Retención de compuestos de gadolinio usados en resonancia magnética: revisión crítica y recomendaciones de las agencias regulatorias

Resumen

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), basándose en las recomendaciones del Comité Europeo para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia, estableció el 11 de julio de 2017 que los beneficios clínicos no superan a los posibles riesgos derivados del uso de contrastes de resonancia magnética basados en gadolinio (Gd) de estructura lineal, incluyendo Omniscan®, Magnevist® (actualmente no comercializado), Optimark® (abandonada su comercialización en España) y MultiHance®. Recomienda la AEMPS suspender su comercialización para uso general argumentando la retención de estos compuestos en el cerebro. Por otro lado, justifica que se mantengan disponibles Primovist® y MultiHance® para estudios hepáticos, y Magnevist® de administración intraarticular (no comercializado en España). Aboga por el uso casi exclusivo de los contrastes de estructura macrocíclica (Gadovist®, ProHance® y Dotarem®). Sin embargo, la retención de Gd se sabe que es diferente para cada medio de contraste. Todos los contrastes de Gd tienen una fase de distribución con retención tisular por intercambio muy lento en el intersticio de hueso, piel, riñón, encéfalo y otros órganos. No se han demostrado efectos histológicos ni sintomatología clínica asociados al acúmulo de estas cantidades traza de Gd. La mayor preocupación toxicológica con estos contrastes es la fibrosis sistémica nefrogénica (FSN). Dado que los perfiles de seguridad se relacionan principalmente con el espacio de retención intersticial en los tejidos, no parece justificado excluir los medios de contraste sin relación con la FSN. Por ello, se discrepa de la recomendación de la AEMPS de paralizar la comercialización de los contrastes lineales para uso general sin tener en cuenta los perfiles individuales de cada medio de contraste. Esta recomendación no se sustenta en los datos ni en los conocimientos existentes sobre la retención, la relajatividad y la eficiencia clínica de los compuestos de Gd. Es necesario realizar estudios prospectivos sobre la relevancia histológica y clínica de estos depósitos orgánicos de Gd.

Abstract

The Spanish Agency for Drugs and Healthcare Products (AEMPS), based on the recommendations of the European Committee for Risk Assessment in Pharmacovigilance, established on 13 March 2017 that linear gadolinium-based MR contrast media, such as MultiHance, Omniscan, Magnevist (currently not marketed) and Optimark (no longer marketed in Spain), the clinical benefits do not outweigh the potential risks derived from their use. AEMPS recommends to suspend its marketing for general use based on the retention of these compounds in the brain. On the other hand, the AEMPS justifies the maintenance of Primovist and MultiHance for liver studies, and Magnevist of intra-articular administration (not commercialized in Spain), and justified the almost exclusive use of macrocyclic structure contrasts (Gadovist, ProHance and Dotarem). However, this retention is known to be different for each of the contrast media. All existing gadolinium contrasts agents have a distribution phase with tissue retention, due to a very slow exchange, in the interstitium of bone, skin, kidney, brain and other organs. The existence of histological effects or clinical symptoms associated with the accumulation of these trace amounts of gadolinium has not been demonstrated. The major toxicological concern with these contrast agents is related to nephrogenic systemic fibrosis (NSF). Since the safety profiles are mainly related to the interstitial retention space in the tissues, it does not seem justified to actually exclude contrast media that do not have cases related to the NSF. Based on all of this, we disagree with the latest AEMPS recommendation suggesting the marketing stoppage of linear agents without considering the individual retention profiles. This recommendation is not based neither on the data nor existing knowledge about the retention, relaxivity and clinical efficiency of the Gd compounds. It is therefore necessary to carry out prospective studies on the histological and clinical relevance of these organic Gd deposits.