INTRODUCCIÓN
La osteoporosis es una enfermedad muy extendida que se caracteriza por una disminución en la resistencia del hueso y el consecuente aumento de la susceptibilidad a sufrir fracturas1. Según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS), la osteoporosis establecida o grave se define como una densidad mineral ósea (DMO) con una puntuación de T < -2,5 desviaciones estándar (DE) junto con antecedentes de fractura por fragilidad2. Las pacientes con osteoporosis establecida no sólo presentan un riesgo mayor de sufrir una nueva fractura, sino que también presentan una disminución de la calidad de vida3 debido al dolor asociado, a la pérdida de movilidad, la pérdida de autoestima y a limitaciones en su vida cotidiana4,5.
En estas pacientes, además de los factores generales de riesgo asociados con la osteoporosis1,6-10, existen otras características clínicas que pueden aumentar adicionalmente el riesgo de nuevas fracturas, entre las que destacan:
1. Un episodio reciente de fractura4,11-13.
2. Presencia de fracturas vertebrales graves (según una evaluación radiológica semicuantitativa) 14.
3. Antecedentes o presencia de fracturas múltiples (dos o más)14.
4. Respuesta inadecuada a los fármacos para la osteoporosis.
El concepto de respuesta inadecuada no está claramente definido en la literatura y no existe un consenso definitivo. Algunos autores han definido la respuesta inadecuada como la disminución de la DMO después de un período de tratamiento determinado15,16. Otros consideran que una nueva fractura después de 2 años de tratamiento para la osteoporosis representa una respuesta insuficiente17,18. También se ha definido como respuesta inadecuada la interrupción del tratamiento debido a acontecimientos adversos, intolerancia o por cualquier otra razón19. En el Reino Unido, el Instituto Nacional de la Salud y la Excelencia Clínica (NICE, por sus siglas en inglés) definió la “respuesta insatisfactoria” como una nueva fractura por fragilidad a pesar del completo cumplimiento del tratamiento durante un año, junto con la evidencia de una disminución en la DMO por debajo del valor inicial previo al tratamiento20. En Suecia y los Países Bajos se han publicado directrices similares21,22.
En una paciente con osteoporosis establecida, la presencia de cualquier condición que aumente el riesgo de fracturas adicionales puede afectar a la calidad de vida. En este sentido, nuevas fracturas23 y fracturas graves ya diagnosticadas24 se han asociado con un deterioro de la calidad de vida. Algunos artículos también han demostrado la relación entre antecedentes de fracturas múltiples y el deterioro adicional de la actividad física25 y de la calidad de vida26, si bien otros no han conseguido demostrar esta relación27. Por otro lado, hasta donde sabemos, aún tiene que evaluarse el impacto de una respuesta inadecuada a la farmacoterapia para la osteoporosis sobre la calidad de vida.
Este estudio tiene como objetivo evaluar la prevalencia de determinadas características clínicas que pueden alertar a los médicos sobre el aumento del riesgo de fracturas posteriores, y evaluar el impacto de estas características sobre la calidad de vida de una población de mujeres españolas con osteoporosis establecida.
MÉTODOS
El estudio observacional de la osteoporosis grave (OSSO, por sus siglas en inglés) es un ensayo clínico multinacional, prospectivo y observacional de 12 meses de duración realizado en 6 países europeos y en 469 centros28,29. El criterio de inclusión en el estudio general era una respuesta clínica inadecuada a la farmacoterapia para la osteoporosis definida como: a) pacientes que sufren una nueva fractura por fragilidad clínica o radiológica a pesar de la prescripción de cualquier tratamiento antirresortivo al menos durante 12 meses, y/o b) pacientes que interrumpen cualquier tratamiento antirresortivo debido a la falta de cumplimento y/o a efectos secundarios. El objetivo era evaluar los cambios en la calidad de vida de estas pacientes.
España participó en el estudio con 54 centros y además realizó un análisis específico a las pacientes con osteoporosis establecida que presentaban un grado mayor de severidad, que se definió tal y como se describe a continuación: pacientes con osteoporosis posmenopáusica establecida según los criterios de la OMS (tener antecedentes de al menos una DMO con una puntuación de T -2,5 DE, por debajo de la media para mujeres jóvenes)2 y al menos una fractura por fragilidad. Las pacientes eran excluidas si estaban participando en cualquier otro estudio con fármacos no aprobados o si no podían completar el cuestionario. La selección se realizó entre todas las mujeres posmenopáusicas que acudían a consulta habitual (por cualquier motivo) con su médico.
El Comité Ético del Hospital San Carlos aprobó el estudio y todas las pacientes dieron su consentimiento por escrito para participar en el mismo y para que se recopilaran sus datos.
Con estas pacientes españolas específicas del estudio OSSO se planificó el subestudio en dos fases. En la primera, el objetivo era la evaluación de la frecuencia de osteoporosis establecida grave, para lo cual se recogieron los datos demográficos y de los factores de riesgo de osteoporosis (como edad, índice de masa corporal, menarquia, edad de la menopausia, número de partos, antecedentes maternos de fractura de cadera, problemas de visión, tabaquismo, consumo de alcohol, ejercicio regular, utilización de los brazos para levantarse, medicamentos asociados con el aumento del riesgo de osteoporosis, antecedentes de uso previo de glucocorticoides, puntuación T de la DMO más antigua conocida, medicación actual para la osteoporosis y número de fracturas previas relacionadas con la osteoporosis). Sólo se recogieron datos de enfermedades concomitantes y fármacos para el tratamiento de la osteoporosis en sí y/o con el riesgo de caídas.
En la segunda fase, el objetivo era la evaluación de la calidad de vida de las pacientes con la forma grave de la enfermedad en comparación con aquellas con la forma menos grave. Para este análisis se planificó un proceso de emparejamiento entre pacientes con y sin criterios graves (véase la sección de análisis estadístico para más detalles).
En este estudio se definieron previamente de manera arbitraria tres condiciones clínicamente identificables asociadas con el aumento del riesgo de fractura y que se definieron como “osteoporosis establecida grave”:
1. Fracturas múltiples, definidas como dos o más fracturas previas o antecedentes de fracturas por fragilidad ya diagnosticadas que se iniciaron a los 40 años de edad. 2. Cualquier fractura por fragilidad clínica o radiográfica recién diagnosticada (vertebral o no vertebral) después de al menos 12 meses de prescripción continua de cualquier fármaco aprobado para la osteoporosis. 3. Interrupción permanente de cualquier tratamiento aprobado para la osteoporosis debido a problemas de cumplimiento y/o a efectos secundarios.
La inclusión de esta última condición en la definición de osteoporosis establecida grave se justificó porque, aunque en sí el abandono del fármaco para la osteoporosis no puede considerarse un factor inherente relacionado con la enfermedad, sí puede considerarse una condición externa que claramente puede aumentar el riesgo de sufrir otra fractura, de modo que en los pacientes con aparentemente la misma gravedad inicial dará lugar a un aumento del riesgo.
Los suplementos de la dieta con calcio y vitamina D no se consideraron como fármacos activos para la osteoporosis.
EVALUACIÓN DE LA CALIDAD DE VIDA
La calidad de vida relacionada con la salud se evaluó usando un cuestionario sobre calidad de vida específico de osteoporosis desarrollado por el Grupo de Trabajo sobre Calidad de Vida de la Fundación Europea para la Osteoporosis (QUALEFFO, por sus siglas en inglés)30. El cuestionario consta de 41 preguntas organizadas en 5 dominios: dolor de espalda, función física, función social, percepción del estado de salud general y función mental, con una buena precisión, consistencia y discriminación entre pacientes con fracturas vertebrales y controles31. El intervalo de puntuaciones va de 100 (peor de los casos) a 0 (mejor de los casos). Consideramos que el cuestionario QUALEFFO sería una buena herramienta para evaluar la calidad de vida relacionada con el estado de salud incluso en las fracturas vertebrales, así como en otros tipos de fracturas. El cuestionario EuroQoL (EQ-5D) también se administró como una medida genérica de los resultados sobre la salud32. Proporciona un perfil descriptivo sencillo de 5 dimensiones (movilidad, cuidado personal, actividades cotidianas, dolor/malestar, ansiedad/depresión) y un único índice para evaluar el estado de salud. Cada dimensión comprende tres niveles (sin problemas de salud, problemas de salud moderados y problemas graves de salud), generando así un total de 243 estados de salud teóricamente posibles, que posteriormente se mapean con respecto a un valor del estado de salud (VES). El intervalo del VES varía de 0 a 1, siendo el VES más bajo el peor estado de salud del paciente. El cuestionario EQ-5D también incluye una escala visual analógica (EVA) para la evaluación por parte del paciente, indicando los valores 100 y 0 para el mejor y el peor estado de salud imaginables, respectivamente. La paciente autorrellenaba los cuestionarios.
ANÁLISIS ESTADÍSTICO
En la cohorte de estudio se evaluaron los datos demográficos y la prevalencia de las condiciones de mayor riesgo. Los resultados cuantitativos se expresaron como la media (DE) o mediana (intervalo), dependiendo de la variabilidad de los datos. El modelo se aplicó a los resultados para evaluar la influencia de cada condición de mayor riesgo en la EVA y la puntuación total del cuestionario QUALEFFO después del ajuste con respecto a los distintos factores.
Además de los análisis descriptivos, también se realizó una comparación de pares relacionados. Se seleccionó un grupo de pacientes con cualquier condición de mayor riesgo y un grupo de controles relacionados sin condiciones de riesgo a partir de la muestra total. La suposición era alcanzar una diferencia de 0,3 en la DE entre ambos grupos en el cuestionario QUALEFFO (método de la prueba t para variables cuantitativas y la prueba de Wilcoxon de los rangos para los parámetros cualitativos) para obtener una diferencia estadísticamente significativa. El proceso de emparejamiento tenía en cuenta la edad, los años desde la menopausia y el número de años desde la primera prescripción de cualquier medicación antirresorción. Todos los criterios se examinaron durante aproximadamente dos años. Otros factores de riesgo de osteoporosis, así como las puntuaciones de los cuestionarios QUALEFFO y EQ-5D (incluyendo VES y EVA), se compararon entre los grupos relacionados. Se realizará un seguimiento de los pacientes durante 12 meses, con análisis a los 6 y 12 meses.
RESULTADOS
FASE I
Los datos del estudio completo ya han sido publicados28,29. Con respecto a la muestra española, participaron un total de 54 centros de todo el país y se incluyó a 846 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis establecida, con una edad media de 68,8 (7,7) años. La menarquia aparecía a la edad de 13,2 (1,7) años y la menopausia a los 46,5 (5,9). Existían antecedentes de menopausia previa a los 45 años en el 10,3% de las pacientes y el 14% eran nulíparas. En el 14,2% existían antecedentes maternos de fractura de cadera. La mediana del número de horas de ejercicio por semana era 0 (intervalo, de 0 a 45). Con respecto al tabaquismo, el 89,1% de las participantes no había fumado nunca y la mediana de consumo de bebidas alcohólicas por semana era de 0 (0 a 24). La mayoría de las pacientes (63,9%) tenía problemas de visión; el 41% necesitaba utilizar los brazos para levantarse de una silla y el 10,4% había tomado previamente glucocorticoides durante al menos 6 meses. El 95% de las pacientes estaba tomando algún tipo de medicación para la osteoporosis (principalmente agentes antirresortivos) en el momento de la entrada en el estudio. Trescientas treinta pacientes (39%) no presentaban ningún criterio de aumento del riesgo y el resto presentaba uno o más factores de aumento del riesgo: 372 (44% de la cohorte completa) presentaban más de 2 fracturas; 347 (41%) habían sufrido una fractura diagnosticada después de al menos un año de tratamiento continuado para la osteoporosis y 152 (18%) presentaban antecedentes de abandono de cualquier fármaco para la osteoporosis.
El modelo aplicado para evaluar la influencia de cada factor de aumento del riesgo después de realizar el ajuste para otros factores no reveló diferencias estadísticas significativas entre las cohortes en cuanto al EVA y a la puntuación QUALEFFO total (p = 0,1989). En pacientes con 2 o 3 factores de mayor riesgo se observó una tendencia no significativa hacia el empeoramiento de las puntuaciones en los diferentes dominios del cuestionario QUALEFFO.
FASE II
Según los criterios predefinidos, se analizaron los resultados de un total de 104 pares de pacientes con factores asociados a osteoporosis establecida grave descritos anteriormente y sin ellos. El 93,6% de las pacientes con osteoporosis establecida y el 85,3% de aquellas con enfermedad grave completó el estudio. Las características se detallan en la tabla 1. Según estos datos, no existían diferencias significativas en la prevalencia de los factores de riesgo de osteoporosis, a excepción del ejercicio (2 horas frente a 0; p = 0,002). Con respecto a enfermedades concomitantes al inicio del estudio, aproximadamente el 75% de las pacientes no presentaba patologías. No se observaron diferencias entre los grupos al inicio del estudio.
Más del 90% de las pacientes tomaba uno o más medicamentos para la osteoporosis. El alendronato era el fármaco antirresortivo más empleado (53,6%). En ambos grupos, la proporción de pacientes que tomaba medicación relacionada con el riesgo de osteoporosis era similar (63 en la cohorte con osteoporosis establecida frente a 55 en la de enfermedad grave). La medicación más frecuente en ambas cohortes eran los fármacos antihipertensivos, seguidos de antidepresivos en el grupo con osteoporosis establecida y benzodiacepinas en el grupo con enfermedad grave. Durante el estudio, el 82,7% de los pares relacionados no presentaba fracturas. En 9 pares relacionados, las pacientes graves presentaban una fractura, pero no su equivalente, y ocurría lo contrario en 8 pares, de modo que no encontramos diferencias entre los grupos. La fractura más frecuente era la de antebrazo/muñeca (5 pacientes: 2 en el grupo con enfermedad establecida y 3 en el de enfermedad grave). Las otras fracturas fueron en la pierna, húmero, vértebras (3 pacientes de cada), cadera y pelvis (una paciente de cada).
Con respecto a la calidad de vida, según la escala EQ-5D, las pacientes con al menos un factor de mayor riesgo mostraban una tendencia no significativa hacia un peor VES (p = 0,067), mientras que la autoevaluación EVA del estado de salud era significativamente peor (p = 0,033) en estos sujetos. El dominio de atención personal era el único dominio con diferencia significativa a los 13 meses entre pares relacionados (p = 0,016).
La puntuación total QUALEFFO, de tallada en la tabla 2, muestra una diferencia estadísticamente significativa tanto en la puntuación total como en los dominios de función física, función social, percepción del estado de salud general y función mental. Estos datos muestran valores significativamente mayores (peor calidad de vida) en el grupo con cualquier criterio de mayor riesgo.
DISCUSIÓN
Este estudio es un estudio transversal en mujeres con osteoporosis posmenopáusica establecida que acudieron de forma rutinaria a una consulta ambulatoria especializada, para describir los factores que pueden ayudar a encontrar a aquellas pacientes en las que la osteoporosis establecida presenta una mayor gravedad. Encontramos que el 61% de las pacientes con osteoporosis grave presentaba al menos uno o más factores de aumento del riesgo según los criterios elegidos arbitrariamente en la descripción del estudio: el 44% de la cohorte completa presentaba más de 2 fracturas, el 41% había sufrido una fractura diagnosticada después de al menos un año de tratamiento continuado para la osteoporosis y el 12% presentaba antecedentes de renuncia a cualquier fármaco para la osteoporosis.
La cohorte con osteoporosis establecida presenta una alta prevalencia de dos o más fracturas (44%), lo que coincide con los datos que se encuentran en la literatura. El EPIDOS, un estudio poblacional que evaluaba la presencia de deformidades vertebrales en ancianos33, también presentó una incidencia muy elevada de fracturas múltiples en pacientes que presentaban al menos una fractura (42%).
También existe un porcentaje elevado de pacientes (53%) con una respuesta inadecuada al tratamiento para la osteoporosis (definida como una fractura después de al menos un año de tratamiento o antecedentes de abandono de un fármaco para la osteoporosis).
Es difícil encontrar una definición adecuada de la respuesta inadecuada a fármacos para el tratamiento de la osteoporosis. Una aproximación podría consistir en la demostración de una disminución de la DMO a pesar del tratamiento de la osteoporosis15. Sin embargo, los valores de DMO pueden fluctuar después del primer año de tratamiento debido a un fenómeno de regresión a la media34; además, la eficacia de los fármacos no sólo es achacable al aumento del contenido mineral óseo35. Una definición clínica de respuesta inadecuada podría ser más útil en la práctica diaria36, aunque esta definición no justificaría la aparición de todas las fracturas ya que en los grupos de tratamiento activo de los estudios fundamentales, también aparecían fracturas nuevas. Si consideramos sólo los resultados de los ensayos clínicos con fármacos antirresortivos disponibles en el momento en que se realizó este estudio, el 8% de las pacientes con osteoporosis posmenopáusica y al menos una fractura que fueron tratadas con alendronato presentaba una fractura nueva17, el 11% o el 18% de las tratadas con risendronato18,19 y el 14% de las tratadas con raloxifeno23.
Hemos encontrado que el 41% de las participantes en nuestro estudio presentaba una fractura nueva en algún punto un año después de la prescripción continuada de fármacos antirresortivos. Este elevado porcentaje puede ser debido en parte al hecho de que los investigadores fueron seleccionados en centros de referencia para osteoporosis, y es posible que la mayoría de las pacientes que responden al tratamiento sean referidas de nuevo a centros de Atención Primaria o a médicos no especialistas. Aún más, las condiciones médicas difieren entre los protocolos de investigación con respecto a la selección de pacientes, al cumplimiento del tratamiento y al seguimiento. Nuestros resultados no pueden compararse con los de otros ensayos clínicos. Aun así, pueden sugerir que debe considerarse la realidad de la práctica clínica cuando se evalúe la eficacia real de cada fármaco.
La interrupción del tratamiento con fármacos para la osteoporosis también se ha incluido en la definición de respuesta clínica inadecuada al tratamiento18. En nuestro estudio, el 12% de las participantes había interrumpido algún tipo de tratamiento debido a acontecimientos adversos o a problemas de cumplimiento. Este resultado está de acuerdo con las tasas de interrupción del tratamiento con fármacos para la osteoporosis publicadas en otras series17-19,23. En un estudio prospectivo para evaluar el cumplimiento del tratamiento con raloxifeno o alendronato en la práctica clínica, se encontraron tasas de interrupción del 16 y el 26% para cada fármaco, respectivamente37. Esta tasa aparentemente más elevada de abandono de la medicación puede ser debida al mayor porcentaje de interrupciones que se produce durante los tres primeros meses de tratamiento. En otra publicación se encontró que la tasa de interrupción al inicio del tratamiento era del 19% para raloxifeno y alendronato, y del 26% para el tratamiento hormonal, principalmente debido a acontecimientos adversos38. En nuestro estudio, la recogida retrospectiva de datos puede haber hecho que se pierdan algunas pautas de tratamiento que tuvieron una duración de sólo algunos meses.
Las consecuencias de nuevas fracturas no sólo son el aumento de la morbilidad y la mortalidad, sino también dolor de espalda, incapacidad física y pérdida de capacidad funcional, que tienen un impacto importante además de sobre la calidad de vida de la paciente, también sobre el coste para la sociedad39-41. Por tanto, la disminución de la calidad de vida9,13,15,28,29 es un indicador importante cuando se comparan los datos de pacientes con y sin estos factores de riesgo definidos arbitrariamente en nuestro estudio.
Se ha comprobado que el cuestionario QUALEFFO es una herramienta útil para detectar diferencias entre pacientes con y sin fracturas relacionadas con la osteoporosis y una tendencia hacia peores resultados cuantas más fracturas se presenten12. No podemos demostrar un efecto individual de la respuesta inadecuada o más de dos fracturas sobre la calidad de vida en los resultados generales. La excesiva selección de la población puede haber influido en estos resultados.
Los resultados de seguimiento de un año del estudio global OSSO29 muestran que la incidencia de fracturas durante este año es significativamente mayor en pacientes con un historial de fractura de cadera (p < 0,001), en pacientes con comorbilidades (p = 0,001) y en aquellas que habían tomado glucocorticoides (p = 0,002) o que estaban tomando antidepresivos (p < 0,001). Tras los 12 meses de seguimiento la calidad de vida empeora para aquellas mujeres que sufren alguna fractura durante ese período (p < 0,001).
Estos resultados van en la misma línea que lo que encontramos en nuestro subestudio, es decir, la mayor comorbilidad y/o el mayor número de fracturas se acompaña de una reducción de la calidad de vida. Por otro lado, los análisis de los pares relacionados ofrecen una perspectiva adicional especialmente en lo relacionado con la calidad de vida. Con el proceso de emparejamiento es posible controlar los factores que influyen en la evolución de la enfermedad y en la calidad de vida, como la edad, los años desde la menopausia y el tiempo desde la primera prescripción del tratamiento con fármacos antirresorción. No se observaron diferencias entre los grupos con respecto a otros factores relacionados con la osteoporosis, pero sí se encontraron diferencias significativas en la puntuación total del QUALEFFO y en 4 de sus dominios. Fue imposible aislar la razón de la peor percepción de las puntuaciones del estado de salud y de la calidad de vida en el grupo con cualquier condición de mayor riesgo. Es probable que la presencia de una o múltiples fracturas recientes tenga relación con este aspecto. En cualquier caso, nuestros resultados sugieren que la presencia de fracturas múltiples, la intolerancia a cualquier fármaco para la osteoporosis y/o la aparición de una fractura después de un año de tratamiento se relacionan con una reducción de la calidad de vida. En otras palabras, la osteoporosis establecida no es un estado homogéneo de la enfermedad. Algunas pacientes pueden presentar un riesgo mayor de fracturas futuras y una peor calidad de vida que otras y quizá no todas las pacientes necesitan la misma estrategia.
Este estudio tiene algunas limitaciones importantes. En primer lugar, los resultados no pueden aplicarse a mujeres o varones con osteoporosis más jóvenes o de otra raza. En segundo lugar, no puede excluirse el sesgo de recuerdo debido a la información de los factores de riesgo y a los antecedentes de fracturas previas referidos por el propio paciente, a pesar de las indicaciones de que la información aportada por el paciente tiene un elevado nivel de exactitud42-43. En tercer lugar, los factores de riesgo que decidimos examinar en este estudio se eligieron arbitrariamente, por lo que puede que hayamos perdido otros factores que también son importantes. Y, finalmente, la población demasiado seleccionada (pacientes muy concienciados de su enfermedad) podría haber influido sobre estos resultados.
CONCLUSIONES
En resumen, cuando una paciente acude a la consulta con osteoporosis establecida es muy probable que ya tenga una o más condiciones que puedan posiblemente aumentar el riesgo de fractura. Las pacientes en las que concurren las tres condiciones analizadas en este estudio (fracturas múltiples previas, fracturas por fragilidad recién diagnosticadas e interrupción del tratamiento para la osteoporosis) pueden identificarse como un grupo de individuos con osteoporosis más grave y un riesgo teóricamente mayor de fracturas posteriores; estas pacientes también experimentan un empeoramiento de la calidad de vida. Como consecuencia, este tipo de pacientes deberían considerarse candidatas para un seguimiento más estrecho. Estos resultados abren la posibilidad de la exploración de una gravedad mayor en esta fase de la enfermedad en un intento de mejorar el tratamiento y proponer nuevas estrategias terapéuticas para su uso en estas pacientes.