mano de Iván P. Paulov<span class="elsevierStyleSup">34</span>. El estudio más riguroso con esta mezcla fue efectuado en Burghölzli por Marcel Monnier, quien sobre una muestra de 125 pacientes esquizofrénicos, aplicó unos estrictos criterios de exclusión (ancianos y pacientes con trastornos renales y respiratorios) antes de aplicar el preparado. Sólo 84 pacientes recibieron la mezcla de Cloëtta, y se obtuvo mejoría en 53 de ellos (40 incluso pudieron abandonar el hospital). Sin embargo, durante el tratamiento fallecieron 2 pacientes por complicaciones respiratorias asociadas a la medicación<span class="elsevierStyleSup">52</span>. Un año después, en 1937, Serejski y Feldmann confirmaban estos problemas, al tener que suspender la terapia a los 2 días de iniciada, en 6 de 28 pacientes esquizofrénicos crónicos, por complicaciones vitales<span class="elsevierStyleSup">53</span>. Del mismo modo, 2 de los pacientes incluidos en el estudio fallecieron.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="46v11n06-13069909tab05.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig. 5.</span> A: <span class="elsevierStyleItalic">Eugen Bleuler (1858-1939), director de Burghölzli en la época las primeras "curas de sueño" e impulsor de las éstas.</span> B:<span class="elsevierStyleItalic">Max Cloëtta (1868-1940), farmacólogo de la Universidad de Zurich y responsable del desarrollo de los preparados barbitúricos empleados en las técnicas de sueño prolongado (Somnifen<span class="elsevierStyleSup">®</span> y Cloettal<span class="elsevierStyleSup">®</span>).</span></p><p class="elsevierStylePara">El empleo del Cloettal<span class="elsevierStyleSup">®</span> permitió a Monnier desarrollar una interesante hipótesis etiopatogénica sobre el mecanismo de acción de los barbitúricos en las curas de sueño de los pacientes esquizofrénicos, hipótesis de naturaleza eminentemente biologicista, al contrario que otros colegas de Burghölzli, cuyas explicaciones se sumían en los planteamientos psicodinámicos de Bleuler. Las manifestaciones clínicas de los pacientes esquizofrénicos catatónicos incluían una serie de síntomas, como midriasis, aumento de la presión arterial y taquicardia, lo que indicaba, en opinión de Monnier, un estado de hiperfuncionalidad simpática. La administración prolongada de barbitúricos invertía estos síntomas, por lo que adjudicaba a las curas de sueño un claro efecto parasimpaticomimético, que hacía al sujeto catatónico más próximo a la realidad y más asequible al terapeuta<span class="elsevierStyleSup">52</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Precisamente, ese acercamiento entre el paciente y el psiquiatra, comentado en los estudios iniciales de Klaesi, constituiría el fundamento de otra de las utilidades clínicas de los barbitúricos en esa época; el denominado "narcoanálisis". Gracias a las curas de sueño, ya se conocía que la aplicación de una infusión de barbitúricos a pacientes esquizofrénicos en estado catatónico (fig. 6) revertía temporalmente el estado de inmovilidad de los sujetos. Estas curas para la catatonía permitían a los pacientes, durante algunas horas, mantener conversaciones y relacionarse con su entorno, antes de volver a su estado de letargia. A pesar de que la respuesta era muy breve, estas curas fueron muy habituales en los manicomios europeos durante las décadas de los treinta y los cuarenta del pasado siglo<span class="elsevierStyleSup">54</span>. Por su parte, Bleckwenn, en 1930, ya apuntó que los barbitúricos, merced a la disminución del nivel de conciencia que ocasionaban, permitían al terapeuta acceder a una información inconsciente del paciente, y a éste liberarse de las ansiedades ligadas a sus acontecimientos traumáticos<span class="elsevierStyleSup">55,56</span>. Entre los barbitúricos que más eco y uso tuvieron como agentes coadyuvantes del ejercicio psicoanalítico destacaron el amital sódico y el pentotal sódico. Este último, conocido como el "suero de la verdad", fue muy utilizado durante y después de la II Guerra Mundial, pues su administración por vía intravenosa ocasionaba un efecto desinhibidor (potenciador de transferencias positivas) que facilitaba el ejercicio posterior de la psicoterapia (fenómeno denominado <span class="elsevierStyleItalic">cathartic abreaction</span>)<span class="elsevierStyleSup">3</span>. Esta técnica también fue denominada por otros autores "método crepuscular inducido".</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">EL DECLIVE DE LAS "CURAS DE SUEÑO" BARBITÚRICAS</span></p><p class="elsevierStylePara">A pesar de sus problemas de seguridad, Eliot Slater, del Maudsley Hospital (Londres), recordaba que las curas de sueño eran "el único tratamiento de que disponíamos en los tempranos años treinta que era de algún valor en las enfermedades psicóticas agudas"<span class="elsevierStyleSup">57</span>, al igual que Lothar B. Kalinowsky, del Psychiatric Institute (Nueva York), para quien el método iniciado por Klaesi fue <span class="elsevierStyleItalic">"</span>el primer tratamiento que permitía finalmente obtener una mejoría transitoria de las psicosis funcionales"<span class="elsevierStyleSup">58</span>. Sin embargo, a finales de la década de los años treinta, el uso de las "curas de sueño" a base de barbitúricos comenzó a declinar, debido, no sólo a los mencionados problemas de seguridad, sino a la paulatina introducción clínica de otras nuevas terapias biológicas para el tratamiento de sujetos esquizofrénicos, como los choques insulínicos de Manfred J. Sakel<span class="elsevierStyleSup">59</span> (1935) o los choques cardiazólicos de Ladislao von Meduna<span class="elsevierStyleSup">60</span> (1937), en cuya implementación influyeron los grandes avances experimentados en el campo de la neurobiología y en el conocimiento de la estructura del sistema nervioso, así como la mentalidad positivista de la psiquiatría de la época.</p><p class="elsevierStylePara">Además, simultáneamente comenzaron a cobrar importancia en el ejercicio clínico otros problemas asociados al uso hipnótico de los barbitúricos, como fueron los fenómenos de dependencia y de muerte por sobredosis<span class="elsevierStyleSup">61</span>. Entre las paradojas del destino se encuentra la posible muerte por sobredosis de los 2 científicos que introdujeron el primer barbitúrico, Fischer y Von Mering, tras unos años de dependencia de estas sustancias<span class="elsevierStyleSup">62</span>. Para limitar estos problemas, desde una perspectiva legal, se promulgaron una serie de leyes que pretendían la regulación de la distribución y venta de barbitúricos. La primera de ellas entró en vigor en el estado norteamericano de California en 1929. Sin embargo, sus efectos fueron limitados, si tenemos en cuenta, por ejemplo, que la producción de barbitúricos en Estados Unidos se incrementó más del 400% desde 1933, y en 1936 se vendieron unas 70 toneladas de estos fármacos. El problema continuó durante la siguiente década, por lo que fue necesaria la convocatoria de conferencias especiales con todos los agentes involucrados, como la celebrada en Washington, con el auspicio de la American Pharmaceutical Association, el 12 de octubre de 1945 (Conference on the Regulation of Use and Distribution of Barbiturates). Así, la particular "leyenda negra" de los barbitúricos empezaba a cobrar forma.</p><p class="elsevierStylePara">Finalmente, durante la década de los años cincuenta tuvo lugar una auténtica revolución en el abordaje de los trastornos psiquiátricos, gracias a la introducción en la clínica de las primeras herramientas farmacológicas específicamente dirigidas al tratamiento de estos pacientes<span class="elsevierStyleSup">3,6,63-68</span>. Esta "revolución psicofarmacológica" se inicia con el descubrimiento, en 1949, de las propiedades antimaníacas de las sales de litio por el psiquiatra australiano John Cade<span class="elsevierStyleSup">69</span> y la posterior introducción en la clínica, en 1952, de la clorpromazina, el primero de los agentes antipsicóticos<span class="elsevierStyleSup">70</span>. De esta forma, tanto los pacientes psicóticos como los maníacos obtuvieron, por primera vez, unos tratamientos específicos, con una elevada eficacia y un balance beneficio-riesgo enteramente asequible.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="46v11n06-13069909tab06.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig. 6.</span><span class="elsevierStyleItalic">Grupo de pacientes esquizofrénicos catatónicos en una institución psiquiátrica centroeuropea a finales del siglo xix. Tomada de Kraepelin</span><span class="elsevierStyleSup">72</span><span class="elsevierStyleItalic">.</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">COROLARIO</span></p><p class="elsevierStylePara">No obstante, según apunta Shorter, "la historia de la narcosis barbitúrica posee un corolario"<span class="elsevierStyleSup">4</span>. Éste tuvo lugar con los trabajos de Ewen Cameron durante la mitad de la década de los años cincuenta en el Departamento de Psiquiatría del Allan Memorial Institute de Montreal (Canadá). Con financiación de la Central Intelligence Agency, Cameron desarrolló su técnica de la "conducción psiquiátrica"<span class="elsevierStyleSup">71</span>, versión primigenia de lo que vulgarmente se conoce hoy como "lavado de cerebro". Con esta técnica, en la que también se empleaban los barbitúricos, Cameron pretendía aprovechar el sueño prolongado para forzar a los pacientes a escuchar mensajes propagandísticos que, en este caso, pretendían acelerar su recuperación terapéutica. A pesar de su finalidad, eminentemente clínica, estos trabajos fueron ampliamente criticados en los medios informativos de masas de la época. Con ellos acabó definitivamente la historia de las "curas de sueño" en psiquiatría. </p>" "pdfFichero" => "46v11n06a13069909pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec225784" "palabras" => array:3 [ 0 => "Barbitúricos" 1 => "Historia de la psiquiatría" 2 => "Curas de sueño" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec225785" "palabras" => array:3 [ 0 => "Barbiturates" 1 => "History of psychiatry" 2 => "Sleep cures" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "La introducción clínica de los barbitúricos en 1904, gracias a los trabajos de Von Mering y Fischer, supuso el inicio de una nueva era en el abordaje farmacológico de diferentes trastornos psiquiátricos. 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En este trabajo se describen los métodos de aplicación de estas técnicas (Dauerschlaf, Dauernarkose) y la experiencia acumulada por distintos autores en Burghölzli (Klaesi, Cloetta, Maier, Boss, Monnier) y en otros centros, tanto con Somnifen® (1920), una mezcla de ácido dietil y dipropenilbarbitúrico y dietilamina comercializada por la firma suiza Hoffmann-La Roche, como con Cloettal® (1934), un preparado que incluía, entre otras sustancias, ácido isopropilalilbarbitúrico. Las curas de sueño fueron los únicos tratamientos de cierta eficacia terapéutica disponibles en esa época para el abordaje de los trastornos psiquiátricos agudos, aunque a finales de la década de los treinta su uso comenzó a declinar, debido a problemas de seguridad, con una considerable tasa de mortalidad, al conocimiento de los fenómenos de dependencia de los barbitúricos y a la paulatina introducción clínica de otras nuevas terapias biológicas para el tratamiento de la esquizofrenia." ] "en" => array:1 [ "resumen" => "The introduction of barbiturates into clinical practice in 1904, due to the studies by von Mering and Fischer, represented the start of a new era in the pharmacological approach to various psychiatric disorders. 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El papel histórico de los barbitúricos en las "curas de sueño" de los trastornos psicóticos y maníacos
The historical role of barbiturates in "sleep cures" for psychotic and manic disorders
Artículo
Este artículo está disponible en español
El papel histórico de los barbitúricos en las "curas de sueño" de los trastornos psicóticos y maníacos
F López-Muñoz, C Alamo, R Ucha-Udabe, E Cuenca
Psiquiatr Biol . 2004;11:242-51