Diagnóstico y cuantificación de la sobrecarga férrica en el hígado mediante resonancia magnética

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Diagnóstico: hemocromatosis hereditaria; (B),(C): dos pacientes con genotipo H63D-C282Y y alteraciones del metabolismo del hierro; (B) varón de 22 años con cuantificación de 15 µmol Fe/g: ausencia de sobrecarga férrica; (C) varón de 33 años, cuantificación de 58 µmol Fe/g: sobrecarga férrica moderada." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónEl hierro es un nutriente necesario para las células. En condiciones fisiológicas su concentración en el cuerpo humano es de 40 mg Fe/kg en el varón y de 50 mg Fe/kg en la mujer, encontrándose distribuido en tres compartimentos: funcional, transporte y almacenamiento. Como el organismo es incapaz de eliminar fisiológicamente el exceso del mismo hay una fina regulación de la absorción intestinal del hierro de la dieta que se ajusta a las necesidades reales, de forma que en condiciones normales la cantidad de hierro absorbido es inversamente proporcional a los depósitos de éste en el organismo1.El término de hemocromatosis hoy en día se considera como sinónimo de hemocromatosis hereditaria (HH), y se define como la forma primaria de sobrecarga férrica con una predisposición genética a la absorción excesiva de hierro a nivel intestinal, sobrepasando la capacidad fisiológica de almacenamiento2. Ello conlleva un aumento del hierro libre, que penetra en el interior de las células de muchos órganos, sobre todo en aquéllas con muchos receptores de transferrina, como por ejemplo las del hígado, corazón, tiroides, gónadas, hipófisis, piel y páncreas. La acumulación de hierro va generando fibrosis cada vez más importante con el paso del tiempo, hasta afectar a la función de dichos órganos3.Los pacientes con anemia crónica que requieren transfusión repetida sufren a lo largo del tiempo la denominada hemocromatosis secundaria. Ésta se debe a dos causas: por una parte la propia anemia crónica cursa con eritropoyesis ineficaz y genera un estímulo en la absorción de hierro intestinal, por lo que se produce hiperabsorción férrica y sobrecarga en este metal; por otro lado, el hierro contenido en los hematíes transfundidos (0,2 g por bolsa) se acumula en el organismo sin posibilidades de regulación. El resultado es una acumulación férrica progresiva que lentamente conduce a la disfunción tisular y al fallo orgánico4,5.Muchas hepatopatías crónicas (hepatitis crónica, esteatohepatitis, cirrosis, etc.), por un mecanismo todavía no aclarado, conllevan también una sobrecarga férrica3,6.Con independencia de la etiología, el exceso de hierro se va acumulando paulatinamente a lo largo de los años, de forma que los síntomas debidos a la disfunción de los órganos afectos se manifiestan después de los 40 años en el caso de los varones, y todavía más adelante en el caso de las mujeres1. Las manifestaciones clínicas de la sobrecarga férrica son debilidad, fatiga, malestar, elevación de las enzimas hepáticas, hepatomegalia-dolor hepático, artralgias-artropatía, disfunción tiroidea, impotencia, amenorrea prematura, síntomas cardíacos, hiperglicemia, diabetes, etc. La evolución natural es que estas lesiones se hagan irreversibles. Dejada la enfermedad a su evolución natural se reduce en 10 años la esperanza de vida, siendo la cirrosis hepática (frecuentemente complicada de hepatocarcinoma) y la afectación cardíaca las complicaciones más graves1-3.Sin embargo el diagnóstico precoz de la enfermedad, previo a la irreversibilidad de las lesiones, y el sencillo tratamiento de la misma mediante sangrías (extracciones periódicas de aproximadamente 500 ml de sangre) hasta la normalización de la cantidad de hierro en el organismo son muy efectivas, equiparando la esperanza de vida a la de las personas sanas. Este hecho subraya la importancia del diagnóstico precoz de la HH3,6.Hoy en día, cada vez con mayor frecuencia, el diagnóstico se realiza en chequeos o en estudios genéticos familiares de enfermos conocidos de HH, antes de que los pacientes manifiesten alguno de los síntomas típicos de la enfermedad, a pesar de lo cual presentan ya niveles significativos de sobrecarga férrica2.Las sobrecargas férricas postransfusionales o las secundarias a anemias crónicas no pueden ser tratadas mediante sangrías, presentando grandes diferencias en el perfil pronóstico y de tratamiento. Se tratan mediante quelantes del hierro.<hr></hr>Diagnóstico de sobrecarga férricaAnálisis del hierro en sangreEl primer paso para el diagnóstico de la HH es la medición del índice de saturación de transferrina (IST) en sangre en dos ocasiones separadas tres meses entre sí. Todos los enfermos de HH tienen un IST mayor del 45%. Sin embargo la especificidad de este parámetro es menor del 50%, siendo también positivo en hepatopatías crónicas y otras formas secundarias de sobrecarga férrica4.La concentración plasmática de ferritina se estudia generalmente al mismo tiempo que el IST. Su nivel de elevación es proporcional a los niveles de hierro. Desgraciadamente también es poco específica, elevándose en procesos inflamatorios, necrosis hepatocelular o neoplasias. Su mayor valor se halla en el seguimiento de la enfermedad7.Estudio genéticoLa HH es de herencia autonómica recesiva. En 1996 Feder et al descubrieron el gen candidato de la enfermedad, denominado HFE. Identificaron la mutación C282Y que aparece en homocigosis en el 80 o 90% de los pacientes con HH. También describen la mutación H63D, menos prevalente en este grupo de enfermos y otra tercera, la S65C, que aparece en las formas más leves de la enfermedad8.Posteriormente se han descrito también otras formas de HH (tipo 2 o hemocromatosis juvenil, tipo 3 y 4), más raras y con mutaciones en genes diferentes al HFE. Actualmente hay muchas investigaciones en curso tratando de descubrir nuevas mutaciones relacionadas con la HH9,10.En todos los algoritmos diagnósticos vigentes en la actualidad, una vez se ha comprobado una elevación del IST y de la ferritina, se realiza un estudio genético de las mutaciones del gen HFE en ADN extraído de leucocitos de sangre periférica. Las mutaciones generalmente estudiadas en la práctica clínica son la C282Y y la H63D.Si un paciente con elevación de la IST y de la ferritina es homocigoto para la mutación C282Y o heterocigoto doble C282Y/H63D se considera ya como diagnóstico definitivo de HH, y puede iniciar el tratamiento mediante sangrías4,6. En cualquier otra situación será necesaria la cuantificación directa de los depósitos de hierro para poder diagnosticar o descartar la enfermedad2,6.La mutación C282Y tiene un origen celta escandinavo, con un gradiente de distribución descendente norte-sur y oeste-este, de forma que el porcentaje de enfermos de HH con la mutación en homocigosis varía según las áreas geográficas entre un 57 y un 100%. En algunas regiones del mundo (sur de Europa principalmente) hasta un 40% de los pacientes de HH no tendrán el genotipo C282Y homocigoto1,9,11. Por otro lado muchos estudios revelan cada vez más casos de penetrancia incompleta del genotipo C282Y, con pacientes homocigotos que no manifiestan la enfermedad9,12.La doble heterocigosis C282Y/H63D tiene una especificidad todavía menor, habiendo sido identificada solamente entre 0 y un 11% de los enfermos con HH. Además, en estos pacientes son más frecuentes las sobrecargas férricas intermedias12.Sin embargo, la gran mayoría de los casos con cualquiera de las dos mutaciones y con independencia de que padezcan o no la enfermedad, presentarán alteraciones en los parámetros analíticos en sangre del metabolismo del hierro12,13.Se piensa que en esta variabilidad en la expresividad fenotípica de estas mutaciones factores ambientales como la ingesta de alcohol11,14, así como otras mutaciones genéticas todavía no identificadas son determinantes4.Puede deducirse de todo esto la importancia numérica de pacientes con alteración analítica del metabolismo del hierro, pero con diagnóstico genético no concluyente. En estos casos deberá evaluarse directamente el hierro almacenado en el organismo, lo que clásicamente se ha realizado mediante cuantificación de la concentración de hierro en hígado (CHH) por medio de una biopsia hepática2,6. De esta manera, la Asociación Americana para el estudio de las enfermedades del hígado (AASLD) propugna que en los casos con estudio genético negativo con elevación de la IST y alteración de las enzimas hepáticas debe cuantificarse la CHH mediante biopsia hepática6.Cuantificación de la concentración de hierro en hígadoEs el método de referencia para la evaluación directa del depósito de hierro en el organismo, ya que el 70% del exceso del mismo se almacena en el hígado, de manera que existe una estrecha correlación entre dicho parámetro y la cantidad total de hierro en el cuerpo. Para calcular la CHH tradicionalmente es necesario realizar una biopsia de hígado, y medir mediante análisis químico la concentración de hierro en un fragmento de la misma; se mide en micromoles de hierro por gramo de hígado seco (µmol Fe/g)2,6.El valor normal de la CHH es < 36 µmol Fe/g. Valores por encima de 71 µmol Fe/g son altamente sugestivos de HH. El índice de hierro hepático (IHH) se obtiene al dividir la CHH por la edad del paciente. Un valor de IHH * 1,9 se considera indicativo de HH2,6,15,16.La elevación de la CHH sigue considerándose como el patrón oro para el diagnóstico de la enfermedad16. Las sobrecargas férricas secundarias a transfusiones múltiples o anemias hemolíticas con frecuencia presentan valores más altos que la HH, pero son fácilmente reconocibles por el contexto clínico6. En las sobrecargas secundarias a hepatopatía, abuso de alcohol, etc. los niveles de CHH no son tan altos como en la HH3,6.Hoy en día es muy frecuente que en estudios familiares a enfermos ya conocidos, o en despistajes sistemáticos, se haga un diagnóstico muy temprano, antes de haber alcanzado niveles muy altos de sobrecarga férrica. Se ha estimado que un 15-25% de los enfermos pueden tener un IHH por debajo de 1,9 en el momento del diagnóstico6. Sin embargo, incluso en estos casos, el valor de la CHH suele ser por lo menos tres veces el normal después de los 20 años de edad6.La CHH es el parámetro que mejor se correlaciona con el grado de afectación estructural. Todos los pacientes con CHH > 400 µmol Fe/g tienen fibrosis o cirrosis hepática17.La biopsia hepática, además de permitir calcular la CHH, tiene interés pronóstico al documentar la presencia o no de cirrosis, dato fundamental para el posterior seguimiento del paciente. Según la mayoría de los autores está indicada con este fin pronóstico siempre que la ferritina sea mayor de 1.000 o exista una alteración de las enzimas hepáticas2,6.Sin embargo, el carácter invasivo y sus limitaciones diagnósticas son inconvenientes no desdeñables de la biopsia hepática. A pesar de su baja tasa de complicaciones, la necesidad de puncionar directamente el hígado hace que con frecuencia no sea factible o deseable, sobre todo para mediciones continuadas a lo largo del tiempo17. El coeficiente de variación de la CHH medida mediante biopsia hepática puede variar hasta un 19% en el hígado sano y más de un 40% en el hígado cirrótico17,18. Además, al ser un método invasivo, no sería razonable tener que utilizarlo en grandes estudios poblacionales para el diagnóstico precoz de la HH14.Por todas estas razones es interesante el poder disponer de un método no invasivo para la cuantificación de la CHH.<hr></hr>Cuantificación no invasiva de la concentración de hierro en hígadoA lo largo de las últimas décadas se han ido desarrollando diferentes métodos para cuantificar la CHH de manera no invasiva.La tomografía axial computarizada puede detectar un aumento de la densidad en el hígado debido a la presencia de hierro. Sin embargo, debido a la interferencia con la posible presencia de grasa, fibrosis y la poca sensibilidad para los pacientes con bajos niveles de sobrecarga férrica no ha resultado útil14,17.El aparato llamado "susceptómetro", SQUID (Superconducting Quantum Interference Device), desarrollado por Bauman y Harris en 1967, ha demostrado una excelente correlación con la CHH medida por biopsia. Además ha sido calibrada y validada para su uso en la clínica. Sin embargo, su complejidad, alto coste y el limitado número de aparatos (4 o 5 en todo el mundo) hacen que el acceso a la técnica sea muy restringido14,17.La técnica de imagen por resonancia magnética (IRM) ha sido evaluada en este sentido en múltiples trabajos de la literatura. Esta técnica detecta indirectamente la sobrecarga férrica debido al efecto paramagnético de los depósitos de hierro sobre los núcleos de hidrógeno del parénquima hepático. Ello se traduce en un acortamiento del T2 que conlleva una disminución de la señal del mismo en la IRM, proporcional a la importancia de la sobrecarga férrica14,16,17,19,20. Además la gran disponibilidad de la técnica hace que sea considerada actualmente como la más interesante para realizar estos estudios no invasivos de cuantificación de la CHH1.Es fácil detectar en la IRM la presencia de sobrecarga férrica al observar una disminución de la señal del hígado en las secuencias en T1,15 (fig. 1). Así, ha sido utilizada como técnica de despistaje para la detección de sobrecarga férrica1,15. También permite diferenciar la sobrecarga férrica secundaria o la HH con mutación del gen de la ferroportina4 en las que el depósito del hierro tiene lugar fundamentalmente en el sistema reticuloendotelial, de forma que en la IRM se observa también la disminución de la señal a nivel del bazo3 (fig. 1).<img src="119v50n01-13115465tab01.gif"></img>Fig. 1. Paciente de 48 años con hemocromatosis hereditaria diagnosticada por biopsia (concentración de hierro en hígado de 195 µmol Fe/g). (A) Imagen de resonancia magnética en el momento del diagnóstico: importante reducción de la intensidad de señal del hígado en relación con la alta sobrecarga férrica; (B) tres años después, tras un tratamiento prolongado con sangrías, normalización de la señal del hígado; (C) sobrecarga férrica secundaria, postransfusional en una mujer de 33 años tratada de un linfoma no Hodgkin con trasplante de médula ósea: reducción de la intensidad de señal en el hígado y en el bazo.Si el tiempo de Eco (TE) utilizado está "en fase" se puede estar seguro de que una posible esteatosis hepática no influye en la disminución de señal observada14,19. La coexistencia de fibrosis o cirrosis tampoco interfiere en los hallazgos en IRM de manera significativa14,19, así como tampoco la coexistencia de hepatitis21.<hr></hr>Cuantificación de la concentración de hierro en hígado mediante resonancia magnéticaMuchos trabajos publicados han demostrado la existencia de una correlación entre los valores de CHH y las medidas de IRM (fig. 2)14,16,17. Sin embargo, el proceso para llegar a obtener valores de µmol Fe/g a partir de las medidas realizadas sobre IRM es complejo y delicado. Esta dificultad hace que la técnica no sea todavía utilizada de manera generalizada en la práctica clínica, ni sea tenida en cuenta en la mayoría de los algoritmos diagnósticos propuestos para el diagnóstico de la HH14.<img src="119v50n01-13115465tab02.gif"></img>Fig. 2. Gráficas con concentración de hierro en hígado calculada por imagen de resonancia magnética frente a la determinada mediante biopsia hepática en tres diferentes trabajos. (A) Fuente: St. Pierre et al18 (r = 0,98); (B) Fuente: Gandon et al14; (C) Fuente: Alústiza JM et al 200426 (r = 0,937).Los parámetros de adquisición son un factor determinante para los resultados obtenidos, de manera que pocos de los trabajos publicados pueden ser comparados entre sí debido a que han utilizado diferentes técnicas. El grado de magnetización del hierro es proporcional a la intensidad del campo magnético14,16. Las secuencias en eco de gradiente (EG) son más sensibles que las secuencias en spin eco (SE) a los niveles bajos de sobrecarga14,16,18. La sensibilidad a la presencia de hierro varía también con el TR, el TE, el flip angle14.Incluso utilizando la misma máquina y la misma técnica, si sólo se analizan medidas absolutas de señal del hígado los resultados no son reproducibles1,16. Llegar a estandarizar este método de cuantificación de la CHH requiere validar la técnica óptima, tanto para la adquisición de imágenes como para realizar los cálculos posteriores que transformen medidas de intensidad de señal en µmol Fe/g1. Para cuantificar la CHH a partir de las medidas de la IRM se utilizan dos métodos diferentes: el cálculo de tiempos de relajación y la medida de ratios de intensidad de señal.Cálculo de tiempos de relajaciónAlgunos trabajos publicados cuantifican la CHH calculando constantes de tiempos de relajación (T2, T1, R2, T2*, etc.)12,16,18,20,22-24. Se han utilizado diferentes técnicas, con métodos de cálculo siempre complejos, que han sido evaluadas fundamentalmente en pacientes con sobrecargas férricas secundarias, mostrando una buena correlación incluso en los valores más altos de CHH característicos de estos pacientes.Anderson et al calculan el T2* del hígado. En su primer trabajo20 estudian 30 pacientes con sobrecargas férricas secundarias (beta-talasemias) y obtienen una alta correlación (r = 0,93) en los casos sin fibrosis hepática (n = 13) y una correlación más baja (r = 0,68) en los pacientes con fibrosis. Su técnica consiste en 8 secuencias en EG, en apnea, con 8 TE diferentes entre 2,2 y 20,1 ms. En cada secuencia sustraen el ruido de fondo a la intensidad de señal del hígado y dividen el resultado por el TE. Con los resultados de todos los TE obtienen una curva exponencial de forma y = K.e-TE/T2* en la que "y" es la intensidad de señal y "K" es una constante. En un artículo posterior analizan la reproducibilidad de la técnica en dos máquinas diferentes de 1,5 teslas con 25 pacientes con beta-talasemia, obteniendo una alta correlación (r = 0,99) para el T2* del hígado calculado en ambos aparatos32. Posteriormente han diseñado una secuencia más rápida, realizando todos los TE en una única apnea, con resultados similares23.En el reciente estudio multicéntrico de St. Pierre et al18 calculan la R2 (transverse relaxation rate = 1/T2) en 105 pacientes con un amplio rango de sobrecargas férricas entre 5 y 765 µmol Fe/g y obtienen una alta correlación (r = 0,98) entre la CHH calculada con la IRM y la medida directamente sobre biopsia hepática (fig. 2). Utilizan una secuencia en SE de 20 minutos de duración, con 5 TE entre 6 y 18 ms. Este grupo ofrece los medios necesarios para poder hacer estos cálculos de cuantificación (http://www.FerriScan.com). Requiere configurar la máquina con un fantoma que ellos mismos suministran y enviar electrónicamente los datos brutos obtenidos a una oficina central. Esta operación conlleva un coste económico y necesita dos días laborables.Wood et al comparan la R2 (1/T2) y la R2* (1/T2*) en 102 pacientes (21 biopsiados con CHH entre 37,5 y 821 µmol Fe/g) obteniendo altos índices de correlación (r > 0,95) en los dos tiempos de relajación calculados24.Medida de ratios de intensidadEl cálculo de ratios de intensidad (IS) entre el hígado y una estructura de referencia situada en la misma imagen es más sencilla de realizar y tiene, por tanto, menor riesgo de error experimental17. Se utilizan secuencias en EG por su mayor sensibilidad al efecto paramagnético del hierro. Al utilizar como referencia un tejido al que no afecta la sobrecarga férrica se evita que factores ajenos a dicha sobrecarga influyan en la medida obtenida. La referencia más utilizada es la musculatura paravertebral y se mide la ratio entre la IS del hígado y del músculo (H/M). La sobrecarga férrica se traducirá en una reducción de la H/M con una correlación entre ambos valores14,16,19,26.Sin embargo esta correlación no es completamente lineal. En una secuencia concreta la correlación entre el incremento de la CHH y el descenso de la H/M es lineal para un nivel de sobrecarga14,19. En las secuencias más ponderadas en T2 (mayor TE y menor flip angle) habrá correlación lineal únicamente en las sobrecargas férricas ligeras. Por el contrario, las secuencias menos ponderadas en T2 mantendrán esa relación lineal únicamente con los niveles más altos de CHH14,16,26-29. Para poder cuantificar todos los niveles de sobrecarga férrica es necesario utilizar diferentes secuencias de IRM y comparar los resultados de las mismas26.En este sentido es muy interesante el protocolo diseñado por Gandon et al de la Universidad de Rennes, en Francia. Proponen un abanico de 5 secuencias en EG con TR fijo y TE y flip angle variables, de forma que sean sensibles a distintos niveles de sobrecarga férrica (tabla 1)14,30. Son secuencias rápidas y fácilmente realizables en apnea en la gran mayoría de los aparatos de IRM.<img src="119v50n01-13115465tab03.gif"></img>El mismo equipo ha evaluado esta técnica con 149 pacientes con concentraciones férricas entre 36 y 709 µmol Fe/g. Diseñan un algoritmo de cálculo de la CHH con una diferencia media con respecto a la cuantificada sobre biopsia hepática de 0,8 µmol/g (95% intervalo de confianza de 6,3 a 7,9) (fig. 2)14.Para diseñar este algoritmo han definido los valores de CHH que mejor cuantifica cada secuencia y diseñan un software que automáticamente calcula la CHH seleccionando en cada caso la secuencia óptima. Valores superiores a los 375 µmol Fe/g son saturados en todas las secuencias, por lo que no pueden ser cuantificados con este modelo14.En su página web (http://www.radio.univ-rennes1.fr) ajustan los parámetros de las diferentes secuencias a máquinas de 0,5, 1 y 1,5 teslas (tabla 1) y ofrecen la posibilidad de obtener automáticamente la cuantificación de la CHH usando su algoritmo sin ningún coste económico. Para ello simplemente hay que introducir los valores de IS del hígado y el músculo obtenidos en todas y cada una de las secuencias.La reproducibilidad de la técnica y del algoritmo de cuantificación ha sido validada en varios centros: Gandon et al estudian un grupo de validación de 35 pacientes en otro centro diferente, con niveles de sobrecarga férrica < 349 µmol Fe/g, obteniendo resultados superponibles14. Nuestro grupo ha evaluado esta técnica en 112 pacientes con CHH entre 12 y 390 µmol Fe/g obteniendo una buena correlación (r = 0,887) con la CHH medida sobre biopsia hepática26 (fig. 3). Rose, Ernst et al han evaluado esta misma técnica con 27 pacientes con muy altas sobrecargas férricas (25-966 µmol Fe/g). La correlación para el grupo total de pacientes ha sido (r = 0,74), siendo mejor (r = 0,80) en los 15 pacientes con CHH < 300 µmol Fe/g que en los 12 con CHH > 200 µmol Fe/g (r = 0,52)19.<img src="119v50n01-13115465tab04.gif"></img>Fig. 3. (A-C) Imagen de resonancia magnética (RM) de hígado en tres pacientes con diferentes grados de sobrecarga férrica en las secuencias del protocolo de la Universidad de Rennes (T2+ = 120/21/20º [TR/TE/flip], T2 = 120/14/20º, IW = 120/4/20º, T1= 120/14/90º, SE [spin eco] = 300/12). (A) Paciente sin sobrecarga férrica (15 µmol Fe/g en la biopsia hepática); (B) paciente con sobrecarga férrica media (60 µmol Fe/g); (C) paciente con alta sobrecarga férrica (219 µmol Fe/g); (D) gráficos con la correlación entre la ratio hígado/músculo y la concentración de hierro en hígado medida sobre biopsia hepática para cada secuencia de RM en 112 pacientes con diferentes niveles de sobrecarga férrica. Los gráficos muestran una mayor disminución de la señal en las secuencias más ponderadas en T2.Se han publicado también otras fórmulas de cuantificación utilizando esta misma técnica de adquisición:1. Nuestro equipo ha diseñado un algoritmo de cuantificación de la CHH mediante una única fórmula que utiliza de manera simultánea los valores H/M de dos de las secuencias de la Universidad de Rennes. En los 112 pacientes con CHH < 391 µmol Fe/g de nuestra serie la correlación de nuestro algoritmo (r = 0,937) es mejor que la obtenida con el algoritmo de su página web (r = 0,887) (fig. 2). La fórmula es CHH = e(5.808-(0.877xT2)-(1.518xIW) donde IW es el valor H/M de la secuencia (120/4/20º,TR/TE/flip angle) y T2 el valor H/M de la secuencia (120/14/20º). Incluir las medidas de más secuencias no mejora los resultados en nuestro grupo de pacientes26.2. Rose, Ernst et al añaden unnderada en T2 (48/1,8/60º TR/TE/flip angle), para poder también cuantificar las altas sobrecargas férricas. De esta manera mejoran significativamente la correlación con la verdadera CHH (r = 0,81). Además, tienen también su propia página web (http://oernst.f5lvg.free.fr/liver/iron.html) en la que al introducir las IS del hígado y del músculo puede obtenerse el valor de CHH correspondiente de manera automática y sin coste económico19.Fantomas. Calibración de las máquinas de imagen por resonancia magnéticaGeneralizar la cuantificación de la CHH mediante IRM requiere evaluar la reproducibilidad de los modelos de cálculo en diferentes aparatos. Según muchos autores es necesaria una calibración específica de cada máquina, ya que las medidas de IS pueden variar entre aparatos similares, incluso de la misma marca comercial1,26-29. Son pocos, sin embargo, los trabajos multicéntricos que han comprobado realmente esta necesidad de calibración.Como hemos visto más arriba, varias de las técnicas y modelos de cuantificación han podido ser reproducidos en diferentes centros. Ello apunta a que, probablemente, la técnica sea en realidad más reproducible de lo que en un principio se había pensado. Sin embargo, ello debe ser comprobado en este sentido; algunos autores apuntan el interés de disponer de fantomas específicos que puedan facilitar el análisis de esta reproducibilidad de las diferentes técnicas de cuantificación de la CHH1,16.St Pierre et al han construido un fantoma con diferentes concentraciones de MnCl2 en agua destilada entre 0,1 y 3,2 mM que reproducen el R2 obtenido en pacientes con diferentes niveles de CHH. El coeficiente de variación de R2 medido en el fantoma en 13 máquinas diferentes fue solamente 2,1%. En el método de cuantificación que ellos comercializan (www.FerriScan. com) utilizan estos fantomas para asegurar la configuración correcta de cada máquina18.Nuestro equipo ha diseñado también un fantoma con 4 soluciones de hierro (III) cloruro con concentraciones de hierro comprendidas entre 0,3 y 1,2 mgFe/ml. La ratio de IS de cada uno de estos tubos con respecto a otro tubo de referencia (sin hierro) se corresponde con los valores H/M medios en el grupo de pacientes con sobrecarga media (37-80 µmol Fe/g) y en el de sobrecarga alta (> 80 µmol Fe/g) para cada una de las dos secuencias que utilizamos en nuestro algoritmo de cuantificación31. Hemos analizado las mediciones sobre el fantoma en 6 máquinas de 1,5 teslas, observando un alto grado de acuerdo de las medidas de IS. Hemos podido comprobar la reproducibilidad de nuestro algoritmo de cuantificación de la CHH en 9 pacientes con diferentes niveles de sobrecarga férrica que han aceptado ser estudiados en 5 de estas máquinas obteniendo también un alto nivel de acuerdo entre todos los valores calculados(datos todavía no publicados). Nuestro trabajo de estandarización terminará a finales del 2006, calibrando un total de 13 máquinas del País Vasco. A partir del 2007 pondremos dicho fantoma a disposición de quien lo requiera, sin coste económico.Líneas de futuroEstos modelos de cuantificación deben ser todavía evaluados en más centros para determinar la manera de estandarizar la técnica y facilitar su aplicación en la práctica clínica de una forma más generalizada1. En este momento aquellos centros que quieran comenzar a realizar estos estudios de cuantificación deberían "calibrarse" con algunos pacientes, comparando los cálculos realizados en la IRM con los obtenidos sobre biopsia hepática y posteriormente publicar los resultados. De esta manera se irán aportando datos para la estandarización más generalizada de la técnica en el futuro.Los modelos de cálculo de tiempos de relajación son más complejos, pero han demostrado ser muy exactos en todos los niveles de sobrecarga férrica. Los modelos de cálculo a partir de medidas de relación de IS son más sencillos de realizar, y han demostrado su exactitud en niveles de sobrecarga férrica inferiores a 400 µmol Fe/g, pero deben demostrar su correlación con los niveles más altos de sobrecarga férrica. La técnica propuesta por la Universidad de Rennes tiene la ventaja de ser sencilla de realizar y permite además poder evaluar tres formas diferentes de cuantificación de la CHH. Por un lado la que ellos mismos realizan automáticamente en su página web29, por otro la diseñada por nuestro equipo utilizando solamente dos de las secuencias de dicho protocolo y fácilmente automatizable en una hoja de cálculo de tipo "Excel" o "Acces"26 y, además, la diseñada por Rose, Ernst et al, con una secuencia suplementaria, más exacta con los niveles más altos de sobrecarga férrica19 también automatizada en internet (http://oernst.f5lvg.free.fr/liver/iron. html).Estos estudios comparativos no son difíciles de realizar actualmente con la colaboración de los especialistas que tratan a estos pacientes (gastroenterólogos, internistas y hematólogos) si tenemos en cuenta que todavía sigue indicada la biopsia hepática con fines diagnósticos en los pacientes con estudio genético negativo y, con fines pronósticos, en todos los mayores de 40 años, con ferritina > 1.000 y alteraciones de las enzimas hepáticas15. También la cuantificación mediante "flebotomías cuantitativas", otro patrón oro reconocido para el de diagnóstico de la HH, puede ser utilizada para evaluar la cuantificación por IRM en pacientes tratados mediante flebotomías15,25,32.Todo ello no conlleva ningún problema ético en el diagnóstico y tratamiento de los pacientes con alteración del metabolismo del hierro, y supondrá en el futuro próximo un avance importante para el diagnóstico precoz y el manejo clínico de la HH, así como en la prevención de complicaciones graves de las sobrecargas férricas secundarias.Ello tendrá una repercusión importante en la práctica clínica si cada centro consigue contrastar la fiabilidad de sus resultados. Nosotros trabajamos en un centro hospitalario del que depende una población de unas 500.000 personas. Desde enero del 2002 disponemos de este modelo de cuantificación y hemos realizado más de 650 estudios encontrando 83 pacientes con más de 80 µmol Fe/g (datos todavía no publicados). La justificación más frecuente de la prueba es la presencia de alteraciones del metabolismo del hierro con estudios genéticos no concluyentes (fig. 4). Se trata de un problema diagnóstico importante que la IRM resuelve de manera concluyente, puesto que la CHH es el dato definitivo para el correcto manejo del paciente. Tenemos menos experiencia en el estudio de sobrecargas férricas secundarias.<img src="119v50n01-13115465fig05.jpg"></img>Fig. 4. (A) Mujer de 36 años. Estudio genético negativo, índice de saturación de transferrina 70% y ferritina 900. Analítica hepática normal. Cuantificación por imagen de resonancia magnética: 268 µmol Fe/g. Diagnóstico: hemocromatosis hereditaria; (B),(C): dos pacientes con genotipo H63D-C282Y y alteraciones del metabolismo del hierro; (B) varón de 22 años con cuantificación de 15 µmol Fe/g: ausencia de sobrecarga férrica; (C) varón de 33 años, cuantificación de 58 µmol Fe/g: sobrecarga férrica moderada.<hr></hr>ConclusiónEn los últimos 10 años se han producido relevantes hallazgos en el campo del diagnóstico de la HH, tanto en el terreno de la genética como en la determinación cada vez más exacta de la concentración de hierro hepático mediante IRM14,18-24,26.Pensamos que en 2007 la IRM permite llevar a cabo una cuantificación precisa de la CHH y debe ser incluida en los algoritmos diagnósticos cuando el estudio genético no revela un resultado concluyente. Es por ello que la biopsia hepática para el diagnóstico de sobrecarga férrica debería reservarse hoy en día para situaciones excepcionales33. La consolidación definitiva de la técnica requerirá todavía una autoevaluación de cada centro con algunas biopsias hepáticas, todavía indicadas con fines pronósticos en muchas situaciones clínicas. En este sentido nuestro equipo de trabajo pondrá próximamente a disposición de quien lo solicite un fantoma que pensamos puede contribuir a la estandarización de la técnica, sin coste económico." 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Sin embargo, son muchos los pacientes con estudios genéticos negativos, y que por tanto requieren una confirmación diagnóstica mediante la cuantificación de la concentración de hierro en hígado (CHH) que tradicionalmente se ha realizado mediante biopsia hepática. Muchos estudios han demostrado la posibilidad de cuantificar la CHH mediante resonancia magnética. Sin embargo, todavía no existe un consenso en cuanto a la técnica más idónea ni en cuanto a la posibilidad o no de reproducir el mismo método de cálculo en diferentes máquinas. Este artículo revisa la realidad de estas cuestiones y señala posibles líneas de futuro para estandarizar este método no invasivo de cuantificación de la CHH." ] "en" => array:1 [ "resumen" => "Hereditary hemochromatosis is the most common cause of iron overload. The diagnosis of hereditary hemochromatosis has improved since Feder et al. isolated the HFE gene in 1996 and discovered the mutations related with this disease. 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Estadísticas

Diagnóstico y cuantificación de la sobrecarga férrica en el hígado mediante resonancia magnética

Diagnosis and quantification of iron overload in the liver using MRI

JM. Alústiza Echeverríaa, A. Castiella Eguzkizab, M de Juan Echávarric, JI. Emparanza Knorrd, J. Artetxe Okasare, M. Uranga Urangaf, J. Echevarría Uragag, M. Merino Hernándezh, MM. Calvo Cenizoi, JA. Larena Iturbej, A. Altés Hernándezk

a Osatek SA. San Sebastián. España.

b Servicio de Gastroenterología. Hospital Mendaro. España.

c Servicio de Inmunología y Genética.

d Servicio de Epidemiología Clínica. Hospital de Donostia. España.

e Servicio de Medicina Interna. Hospital de Donostia. España.

f Servicio de Hematología. Hospital de Donostia. España.

g Servicio de Radiodiagnóstico. Hospital Galdácano. España.

h Dirección Médica. Hospital Donostia. España.

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j Osatek SA. Galdácano. España.

k Hospital de l'Esperit Sant. Santa Coloma de Gramenet. Barcelona. España.

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y se define como la forma primaria de sobrecarga f&#233;rrica con una predisposici&#243;n gen&#233;tica a la absorci&#243;n excesiva de hierro a nivel intestinal&#44; sobrepasando la capacidad fisiol&#243;gica de almacenamiento<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Ello conlleva un aumento del hierro libre&#44; que penetra en el interior de las c&#233;lulas de muchos &#243;rganos&#44; sobre todo en aqu&#233;llas con muchos receptores de transferrina&#44; como por ejemplo las del h&#237;gado&#44; coraz&#243;n&#44; tiroides&#44; g&#243;nadas&#44; hip&#243;fisis&#44; piel y p&#225;ncreas&#46; La acumulaci&#243;n de hierro va generando fibrosis cada vez m&#225;s importante con el paso del tiempo&#44; hasta afectar a la funci&#243;n de dichos &#243;rganos<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes con anemia cr&#243;nica que requieren transfusi&#243;n repetida sufren a lo largo del tiempo la denominada hemocromatosis secundaria&#46; &#201;sta se debe a dos causas&#58; por una parte la propia anemia cr&#243;nica cursa con eritropoyesis ineficaz y genera un est&#237;mulo en la absorci&#243;n de hierro intestinal&#44; por lo que se produce hiperabsorci&#243;n f&#233;rrica y sobrecarga en este metal&#59; por otro lado&#44; el hierro contenido en los hemat&#237;es transfundidos &#40;0&#44;2 g por bolsa&#41; se acumula en el organismo sin posibilidades de regulaci&#243;n&#46; El resultado es una acumulaci&#243;n f&#233;rrica progresiva que lentamente conduce a la disfunci&#243;n tisular y al fallo org&#225;nico<span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Muchas hepatopat&#237;as cr&#243;nicas &#40;hepatitis cr&#243;nica&#44; esteatohepatitis&#44; cirrosis&#44; etc&#46;&#41;&#44; por un mecanismo todav&#237;a no aclarado&#44; conllevan tambi&#233;n una sobrecarga f&#233;rrica<span class="elsevierStyleSup">3&#44;6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Con independencia de la etiolog&#237;a&#44; el exceso de hierro se va acumulando paulatinamente a lo largo de los a&#241;os&#44; de forma que los s&#237;ntomas debidos a la disfunci&#243;n de los &#243;rganos afectos se manifiestan despu&#233;s de los 40 a&#241;os en el caso de los varones&#44; y todav&#237;a m&#225;s adelante en el caso de las mujeres<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; Las manifestaciones cl&#237;nicas de la sobrecarga f&#233;rrica son debilidad&#44; fatiga&#44; malestar&#44; elevaci&#243;n de las enzimas hep&#225;ticas&#44; hepatomegalia-dolor hep&#225;tico&#44; artralgias-artropat&#237;a&#44; disfunci&#243;n tiroidea&#44; impotencia&#44; amenorrea prematura&#44; s&#237;ntomas card&#237;acos&#44; hiperglicemia&#44; diabetes&#44; etc&#46; La evoluci&#243;n natural es que estas lesiones se hagan irreversibles&#46; Dejada la enfermedad a su evoluci&#243;n natural se reduce en 10 a&#241;os la esperanza de vida&#44; siendo la cirrosis hep&#225;tica &#40;frecuentemente complicada de hepatocarcinoma&#41; y la afectaci&#243;n card&#237;aca las complicaciones m&#225;s graves<span class="elsevierStyleSup">1-3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo el diagn&#243;stico precoz de la enfermedad&#44; previo a la irreversibilidad de las lesiones&#44; y el sencillo tratamiento de la misma mediante sangr&#237;as &#40;extracciones peri&#243;dicas de aproximadamente 500 ml de sangre&#41; hasta la normalizaci&#243;n de la cantidad de hierro en el organismo son muy efectivas&#44; equiparando la esperanza de vida a la de las personas sanas&#46; Este hecho subraya la importancia del diagn&#243;stico precoz de la HH<span class="elsevierStyleSup">3&#44;6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Hoy en d&#237;a&#44; cada vez con mayor frecuencia&#44; el diagn&#243;stico se realiza en chequeos o en estudios gen&#233;ticos familiares de enfermos conocidos de HH&#44; antes de que los pacientes manifiesten alguno de los s&#237;ntomas t&#237;picos de la enfermedad&#44; a pesar de lo cual presentan ya niveles significativos de sobrecarga f&#233;rrica<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las sobrecargas f&#233;rricas postransfusionales o las secundarias a anemias cr&#243;nicas no pueden ser tratadas mediante sangr&#237;as&#44; presentando grandes diferencias en el perfil pron&#243;stico y de tratamiento&#46; Se tratan mediante quelantes del hierro&#46;</p><p class="elsevierStylePara"></p><p class="elsevierStylePara"></p><p class="elsevierStylePara"></p><p class="elsevierStylePara"></p><hr></hr><p class="elsevierStylePara">Diagn&#243;stico de sobrecarga f&#233;rrica</p><p class="elsevierStylePara"></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">An&#225;lisis del hierro en sangre</span></p><p class="elsevierStylePara"></p><p class="elsevierStylePara">El primer paso para el diagn&#243;stico de la HH es la medici&#243;n del &#237;ndice de saturaci&#243;n de transferrina &#40;IST&#41; en sangre en dos ocasiones separadas tres meses entre s&#237;&#46; Todos los enfermos de HH tienen un IST mayor del 45&#37;&#46; Sin embargo la especificidad de este par&#225;metro es menor del 50&#37;&#44; siendo tambi&#233;n positivo en hepatopat&#237;as cr&#243;nicas y otras formas secundarias de sobrecarga f&#233;rrica<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La concentraci&#243;n plasm&#225;tica de ferritina se estudia generalmente al mismo tiempo que el IST&#46; Su nivel de elevaci&#243;n es proporcional a los niveles de hierro&#46; Desgraciadamente tambi&#233;n es poco espec&#237;fica&#44; elev&#225;ndose en procesos inflamatorios&#44; necrosis hepatocelular o neoplasias&#46; Su mayor valor se halla en el seguimiento de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"></p><p class="elsevierStylePara"></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Estudio gen&#233;tico</span></p><p class="elsevierStylePara"></p><p class="elsevierStylePara">La HH es de herencia auton&#243;mica recesiva&#46; En 1996 Feder et al descubrieron el gen candidato de la enfermedad&#44; denominado HFE&#46; Identificaron la mutaci&#243;n C282Y que aparece en homocigosis en el 80 o 90&#37; de los pacientes con HH&#46; Tambi&#233;n describen la mutaci&#243;n H63D&#44; menos prevalente en este grupo de enfermos y otra tercera&#44; la S65C&#44; que aparece en las formas m&#225;s leves de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Posteriormente se han descrito tambi&#233;n otras formas de HH &#40;tipo 2 o hemocromatosis juvenil&#44; tipo 3 y 4&#41;&#44; m&#225;s raras y con mutaciones en genes diferentes al HFE&#46; Actualmente hay muchas investigaciones en curso tratando de descubrir nuevas mutaciones relacionadas con la HH<span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En todos los algoritmos diagn&#243;sticos vigentes en la actualidad&#44; una vez se ha comprobado una elevaci&#243;n del IST y de la ferritina&#44; se realiza un estudio gen&#233;tico de las mutaciones del gen HFE en ADN extra&#237;do de leucocitos de sangre perif&#233;rica&#46; Las mutaciones generalmente estudiadas en la pr&#225;ctica cl&#237;nica son la C282Y y la H63D&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Si un paciente con elevaci&#243;n de la IST y de la ferritina es homocigoto para la mutaci&#243;n C282Y o heterocigoto doble C282Y&#47;H63D se considera ya como diagn&#243;stico definitivo de HH&#44; y puede iniciar el tratamiento mediante sangr&#237;as<span class="elsevierStyleSup">4&#44;6</span>&#46; En cualquier otra situaci&#243;n ser&#225; necesaria la cuantificaci&#243;n directa de los dep&#243;sitos de hierro para poder diagnosticar o descartar la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">2&#44;6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La mutaci&#243;n C282Y tiene un origen celta escandinavo&#44; con un gradiente de distribuci&#243;n descendente norte-sur y oeste-este&#44; de forma que el porcentaje de enfermos de HH con la mutaci&#243;n en homocigosis var&#237;a seg&#250;n las &#225;reas geogr&#225;ficas entre un 57 y un 100&#37;&#46; En algunas regiones del mundo &#40;sur de Europa principalmente&#41; hasta un 40&#37; de los pacientes de HH no tendr&#225;n el genotipo C282Y homocigoto<span class="elsevierStyleSup">1&#44;9&#44;11</span>&#46; Por otro lado muchos estudios revelan cada vez m&#225;s casos de penetrancia incompleta del genotipo C282Y&#44; con pacientes homocigotos que no manifiestan la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">9&#44;12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La doble heterocigosis C282Y&#47;H63D tiene una especificidad todav&#237;a menor&#44; habiendo sido identificada solamente entre 0 y un 11&#37; de los enfermos con HH&#46; Adem&#225;s&#44; en estos pacientes son m&#225;s frecuentes las sobrecargas f&#233;rricas intermedias<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; la gran mayor&#237;a de los casos con cualquiera de las dos mutaciones y con independencia de que padezcan o no la enfermedad&#44; presentar&#225;n alteraciones en los par&#225;metros anal&#237;ticos en sangre del metabolismo del hierro<span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se piensa que en esta variabilidad en la expresividad fenot&#237;pica de estas mutaciones factores ambientales como la ingesta de alcohol<span class="elsevierStyleSup">11&#44;14</span>&#44; as&#237; como otras mutaciones gen&#233;ticas todav&#237;a no identificadas son determinantes<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Puede deducirse de todo esto la importancia num&#233;rica de pacientes con alteraci&#243;n anal&#237;tica del metabolismo del hierro&#44; pero con diagn&#243;stico gen&#233;tico no concluyente&#46; En estos casos deber&#225; evaluarse directamente el hierro almacenado en el organismo&#44; lo que cl&#225;sicamente se ha realizado mediante cuantificaci&#243;n de la concentraci&#243;n de hierro en h&#237;gado &#40;CHH&#41; por medio de una biopsia hep&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">2&#44;6</span>&#46; De esta manera&#44; la Asociaci&#243;n Americana para el estudio de las enfermedades del h&#237;gado &#40;AASLD&#41; propugna que en los casos con estudio gen&#233;tico negativo con elevaci&#243;n de la IST y alteraci&#243;n de las enzimas hep&#225;ticas debe cuantificarse la CHH mediante biopsia hep&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"></p><p class="elsevierStylePara"></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Cuantificaci&#243;n de la concentraci&#243;n de hierro en h&#237;gado</span></p><p class="elsevierStylePara"></p><p class="elsevierStylePara">Es el m&#233;todo de referencia para la evaluaci&#243;n directa del dep&#243;sito de hierro en el organismo&#44; ya que el 70&#37; del exceso del mismo se almacena en el h&#237;gado&#44; de manera que existe una estrecha correlaci&#243;n entre dicho par&#225;metro y la cantidad total de hierro en el cuerpo&#46; Para calcular la CHH tradicionalmente es necesario realizar una biopsia de h&#237;gado&#44; y medir mediante an&#225;lisis qu&#237;mico la concentraci&#243;n de hierro en un fragmento de la misma&#59; se mide en micromoles de hierro por gramo de h&#237;gado seco &#40;&#181;mol Fe&#47;g&#41;<span class="elsevierStyleSup">2&#44;6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El valor normal de la CHH es &#60; 36 &#181;mol Fe&#47;g&#46; Valores por encima de 71 &#181;mol Fe&#47;g son altamente sugestivos de HH&#46; El &#237;ndice de hierro hep&#225;tico &#40;IHH&#41; se obtiene al dividir la CHH por la edad del paciente&#46; Un valor de IHH  &#42; 1&#44;9 se considera indicativo de HH<span class="elsevierStyleSup">2&#44;6&#44;15&#44;16</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La elevaci&#243;n de la CHH sigue consider&#225;ndose como el patr&#243;n oro para el diagn&#243;stico de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; Las sobrecargas f&#233;rricas secundarias a transfusiones m&#250;ltiples o anemias hemol&#237;ticas con frecuencia presentan valores m&#225;s altos que la HH&#44; pero son f&#225;cilmente reconocibles por el contexto cl&#237;nico<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; En las sobrecargas secundarias a hepatopat&#237;a&#44; abuso de alcohol&#44; etc&#46; los niveles de CHH no son tan altos como en la HH<span class="elsevierStyleSup">3&#44;6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Hoy en d&#237;a es muy frecuente que en estudios familiares a enfermos ya conocidos&#44; o en despistajes sistem&#225;ticos&#44; se haga un diagn&#243;stico muy temprano&#44; antes de haber alcanzado niveles muy altos de sobrecarga f&#233;rrica&#46; Se ha estimado que un 15-25&#37; de los enfermos pueden tener un IHH por debajo de 1&#44;9 en el momento del diagn&#243;stico<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Sin embargo&#44; incluso en estos casos&#44; el valor de la CHH suele ser por lo menos tres veces el normal despu&#233;s de los 20 a&#241;os de edad<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La CHH es el par&#225;metro que mejor se correlaciona con el grado de afectaci&#243;n estructural&#46; Todos los pacientes con CHH &#62; 400 &#181;mol Fe&#47;g tienen fibrosis o cirrosis hep&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La biopsia hep&#225;tica&#44; adem&#225;s de permitir calcular la CHH&#44; tiene inter&#233;s pron&#243;stico al documentar la presencia o no de cirrosis&#44; dato fundamental para el posterior seguimiento del paciente&#46; Seg&#250;n la mayor&#237;a de los autores est&#225; indicada con este fin pron&#243;stico siempre que la ferritina sea mayor de 1&#46;000 o exista una alteraci&#243;n de las enzimas hep&#225;ticas<span class="elsevierStyleSup">2&#44;6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; el car&#225;cter invasivo y sus limitaciones diagn&#243;sticas son inconvenientes no desde&#241;ables de la biopsia hep&#225;tica&#46; A pesar de su baja tasa de complicaciones&#44; la necesidad de puncionar directamente el h&#237;gado hace que con frecuencia no sea factible o deseable&#44; sobre todo para mediciones continuadas a lo largo del tiempo<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; El coeficiente de variaci&#243;n de la CHH medida mediante biopsia hep&#225;tica puede variar hasta un 19&#37; en el h&#237;gado sano y m&#225;s de un 40&#37; en el h&#237;gado cirr&#243;tico<span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span>&#46; Adem&#225;s&#44; al ser un m&#233;todo invasivo&#44; no ser&#237;a razonable tener que utilizarlo en grandes estudios poblacionales para el diagn&#243;stico precoz de la HH<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por todas estas razones es interesante el poder disponer de un m&#233;todo no invasivo para la cuantificaci&#243;n de la CHH&#46;</p><p class="elsevierStylePara"></p><hr></hr><p class="elsevierStylePara">Cuantificaci&#243;n no invasiva de la concentraci&#243;n de hierro en h&#237;gado</p><p class="elsevierStylePara"></p><p class="elsevierStylePara">A lo largo de las &#250;ltimas d&#233;cadas se han ido desarrollando diferentes m&#233;todos para cuantificar la CHH de manera no invasiva&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La tomograf&#237;a axial computarizada puede detectar un aumento de la densidad en el h&#237;gado debido a la presencia de hierro&#46; Sin embargo&#44; debido a la interferencia con la posible presencia de grasa&#44; fibrosis y la poca sensibilidad para los pacientes con bajos niveles de sobrecarga f&#233;rrica no ha resultado &#250;til<span class="elsevierStyleSup">14&#44;17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El aparato llamado &#34;suscept&#243;metro&#34;&#44; SQUID &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Superconducting Quantum Interference Device</span>&#41;&#44; desarrollado por Bauman y Harris en 1967&#44; ha demostrado una excelente correlaci&#243;n con la CHH medida por biopsia&#46; Adem&#225;s ha sido calibrada y validada para su uso en la cl&#237;nica&#46; Sin embargo&#44; su complejidad&#44; alto coste y el limitado n&#250;mero de aparatos &#40;4 o 5 en todo el mundo&#41; hacen que el acceso a la t&#233;cnica sea muy restringido<span class="elsevierStyleSup">14&#44;17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La t&#233;cnica de imagen por resonancia magn&#233;tica &#40;IRM&#41; ha sido evaluada en este sentido en m&#250;ltiples trabajos de la literatura&#46; Esta t&#233;cnica detecta indirectamente la sobrecarga f&#233;rrica debido al efecto paramagn&#233;tico de los dep&#243;sitos de hierro sobre los n&#250;cleos de hidr&#243;geno del par&#233;nquima hep&#225;tico&#46; Ello se traduce en un acortamiento del T2 que conlleva una disminuci&#243;n de la se&#241;al del mismo en la IRM&#44; proporcional a la importancia de la sobrecarga f&#233;rrica<span class="elsevierStyleSup">14&#44;16&#44;17&#44;19&#44;20</span>&#46; Adem&#225;s la gran disponibilidad de la t&#233;cnica hace que sea considerada actualmente como la m&#225;s interesante para realizar estos estudios no invasivos de cuantificaci&#243;n de la CHH<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Es f&#225;cil detectar en la IRM la presencia de sobrecarga f&#233;rrica al observar una disminuci&#243;n de la se&#241;al del h&#237;gado en las secuencias en T<span class="elsevierStyleSup">1&#44;15</span> &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; As&#237;&#44; ha sido utilizada como t&#233;cnica de despistaje para la detecci&#243;n de sobrecarga f&#233;rrica<span class="elsevierStyleSup">1&#44;15</span>&#46; Tambi&#233;n permite diferenciar la sobrecarga f&#233;rrica secundaria o la HH con mutaci&#243;n del gen de la ferroportina<span class="elsevierStyleSup">4</span> en las que el dep&#243;sito del hierro tiene lugar fundamentalmente en el sistema reticuloendotelial&#44; de forma que en la IRM se observa tambi&#233;n la disminuci&#243;n de la se&#241;al a nivel del bazo<span class="elsevierStyleSup">3</span> &#40;fig&#46; 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="119v50n01-13115465tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig&#46; 1&#46;</span> Paciente de 48 a&#241;os con hemocromatosis hereditaria diagnosticada por biopsia &#40;concentraci&#243;n de hierro en h&#237;gado de 195 &#181;mol Fe&#47;g&#41;&#46; &#40;A&#41; Imagen de resonancia magn&#233;tica en el momento del diagn&#243;stico&#58; importante reducci&#243;n de la intensidad de se&#241;al del h&#237;gado en relaci&#243;n con la alta sobrecarga f&#233;rrica&#59; &#40;B&#41; tres a&#241;os despu&#233;s&#44; tras un tratamiento prolongado con sangr&#237;as&#44; normalizaci&#243;n de la se&#241;al del h&#237;gado&#59; &#40;C&#41; sobrecarga f&#233;rrica secundaria&#44; postransfusional en una mujer de 33 a&#241;os tratada de un linfoma no Hodgkin con trasplante de m&#233;dula &#243;sea&#58; reducci&#243;n de la intensidad de se&#241;al en el h&#237;gado y en el bazo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Si el tiempo de Eco &#40;TE&#41; utilizado est&#225; &#34;en fase&#34; se puede estar seguro de que una posible esteatosis hep&#225;tica no influye en la disminuci&#243;n de se&#241;al observada<span class="elsevierStyleSup">14&#44;19</span>&#46; La coexistencia de fibrosis o cirrosis tampoco interfiere en los hallazgos en IRM de manera significativa<span class="elsevierStyleSup">14&#44;19</span>&#44; as&#237; como tampoco la coexistencia de hepatitis<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"></p><p class="elsevierStylePara"></p><p class="elsevierStylePara"></p><hr></hr><p class="elsevierStylePara">Cuantificaci&#243;n de la concentraci&#243;n de hierro en h&#237;gado mediante resonancia magn&#233;tica</p><p class="elsevierStylePara"></p><p class="elsevierStylePara">Muchos trabajos publicados han demostrado la existencia de una correlaci&#243;n entre los valores de CHH y las medidas de IRM &#40;fig&#46; 2&#41;<span class="elsevierStyleSup">14&#44;16&#44;17</span>&#46; Sin embargo&#44; el proceso para llegar a obtener valores de &#181;mol Fe&#47;g a partir de las medidas realizadas sobre IRM es complejo y delicado&#46; Esta dificultad hace que la t&#233;cnica no sea todav&#237;a utilizada de manera generalizada en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; ni sea tenida en cuenta en la mayor&#237;a de los algoritmos diagn&#243;sticos propuestos para el diagn&#243;stico de la HH<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="119v50n01-13115465tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig&#46; 2&#46;</span> Gr&#225;ficas con concentraci&#243;n de hierro en h&#237;gado calculada por imagen de resonancia magn&#233;tica frente a la determinada mediante biopsia hep&#225;tica en tres diferentes trabajos&#46; &#40;A&#41; Fuente&#58; St&#46; Pierre et al<span class="elsevierStyleSup">18</span> &#40;r &#61; 0&#44;98&#41;&#59; &#40;B&#41; Fuente&#58; Gandon et al<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#59; &#40;C&#41; Fuente&#58; Al&#250;stiza JM et al 2004<span class="elsevierStyleSup">26</span> &#40;r &#61; 0&#44;937&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los par&#225;metros de adquisici&#243;n son un factor determinante para los resultados obtenidos&#44; de manera que pocos de los trabajos publicados pueden ser comparados entre s&#237; debido a que han utilizado diferentes t&#233;cnicas&#46; El grado de magnetizaci&#243;n del hierro es proporcional a la intensidad del campo magn&#233;tico<span class="elsevierStyleSup">14&#44;16</span>&#46; Las secuencias en eco de gradiente &#40;EG&#41; son m&#225;s sensibles que las secuencias en spin eco &#40;SE&#41; a los niveles bajos de sobrecarga<span class="elsevierStyleSup">14&#44;16&#44;18</span>&#46; La sensibilidad a la presencia de hierro var&#237;a tambi&#233;n con el TR&#44; el TE&#44; el <span class="elsevierStyleItalic">flip angle</span><span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Incluso utilizando la misma m&#225;quina y la misma t&#233;cnica&#44; si s&#243;lo se analizan medidas absolutas de se&#241;al del h&#237;gado los resultados no son reproducibles<span class="elsevierStyleSup">1&#44;16</span>&#46; Llegar a estandarizar este m&#233;todo de cuantificaci&#243;n de la CHH requiere validar la t&#233;cnica &#243;ptima&#44; tanto para la adquisici&#243;n de im&#225;genes como para realizar los c&#225;lculos posteriores que transformen medidas de intensidad de se&#241;al en &#181;mol Fe&#47;g<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; Para cuantificar la CHH a partir de las medidas de la IRM se utilizan dos m&#233;todos diferentes&#58; el c&#225;lculo de tiempos de relajaci&#243;n y la medida de ratios de intensidad de se&#241;al&#46;</p><p class="elsevierStylePara"></p><p class="elsevierStylePara"></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">C&#225;lculo de tiempos de relajaci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara"></p><p class="elsevierStylePara">Algunos trabajos publicados cuantifican la CHH calculando constantes de tiempos de relajaci&#243;n &#40;T2&#44; T1&#44; R2&#44; T2&#42;&#44; etc&#46;&#41;<span class="elsevierStyleSup">12&#44;16&#44;18&#44;20&#44;22-24</span>&#46; Se han utilizado diferentes t&#233;cnicas&#44; con m&#233;todos de c&#225;lculo siempre complejos&#44; que han sido evaluadas fundamentalmente en pacientes con sobrecargas f&#233;rricas secundarias&#44; mostrando una buena correlaci&#243;n incluso en los valores m&#225;s altos de CHH caracter&#237;sticos de estos pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Anderson et al calculan el T2&#42; del h&#237;gado&#46; En su primer trabajo<span class="elsevierStyleSup">20</span> estudian 30 pacientes con sobrecargas f&#233;rricas secundarias &#40;beta-talasemias&#41; y obtienen una alta correlaci&#243;n &#40;r &#61; 0&#44;93&#41; en los casos sin fibrosis hep&#225;tica &#40;n &#61; 13&#41; y una correlaci&#243;n m&#225;s baja &#40;r &#61; 0&#44;68&#41; en los pacientes con fibrosis&#46; Su t&#233;cnica consiste en 8 secuencias en EG&#44; en apnea&#44; con 8 TE diferentes entre 2&#44;2 y 20&#44;1 ms&#46; En cada secuencia sustraen el ruido de fondo a la intensidad de se&#241;al del h&#237;gado y dividen el resultado por el TE&#46; Con los resultados de todos los TE obtienen una curva exponencial de forma y &#61; K&#46;e-<span class="elsevierStyleSup">TE&#47;T2&#42;</span> en la que &#34;y&#34; es la intensidad de se&#241;al y &#34;K&#34; es una constante&#46; En un art&#237;culo posterior analizan la reproducibilidad de la t&#233;cnica en dos m&#225;quinas diferentes de 1&#44;5 teslas con 25 pacientes con beta-talasemia&#44; obteniendo una alta correlaci&#243;n &#40;r &#61; 0&#44;99&#41; para el T2&#42; del h&#237;gado calculado en ambos aparatos<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; Posteriormente han dise&#241;ado una secuencia m&#225;s r&#225;pida&#44; realizando todos los TE en una &#250;nica apnea&#44; con resultados similares<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el reciente estudio multic&#233;ntrico de St&#46; Pierre et al<span class="elsevierStyleSup">18</span> calculan la R2 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">transverse relaxation rate</span> &#61; 1&#47;T2&#41; en 105 pacientes con un amplio rango de sobrecargas f&#233;rricas entre 5 y 765 &#181;mol Fe&#47;g y obtienen una alta correlaci&#243;n &#40;r &#61; 0&#44;98&#41; entre la CHH calculada con la IRM y la medida directamente sobre biopsia hep&#225;tica &#40;fig&#46; 2&#41;&#46; Utilizan una secuencia en SE de 20 minutos de duraci&#243;n&#44; con 5 TE entre 6 y 18 ms&#46; Este grupo ofrece los medios necesarios para poder hacer estos c&#225;lculos de cuantificaci&#243;n &#40;http&#58;&#47;&#47;www&#46;FerriScan&#46;com&#41;&#46; Requiere configurar la m&#225;quina con un fantoma que ellos mismos suministran y enviar electr&#243;nicamente los datos brutos obtenidos a una oficina central&#46; Esta operaci&#243;n conlleva un coste econ&#243;mico y necesita dos d&#237;as laborables&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Wood et al comparan la R2 &#40;1&#47;T2&#41; y la R2&#42; &#40;1&#47;T2&#42;&#41; en 102 pacientes &#40;21 biopsiados con CHH entre 37&#44;5 y 821 &#181;mol Fe&#47;g&#41; obteniendo altos &#237;ndices de correlaci&#243;n &#40;r &#62; 0&#44;95&#41; en los dos tiempos de relajaci&#243;n calculados<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Medida de ratios de intensidad</span></p><p class="elsevierStylePara"></p><p class="elsevierStylePara">El c&#225;lculo de ratios de intensidad &#40;IS&#41; entre el h&#237;gado y una estructura de referencia situada en la misma imagen es m&#225;s sencilla de realizar y tiene&#44; por tanto&#44; menor riesgo de error experimental<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; Se utilizan secuencias en EG por su mayor sensibilidad al efecto paramagn&#233;tico del hierro&#46; Al utilizar como referencia un tejido al que no afecta la sobrecarga f&#233;rrica se evita que factores ajenos a dicha sobrecarga influyan en la medida obtenida&#46; La referencia m&#225;s utilizada es la musculatura paravertebral y se mide la ratio entre la IS del h&#237;gado y del m&#250;sculo &#40;H&#47;M&#41;&#46; La sobrecarga f&#233;rrica se traducir&#225; en una reducci&#243;n de la H&#47;M con una correlaci&#243;n entre ambos valores<span class="elsevierStyleSup">14&#44;16&#44;19&#44;26</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo esta correlaci&#243;n no es completamente lineal&#46; En una secuencia concreta la correlaci&#243;n entre el incremento de la CHH y el descenso de la H&#47;M es lineal para un nivel de sobrecarga<span class="elsevierStyleSup">14&#44;19</span>&#46; En las secuencias m&#225;s ponderadas en T2 &#40;mayor TE y menor <span class="elsevierStyleItalic">flip angle</span>&#41; habr&#225; correlaci&#243;n lineal &#250;nicamente en las sobrecargas f&#233;rricas ligeras&#46; Por el contrario&#44; las secuencias menos ponderadas en T2 mantendr&#225;n esa relaci&#243;n lineal &#250;nicamente con los niveles m&#225;s altos de CHH<span class="elsevierStyleSup">14&#44;16&#44;26-29</span>&#46; Para poder cuantificar todos los niveles de sobrecarga f&#233;rrica es necesario utilizar diferentes secuencias de IRM y comparar los resultados de las mismas<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En este sentido es muy interesante el protocolo dise&#241;ado por Gandon et al de la Universidad de Rennes&#44; en Francia&#46; Proponen un abanico de 5 secuencias en EG con TR fijo y TE y <span class="elsevierStyleItalic">flip angle</span> variables&#44; de forma que sean sensibles a distintos niveles de sobrecarga f&#233;rrica &#40;tabla 1&#41;<span class="elsevierStyleSup">14&#44;30</span>&#46; Son secuencias r&#225;pidas y f&#225;cilmente realizables en apnea en la gran mayor&#237;a de los aparatos de IRM&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="119v50n01-13115465tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">El mismo equipo ha evaluado esta t&#233;cnica con 149 pacientes con concentraciones f&#233;rricas entre 36 y 709 &#181;mol Fe&#47;g&#46; Dise&#241;an un algoritmo de c&#225;lculo de la CHH con una diferencia media con respecto a la cuantificada sobre biopsia hep&#225;tica de 0&#44;8 &#181;mol&#47;g &#40;95&#37; intervalo de confianza de &#173; 6&#44;3 a 7&#44;9&#41; &#40;fig&#46; 2&#41;<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para dise&#241;ar este algoritmo han definido los valores de CHH que mejor cuantifica cada secuencia y dise&#241;an un software que autom&#225;ticamente calcula la CHH seleccionando en cada caso la secuencia &#243;ptima&#46; Valores superiores a los 375 &#181;mol Fe&#47;g son saturados en todas las secuencias&#44; por lo que no pueden ser cuantificados con este modelo<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En su p&#225;gina web &#40;http&#58;&#47;&#47;www&#46;radio&#46;univ-rennes1&#46;fr&#41; ajustan los par&#225;metros de las diferentes secuencias a m&#225;quinas de 0&#44;5&#44; 1 y 1&#44;5 teslas &#40;tabla 1&#41; y ofrecen la posibilidad de obtener autom&#225;ticamente la cuantificaci&#243;n de la CHH usando su algoritmo sin ning&#250;n coste econ&#243;mico&#46; Para ello simplemente hay que introducir los valores de IS del h&#237;gado y el m&#250;sculo obtenidos en todas y cada una de las secuencias&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La reproducibilidad de la t&#233;cnica y del algoritmo de cuantificaci&#243;n ha sido validada en varios centros&#58; Gandon et al estudian un grupo de validaci&#243;n de 35 pacientes en otro centro diferente&#44; con niveles de sobrecarga f&#233;rrica &#60; 349 &#181;mol Fe&#47;g&#44; obteniendo resultados superponibles<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Nuestro grupo ha evaluado esta t&#233;cnica en 112 pacientes con CHH entre 12 y 390 &#181;mol Fe&#47;g obteniendo una buena correlaci&#243;n &#40;r &#61; 0&#44;887&#41; con la CHH medida sobre biopsia hep&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">26</span> &#40;fig&#46; 3&#41;&#46; Rose&#44; Ernst et al han evaluado esta misma t&#233;cnica con 27 pacientes con muy altas sobrecargas f&#233;rricas &#40;25-966 &#181;mol Fe&#47;g&#41;&#46; La correlaci&#243;n para el grupo total de pacientes ha sido &#40;r &#61; 0&#44;74&#41;&#44; siendo mejor &#40;r &#61; 0&#44;80&#41; en los 15 pacientes con CHH &#60; 300 &#181;mol Fe&#47;g que en los 12 con CHH &#62; 200 &#181;mol Fe&#47;g &#40;r &#61; 0&#44;52&#41;<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="119v50n01-13115465tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig&#46; 3&#46;</span> &#40;A-C&#41; Imagen de resonancia magn&#233;tica &#40;RM&#41; de h&#237;gado en tres pacientes con diferentes grados de sobrecarga f&#233;rrica en las secuencias del protocolo de la Universidad de Rennes &#40;T2&#43; &#61; 120&#47;21&#47;20&#186; &#91;TR&#47;TE&#47;<span class="elsevierStyleItalic">flip</span>&#93;&#44; T2 &#61; 120&#47;14&#47;20&#186;&#44; IW &#61; 120&#47;4&#47;20&#186;&#44; T1&#61; 120&#47;14&#47;90&#186;&#44; SE &#91;spin eco&#93; &#61; 300&#47;12&#41;&#46; &#40;A&#41; Paciente sin sobrecarga f&#233;rrica &#40;15 &#181;mol Fe&#47;g en la biopsia hep&#225;tica&#41;&#59; &#40;B&#41; paciente con sobrecarga f&#233;rrica media &#40;60 &#181;mol Fe&#47;g&#41;&#59; &#40;C&#41; paciente con alta sobrecarga f&#233;rrica &#40;219 &#181;mol Fe&#47;g&#41;&#59; &#40;D&#41; gr&#225;ficos con la correlaci&#243;n entre la ratio h&#237;gado&#47;m&#250;sculo y la concentraci&#243;n de hierro en h&#237;gado medida sobre biopsia hep&#225;tica para cada secuencia de RM en 112 pacientes con diferentes niveles de sobrecarga f&#233;rrica&#46; Los gr&#225;ficos muestran una mayor disminuci&#243;n de la se&#241;al en las secuencias m&#225;s ponderadas en T2&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han publicado tambi&#233;n otras f&#243;rmulas de cuantificaci&#243;n utilizando esta misma t&#233;cnica de adquisici&#243;n&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; Nuestro equipo ha dise&#241;ado un algoritmo de cuantificaci&#243;n de la CHH mediante una &#250;nica f&#243;rmula que utiliza de manera simult&#225;nea los valores H&#47;M de dos de las secuencias de la Universidad de Rennes&#46; En los 112 pacientes con CHH &#60; 391 &#181;mol Fe&#47;g de nuestra serie la correlaci&#243;n de nuestro algoritmo &#40;r &#61; 0&#44;937&#41; es mejor que la obtenida con el algoritmo de su p&#225;gina web &#40;r &#61; 0&#44;887&#41; &#40;fig&#46; 2&#41;&#46; La f&#243;rmula es CHH &#61; e<span class="elsevierStyleSup">&#40;5&#46;808-&#40;0&#46;877</span><span class="elsevierStyleSup">x</span><span class="elsevierStyleSup">T2&#41;-&#40;1&#46;518</span><span class="elsevierStyleSup">x</span><span class="elsevierStyleSup">IW&#41;</span> donde IW es el valor H&#47;M de la secuencia &#40;120&#47;4&#47;20&#186;&#44;TR&#47;TE&#47;<span class="elsevierStyleItalic">flip angle</span>&#41; y T2 el valor H&#47;M de la secuencia &#40;120&#47;14&#47;20&#186;&#41;&#46; Incluir las medidas de m&#225;s secuencias no mejora los resultados en nuestro grupo de pacientes<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; Rose&#44; Ernst et al a&#241;aden unnderada en T2 &#40;48&#47;1&#44;8&#47;60&#186; TR&#47;TE&#47;<span class="elsevierStyleItalic">flip angle</span>&#41;&#44; para poder tambi&#233;n cuantificar las altas sobrecargas f&#233;rricas&#46; De esta manera mejoran significativamente la correlaci&#243;n con la verdadera CHH &#40;r &#61; 0&#44;81&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; tienen tambi&#233;n su propia p&#225;gina web &#40;http&#58;&#47;&#47;oernst&#46;f5lvg&#46;free&#46;fr&#47;liver&#47;iron&#46;html&#41; en la que al introducir las IS del h&#237;gado y del m&#250;sculo puede obtenerse el valor de CHH correspondiente de manera autom&#225;tica y sin coste econ&#243;mico<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"></p><p class="elsevierStylePara"></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fantomas&#46; Calibraci&#243;n de las m&#225;quinas de imagen por resonancia magn&#233;tica</span></p><p class="elsevierStylePara"></p><p class="elsevierStylePara">Generalizar la cuantificaci&#243;n de la CHH mediante IRM requiere evaluar la reproducibilidad de los modelos de c&#225;lculo en diferentes aparatos&#46; Seg&#250;n muchos autores es necesaria una calibraci&#243;n espec&#237;fica de cada m&#225;quina&#44; ya que las medidas de IS pueden variar entre aparatos similares&#44; incluso de la misma marca comercial<span class="elsevierStyleSup">1&#44;26-29</span>&#46; Son pocos&#44; sin embargo&#44; los trabajos multic&#233;ntricos que han comprobado realmente esta necesidad de calibraci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Como hemos visto m&#225;s arriba&#44; varias de las t&#233;cnicas y modelos de cuantificaci&#243;n han podido ser reproducidos en diferentes centros&#46; Ello apunta a que&#44; probablemente&#44; la t&#233;cnica sea en realidad m&#225;s reproducible de lo que en un principio se hab&#237;a pensado&#46; Sin embargo&#44; ello debe ser comprobado en este sentido&#59; algunos autores apuntan el inter&#233;s de disponer de fantomas espec&#237;ficos que puedan facilitar el an&#225;lisis de esta reproducibilidad de las diferentes t&#233;cnicas de cuantificaci&#243;n de la CHH<span class="elsevierStyleSup">1&#44;16</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">St Pierre et al han construido un fantoma con diferentes concentraciones de MnCl<span class="elsevierStyleSup">2</span> en agua destilada entre 0&#44;1 y 3&#44;2 mM que reproducen el R2 obtenido en pacientes con diferentes niveles de CHH&#46; El coeficiente de variaci&#243;n de R2 medido en el fantoma en 13 m&#225;quinas diferentes fue solamente 2&#44;1&#37;&#46; En el m&#233;todo de cuantificaci&#243;n que ellos comercializan &#40;www&#46;FerriScan&#46; com&#41; utilizan estos fantomas para asegurar la configuraci&#243;n correcta de cada m&#225;quina<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Nuestro equipo ha dise&#241;ado tambi&#233;n un fantoma con 4 soluciones de hierro &#40;III&#41; cloruro con concentraciones de hierro comprendidas entre 0&#44;3 y 1&#44;2 mgFe&#47;ml&#46; La ratio de IS de cada uno de estos tubos con respecto a otro tubo de referencia &#40;sin hierro&#41; se corresponde con los valores H&#47;M medios en el grupo de pacientes con sobrecarga media &#40;37-80 &#181;mol Fe&#47;g&#41; y en el de sobrecarga alta &#40;&#62; 80 &#181;mol Fe&#47;g&#41; para cada una de las dos secuencias que utilizamos en nuestro algoritmo de cuantificaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; Hemos analizado las mediciones sobre el fantoma en 6 m&#225;quinas de 1&#44;5 teslas&#44; observando un alto grado de acuerdo de las medidas de IS&#46; Hemos podido comprobar la reproducibilidad de nuestro algoritmo de cuantificaci&#243;n de la CHH en 9 pacientes con diferentes niveles de sobrecarga f&#233;rrica que han aceptado ser estudiados en 5 de estas m&#225;quinas obteniendo tambi&#233;n un alto nivel de acuerdo entre todos los valores calculados&#40;datos todav&#237;a no publicados&#41;&#46; Nuestro trabajo de estandarizaci&#243;n terminar&#225; a finales del 2006&#44; calibrando un total de 13 m&#225;quinas del Pa&#237;s Vasco&#46; A partir del 2007 pondremos dicho fantoma a disposici&#243;n de quien lo requiera&#44; sin coste econ&#243;mico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"></p><p class="elsevierStylePara"></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">L&#237;neas de futuro</span></p><p class="elsevierStylePara"></p><p class="elsevierStylePara">Estos modelos de cuantificaci&#243;n deben ser todav&#237;a evaluados en m&#225;s centros para determinar la manera de estandarizar la t&#233;cnica y facilitar su aplicaci&#243;n en la pr&#225;ctica cl&#237;nica de una forma m&#225;s generalizada<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; En este momento aquellos centros que quieran comenzar a realizar estos estudios de cuantificaci&#243;n deber&#237;an &#34;calibrarse&#34; con algunos pacientes&#44; comparando los c&#225;lculos realizados en la IRM con los obtenidos sobre biopsia hep&#225;tica y posteriormente publicar los resultados&#46; De esta manera se ir&#225;n aportando datos para la estandarizaci&#243;n m&#225;s generalizada de la t&#233;cnica en el futuro&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los modelos de c&#225;lculo de tiempos de relajaci&#243;n son m&#225;s complejos&#44; pero han demostrado ser muy exactos en todos los niveles de sobrecarga f&#233;rrica&#46; Los modelos de c&#225;lculo a partir de medidas de relaci&#243;n de IS son m&#225;s sencillos de realizar&#44; y han demostrado su exactitud en niveles de sobrecarga f&#233;rrica inferiores a 400 &#181;mol Fe&#47;g&#44; pero deben demostrar su correlaci&#243;n con los niveles m&#225;s altos de sobrecarga f&#233;rrica&#46; La t&#233;cnica propuesta por la Universidad de Rennes tiene la ventaja de ser sencilla de realizar y permite adem&#225;s poder evaluar tres formas diferentes de cuantificaci&#243;n de la CHH&#46; Por un lado la que ellos mismos realizan autom&#225;ticamente en su p&#225;gina web<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#44; por otro la dise&#241;ada por nuestro equipo utilizando solamente dos de las secuencias de dicho protocolo y f&#225;cilmente automatizable en una hoja de c&#225;lculo de tipo &#34;Excel&#34; o &#34;Acces&#34;<span class="elsevierStyleSup">26</span> y&#44; adem&#225;s&#44; la dise&#241;ada por Rose&#44; Ernst et al&#44; con una secuencia suplementaria&#44; m&#225;s exacta con los niveles m&#225;s altos de sobrecarga f&#233;rrica<span class="elsevierStyleSup">19</span> tambi&#233;n automatizada en internet &#40;http&#58;&#47;&#47;oernst&#46;f5lvg&#46;free&#46;fr&#47;liver&#47;iron&#46; html&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estos estudios comparativos no son dif&#237;ciles de realizar actualmente con la colaboraci&#243;n de los especialistas que tratan a estos pacientes &#40;gastroenter&#243;logos&#44; internistas y hemat&#243;logos&#41; si tenemos en cuenta que todav&#237;a sigue indicada la biopsia hep&#225;tica con fines diagn&#243;sticos en los pacientes con estudio gen&#233;tico negativo y&#44; con fines pron&#243;sticos&#44; en todos los mayores de 40 a&#241;os&#44; con ferritina &#62; 1&#46;000 y alteraciones de las enzimas hep&#225;ticas<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Tambi&#233;n la cuantificaci&#243;n mediante &#34;flebotom&#237;as cuantitativas&#34;&#44; otro patr&#243;n oro reconocido para el de diagn&#243;stico de la HH&#44; puede ser utilizada para evaluar la cuantificaci&#243;n por IRM en pacientes tratados mediante flebotom&#237;as<span class="elsevierStyleSup">15&#44;25&#44;32</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Todo ello no conlleva ning&#250;n problema &#233;tico en el diagn&#243;stico y tratamiento de los pacientes con alteraci&#243;n del metabolismo del hierro&#44; y supondr&#225; en el futuro pr&#243;ximo un avance importante para el diagn&#243;stico precoz y el manejo cl&#237;nico de la HH&#44; as&#237; como en la prevenci&#243;n de complicaciones graves de las sobrecargas f&#233;rricas secundarias&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Ello tendr&#225; una repercusi&#243;n importante en la pr&#225;ctica cl&#237;nica si cada centro consigue contrastar la fiabilidad de sus resultados&#46; Nosotros trabajamos en un centro hospitalario del que depende una poblaci&#243;n de unas 500&#46;000 personas&#46; Desde enero del 2002 disponemos de este modelo de cuantificaci&#243;n y hemos realizado m&#225;s de 650 estudios encontrando 83 pacientes con m&#225;s de 80 &#181;mol Fe&#47;g &#40;datos todav&#237;a no publicados&#41;&#46; La justificaci&#243;n m&#225;s frecuente de la prueba es la presencia de alteraciones del metabolismo del hierro con estudios gen&#233;ticos no concluyentes &#40;fig&#46; 4&#41;&#46; Se trata de un problema diagn&#243;stico importante que la IRM resuelve de manera concluyente&#44; puesto que la CHH es el dato definitivo para el correcto manejo del paciente&#46; Tenemos menos experiencia en el estudio de sobrecargas f&#233;rricas secundarias&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="119v50n01-13115465fig05.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Fig&#46; 4&#46;</span> &#40;A&#41; Mujer de 36 a&#241;os&#46; Estudio gen&#233;tico negativo&#44; &#237;ndice de saturaci&#243;n de transferrina 70&#37; y ferritina 900&#46; Anal&#237;tica hep&#225;tica normal&#46; Cuantificaci&#243;n por imagen de resonancia magn&#233;tica&#58; 268 &#181;mol Fe&#47;g&#46; Diagn&#243;stico&#58; hemocromatosis hereditaria&#59; &#40;B&#41;&#44;&#40;C&#41;&#58; dos pacientes con genotipo H63D-C282Y y alteraciones del metabolismo del hierro&#59; &#40;B&#41; var&#243;n de 22 a&#241;os con cuantificaci&#243;n de 15 &#181;mol Fe&#47;g&#58; ausencia de sobrecarga f&#233;rrica&#59; &#40;C&#41; var&#243;n de 33 a&#241;os&#44; cuantificaci&#243;n de 58 &#181;mol Fe&#47;g&#58; sobrecarga f&#233;rrica moderada&#46;</p><p class="elsevierStylePara"></p><p class="elsevierStylePara"></p><hr></hr><p class="elsevierStylePara">Conclusi&#243;n</p><p class="elsevierStylePara"></p><p class="elsevierStylePara">En los &#250;ltimos 10 a&#241;os se han producido relevantes hallazgos en el campo del diagn&#243;stico de la HH&#44; tanto en el terreno de la gen&#233;tica como en la determinaci&#243;n cada vez m&#225;s exacta de la concentraci&#243;n de hierro hep&#225;tico mediante IRM<span class="elsevierStyleSup">14&#44;18-24&#44;26</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Pensamos que en 2007 la IRM permite llevar a cabo una cuantificaci&#243;n precisa de la CHH y debe ser incluida en los algoritmos diagn&#243;sticos cuando el estudio gen&#233;tico no revela un resultado concluyente&#46; Es por ello que la biopsia hep&#225;tica para el diagn&#243;stico de sobrecarga f&#233;rrica deber&#237;a reservarse hoy en d&#237;a para situaciones excepcionales<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46; La consolidaci&#243;n definitiva de la t&#233;cnica requerir&#225; todav&#237;a una autoevaluaci&#243;n de cada centro con algunas biopsias hep&#225;ticas&#44; todav&#237;a indicadas con fines pron&#243;sticos en muchas situaciones cl&#237;nicas&#46; En este sentido nuestro equipo de trabajo pondr&#225; pr&#243;ximamente a disposici&#243;n de quien lo solicite un fantoma que pensamos puede contribuir a la estandarizaci&#243;n de la t&#233;cnica&#44; sin coste econ&#243;mico&#46;</p>"
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Información del artículo

ISSN: 00338338
Idioma original: Español

DOI:10.1016/S0033-8338(08)71926-X

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