INTRODUCCIÓN
La osteoporosis es una enfermedad que permanece silente hasta la aparición de complicaciones, de ahí que sea difícil establer su prevalencia real1,2. En España se estima que 3 millones de personas sufren osteoporosis, y se calcula que esta patología es responsable de 2,3 millones de fracturas al año en Estados Unidos y Europa3.
A pesar de que las fracturas vertebrales (FV) son quizás las fracturas osteoporóticas más estudiadas4, las no vertebrales (FNV), especialmente las de cadera, han tomado especial relevancia debido al aumento de la esperanza de vida de la población, a la mayor carga sociosanitaria que representan y al hecho de que confieren un mayor riesgo al paciente de sufrir una nueva fractura en cualquier parte del esqueleto2,5-8.
Se estima que en España las fracturas de cadera representan aproximadamente el 20% del total de las fracturas osteoporóticas; en el estudio publicado por Herrera et al9, se muestra que la incidencia media de fractura osteoporótica de cadera a partir de los 65 años en el año 2002 fue de 6,94/1.000 hab/año (IC 95%, 6,07-7,82) y en 2003 de 7,20/1.000 hab/año. Hay un claro e incesante incremento anual medio y se espera que en Europa, en los próximos 50 años, la incidencia anual de fracturas de cadera aumente más del doble, de 414 mil a 972 mil2,10.
Tambien cabe destacar que las FNV, especialmente las de cadera, requieren en su inmensa mayoría (más del 95%) tratamiento quirúrgico, con una alta morbimortalidad del paciente. El 20% de los pacientes con este tipo de fracturas no sobreviven al año, y casi el 50% de ellos sufren discapacidad permanente sin lograr una recuperación absoluta (estado previo a la fractura)11,12. Las fracturas de cadera en España suponen unos 33 mil ingresos hospitalarios anuales, 31 mil intervenciones quirúrgicas y aproximadamente diez mil implantes protésicos13-16. Los costes de la hospitalización, los cuidados médicos y la rehabilitación se estiman en casi diez mil euros por paciente, sin tener en cuenta los costes derivados de la pérdida de autonomía y de la calidad de vida del paciente. En Europa el coste directo de la fractura de cadera durante el primer año es de 14.700 millones de euros17,18.
A pesar de que en la actualidad se dispone de diferentes opciones terapéuticas y preventivas frente a las fracturas osteoporóticas19, en general siguen estando infratratadas20. Herrera et al ponen de manifiesto esta realidad: muestran que del total de los pacientes atendidos por fractura de cadera a nivel hospitalario, de los que un 33% habían sufrido fractura previa, tan sólo el 18% había recibido tratamiento farmacológico para la osteoporosis y sólo en el 26% fue pautado al alta.
Se planteó la presente revisión referente a fracturas osteoporóticas no vertebrales debido a que suponen un alto coste sociosanitario y representan una gran morbimortalidad para los pacientes, y pese a todo ello un bajo porcentaje de los pacientes reciben tratamiento quizás por falta de protocolos de actuación consensuados. El objetivo, por tanto, fue ofrecer una actualización del abordaje terapéutico de los pacientes osteoporóticos para el tratamiento y prevención de las FNV, de forma que se identifiquen aquellos fármacos con autorización de registro en España y se muestre su eficacia frente a este tipo de fracturas expresada como disminución del riesgo relativo, no siendo objeto de la misma el análisis de seguridad.
MATERIAL Y MÉTODOS
Las fuentes de información utilizadas fueron artículos científicos publicados en revistas referenciadas en PubMed. Se realizó una búsqueda bibliográfica con palabras seleccionadas, las cuales fueron: «osteoporosis» y «fracture» junto con «nonvertebral» y «non-vertebral» obteniéndose 103 y 175 referencias respectivamente. Se realizó una revisión a través de los resúmenes y se tomaron en consideración tanto los ensayos clínicos y sus extensiones con diseño doble ciego y controlado, como los metaanálisis en los que la eficacia para disminuir el riesgo de FNV fue el objetivo primario o secundario o planteado como análisis post-hoc. También se incorporaron a revisión algunas de las citas bibliográficas reportadas en los artículos completos seleccionados.
Se seleccionaron artículos correspondientes a fármacos autorizados en España, excluyéndose la terapia hormonal sustitutiva por no ser su principal indicación, y el calcio y la vitamina D por ser tratamientos coadyuvantes de muchos de los tratamientos farmacológicos con indicación para la osteoporosis.
Finalmente se incluyeron un total de 26 referencias tras la revisión del artículo completo.
RESULTADOS
Se revisaron un total de 26 artículos, que cumplían los criterios de selección (tablas 2, 3 y 4).
Los principios activos que se incluyeron a revisión fueron los bifosfonatos (alendronato, risedronato, etidronato, ibandronato) el raloxifeno, el ranelato de estroncio, la calcitonina y la teriparatida. En la tabla 1 se detalla la forma de presentación, la dosis y las indicaciones especificadas en ficha técnica de estos fármacos.
Fueron revisados un total de 17 artículos de ensayos clínicos y sus extensiones, cuatro con alendronato, cuatro referentes a risedronato, uno con ibandronato, dos con ranelato de estroncio, tres con raloxifeno, uno con calcitonina y dos artículos con teriparatida. Se analizaron también los resultados de un total de nueve metaanálisis, uno de ellos con ranelato de estroncio y el resto referentes a los bifosfonatos, dos con varios de ellos, uno de etidronato, tres de alendronato y dos de risedronato.
BIFOSFONATOS
Los bifosfonatos disminuyen la resorción ósea inhibiendo los osteoclastos. Los bifosfonatos con autorización de registro en España son: etidronato, alendronato, risedronato e ibandronato.
Han sido publicados un total de cuatro ensayos clínicos en los que se compara el alendronato frente a placebo y se analizan los resultados para las FNV21-24. Sólo uno de ellos21, llevado a cabo con un total de 1.908 mujeres posmenopáusicas con un año de seguimiento, muestra significación en la disminución del riesgo de FNV (RR 0,53, 95%, IC 0,30-0,90, p = 0,021). La eficacia ha sido corroborada también a los tres años en un total de cuatro metaanálisis25-28. Cabe decir que uno de ellos25 no demuestra la eficacia para la dosis de 5 mg pero sí para la de 10 mg.
Se han analizado cuatro publicaciones con risedronato en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis29-32. El ensayo clínico VERT-NA (Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy)29, realizado en población norteamericana, mostró una reducción del 40% de las FNV en tres años (p = 0,020). El estudio HIP (Hip Intervention Program)30, también con un seguimiento de tres años, único ensayo clínico diseñado para evaluar específicamente la eficacia en la prevención de la fractura de cadera, demostró una reducción del 30% de fracturas de esta localización en la población global evaluada (p = 0,030). El estudio VERT internacional32 no mostró diferencias significativas a los tres años (p = 0,063), sin embargo en una extensión del mismo31 sí se observaron diferencias significativas en la reducción del riesgo de FNV entre cero y cinco años (p = 0,022).
También en los tres metaanálisis donde se analiza el risedronato se muestra una disminución estadísticamente significativa del riesgo de FNV28,33,34 y su eficacia se demuestra precozmente, a los seis meses, y se mantiene al año y a los tres años.
El etidronato es un bifosfonato de primera generación y fue uno de los primeros en utilizarse para el tratamiento de la osteoporosis. Este principio activo no demuestra reducir el riesgo de FNV35. Tampoco el ibandronato demuestra disminuir la incidencia de las FNV, con resultados similares al placebo36. Sólo en un subgrupo de pacientes con T-score < 3 en cuello femoral se observaron diferencias significativas frente a placebo con la dosis diaria (p = 0,013) aunque no con la dosis intermitente (p = 0,22)36.
El análisis bayesiano realizado por Nguyen et al37 no asocia una reducción del riesgo de sufrir fractura de cadera para cada uno de los bifosfonatos estudiados pero sí para el global.
RANELATO DE ESTRONCIO
Este fármaco reduce la resorción ósea al disminuir la diferenciación de los osteoclastos y paralelamente aumenta la actividad osteoblástica.
Se evaluaron los resultados de los dos ensayos clínicos publicados referentes a este principio activo. En el estudio TROPOS (Treatment of Peripheral Osteoporosis)38, el objetivo principal fue analizar la eficacia del ranelato de estroncio en la reducción del riesgo relativo de FNV y fueron reclutadas un total de 5.091 pacientes posmenopáusicas de edad avanzada y con alto riesgo de fractura (T-score ≤ 2,5 y fractura de cadera previa o T-score ≤ 3,0). A los tres años se demostró una reducción del riesgo de FNV del 16% (p =0,04), aunque no fue significativa la reducción del riesgo de fractura de cadera. Sólo en el subgrupo de pacientes de mayor riesgo (≥ 74 años de edad con un T-score de cuello de fémur ≤ 3,0) se observó una disminución estadísticamente significativa del riesgo de fractura de cadera del 36% (p = 0,046). En el estudio de Meunier et al39 no se demostró eficacia en la prevención de las FNV.
Los resultados de un análisis post-hoc de los estudios SOTI y TROPOS mostraron una reducción de la incidencia de FNV en pacientes mayores de 80 años del 41% (p = 0,027) y 31% (p = 0,011) en el primer y tercer año respectivamente40.
RALOXIFENO
El raloxifeno es un modulador selectivo de los receptores de estrógenos, que presenta una acción agonista sobre los receptores beta-estrogénicos (presentes en hueso y a nivel cardiovascular) y una acción antagonista sobre los receptores alfa-estrogénicos (presentes en mama y en útero), con lo que reduce el turnover óseo y aumenta la densidad ósea.
En ninguno de los tres ensayos clínicos publicados (Delmas et al41, el ensayo clínico MORE42 (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation) y en su extensión CORE43 (Continuing Outcomes Relevant to Evista) se pudo confirmar el efecto protector frente a las FNV.
TERIPARATIDA
La teriparatida es producida por E.coli mediante tecnología del ADN recombinante y es idéntica a la secuencia activa N-terminal de 34 aminoácidos de la hormona paratiroidea humana endógena. Estimula la formación de hueso por efecto directo sobre los osteoblastos y aumenta asimismo la absorción intestinal y la reabsorción tubular de calcio.
La teriparatida ha demostrado eficacia frente a las FNV en pacientes posmenopáusicas a los dos años de iniciado el tratamiento44. En el estudio de Gallagher et al45, publicado en 2005, no se demostró eficacia en la prevención de FNV.
CALCITONINA
La calcitonina es un polipéptido de 32 aminoácidos que actúa sobre los osteoclastos; inhibe su formación y actividad, y disminuye la resorción ósea.
El estudio PROOF (Preventive Recurrence of Osteoporotic Fracture) no demostró eficacia en la reducción de las FNV46 en pacientes con un seguimiento durante cinco años.
DISCUSIÓN
El presente artículo ofrece una revisión de la eficacia de los diferentes fármacos con autorización de registro en España para el tratamiento de la osteoporosis en la prevención de las FNV.
Aunque los ensayos clínicos aleatorizados, controlados y con seguimiento dan una idea más robusta de la eficacia de los tratamientos, su lectura requiere precaución en cuanto al diseño, población y objetivo principal. En este sentido, la heterogeneidad de los artículos fue la principal limitación de la revisión.
La mayoría de ensayos realizados tenían como población diana las mujeres posmenopáusicas; existían variaciones en cuanto a la edad, años de evolución de la menopausia, antecedentes y número de fracturas previas, FV incluidas (clínicas o morfométricas), localización de la FNV y número de factores de riesgo que presentaban los pacientes. Algunas publicaciones no detallan la severidad de la osteoporosis, los métodos diagnósticos y de seguimiento (radiografía, densitometría y lugar de medición del T-score) y la existencia o no de un evaluador independiente que verificase el diagnóstico. Otros artículos omiten los tratamientos concomitantes que tomaban los pacientes, lo que podría haber influido en la respuesta al tratamiento.
Quizás la falta de consenso y las variaciones en el manejo terapéutico del paciente osteoporótico a lo largo de los años, pueden ser uno de los motivos de esta diferencia de criterios de selección de los pacientes.
Los fármacos habitualmente empleados para tratar la osteoporosis han demostrado eficacia en la prevención de las fracturas osteoporóticas vertebrales, aunque es más limitado el análisis para las FNV y no todos demuestran eficacia frente a este tipo de fracturas, a pesar de que están siendo utilizados con este fin. La gran mayoría de los ensayos revisados no fueron diseñados específicamente para la evaluación de FNV y aportan resultados a partir de la población con la intención de analizar subgrupos de pacientes. Sólo dos ensayos clínicos30,38 fueron diseñados específicamente para estudiar la eficacia en FNV, uno con risedronato y otro con ranelato de estroncio.
A pesar de que tan sólo se demuestra eficacia del alendronato para las FNV en uno21 de los cuatro ensayos clínicos revisados, su eficacia durante los tres primeros años tras el inicio del tratamiento se demuestra en todos los metaanálisis realizados a partir de los resultados de los ensayos clínicos disponibles con este fármaco25-28.
Se constata la eficacia del risedronato frente a las FNV desde los seis meses hasta los cinco años, con una disminución estadísticamente significativa frente a placebo en tres de los cuatro ensayos clínicos revisados29-31 y también en los metaanálisis28,33,34.
También el ranelato de estroncio mostró significación en uno de los dos ensayos clínicos revisados y en grupos de alto riesgo a los tres años38. En un análisis combinado de ambos ensayos, se mostró una reducción significativa de las FNV al año en pacientes mayores de 80 años40.
La totalidad de los ensayos clínicos revisados son controlados con placebo; no se dispone de ensayos clínicos comparativos entre diferentes principios activos. Sólo en dos metaanálisis se comparan dos o más bifosfonatos28,37. No hay resultados para el resto de grupos terapéuticos.
Es preciso que el médico evalúe correctamente el riesgo real del paciente y actúe en consecuencia con un abordaje terapéutico encaminado a la prevención de las fracturas que pueda desarrollar. Debido a que las FNV son frecuentes e importantes desde el punto de vista sociosanitario, es preciso proteger a los pacientes del riesgo de fractura con tratamientos farmacológicos que hayan demostrado su eficacia en este tipo de fracturas así como en las FV49.
Tras la revisión realizada referente al manejo terapéutico de la FNV puede resumirse que entre los tratamientos que tienen la autorización de registro en España para el tratamiento de la osteoporosis, los que han demostrado este efecto protector en FNV son el risedronato, el alendronato y el ranelato de estroncio.
Correspondencia:
A. Castro Pérez de Castro.
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28004 Madrid.
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