Estudios previos apuntan a queel tratamiento crónico con hidantoínas podríaser un factor de riesgo para desarrollar osteoporosis y/oosteomalacia. Últimamente se están desarrollandonuevas técnicas que aportan importantes innovaciones en eldiagnóstico de la osteoporosis (densitometría,resistencia a la torsión, marcadores biológicos deremodelado óseo, etc.). Estas técnicas nohabían sido hasta el momento aplicadas para el estudio delefecto de las hidantoínas sobre el hueso. Con objeto deinvestigar la fisiopatología de la osteopenia inducida porfármacos anticonvulsivos realizamos un estudio experimentaly clínico para confirmar estos hechos con la nuevametodología actual.
Examinamos a 30 pacientes quehabían recibido tratamiento con fenitoína durante almenos cinco años, en régimen ambulatorio. Encontramosque un alto porcentaje de estos pacientes presentan unadisminución de la densidad mineral ósea en cuellofemoral, compuesto fundamentalmente de hueso cortical, sindisminución de la densidad mineral ósea en columnalumbar, compuesta mayoritariamente de hueso trabecular. Estapérdida ósea femoral afectada preferentemente a losvarones de mayor edad. La prevalencia de osteoporosis en nuestrapoblación fue del 3,3% y de osteopenia del 56,6%. Elanálisis de la prevalencia por cada grupo de edad y sexofrente a la población española nos muestra un aumentosignificativo de la prevalencia de osteopenia femoral en ambossexos y en todos los grupos de edad.
Los pacientes presentaban unaumento de los marcadores de resorción (fosfatasaácida tartrato resistente, cocientehidroxiprolina/creatinina, cociente calcio/creatinina ytelopéptidos aminoterminales del colágeno tipo Iunidos por puentes de piridinolina o NTx), con un desacoplamientoen el remodelado que justifica la osteopenia observada. Presentanademás alteraciones del metabolismo fosfocálcico, contendencia a la hipocalcemia e hiperparatiroidismo secundario(valores de hormona paratiroidea intacta [PTHi], determinadosmediante un método inmunoradiométrico [IRMA],superiores a los de la población control). De hecho, un 20%de los enfermos presentaban niveles de PTHi por encima dellímite superior de la normalidad. Este hiperparatiroidismopodría explicar el incremento de la resorciónósea respecto a la formación. La disminuciónde la calcemia no es debida a un déficit de vitamina D, yaque los niveles séricos de 25(OH) D y 1,25(OH)2Dse encontraban dentro del rango de la normalidad en todos lospacientes.
A nivel experimental laadministración de fenitoína durante seis semanas adosis de 5 mg/kg/d a ratas Wistar macho en fase de crecimientoprovocó igualmente una disminución de la densidadmineral ósea y del contenido mineral óseo enfémur. En las biopsias vertebrales no encontramososteomalacia, pero la administración de fenitoína aestos animales provocó una disminución del volumentrabecular y del espesor de los ribetes de osteoide junto con undesacoplamiento en el remodelado, donde existe unadisminución marcada de la formación ósea contendencia al aumento de la resorción ósea. Estoprovoca un aumento de la fragilidad ósea, como demostramosal encontrar una disminución de la resistencia a la fracturapor torsión en el ensayo biomecánico (menores valoresde strength). Así mismo, respecto a lascaracterísticas estructurales del hueso, también seha obtenido una mayor facilidad a la fractura (menores valores delmomento de inercia polar). En las ratas tratadas, lafenitoína produce una tendencia a aumentar los marcadores deresorción (telepéptidos carboxiterminal delcolágeno tipo I unidos por puentes de piridinolina o ICTP),y aunque no llegan a observarse cambios en los nivelesséricos de calcio y fósforo, al igual que en loshumanos tiende a producir un aumento de la PTH con niveles de1,25(OH)2D normales.