La última definición de la osteoporosis incorpora la calidad y la resistencia ósea al concepto de cantidad de masa ósea. Ello conlleva que se considere como la principal y más importante consecuencia de la osteoporosis la fractura1.
Así pues, el concepto de osteoporosis ha cambiado, y cuando se decide tratar una osteopenia o una osteoporosis definida mediante densitometría ósea (DMO) se prescribe un fármaco que sea capaz finalmente de prevenir una fractura, o bien evitar que se produzcan de nuevo, si es que ya existe una osteoporosis establecida.
Recientemente2-4 diversos autores han descrito que los incrementos de la masa ósea medidos mediante DMO solamente explicarían una parte de la reducción del riesgo de nuevas fracturas obtenido en los diferentes estudios realizados con antirresortivos. Así con raloxifeno los incrementos de la DMO sólo explicarían un 4% de la reducción de fracturas vertebrales, lo mismo ocurriría con alendronato, donde sólo se explicaría un 17% y para risedronato un 28%. Ello quiere decir que la disminución en el número de fractura se relaciona con otros parámetros, que no podemos medir hasta el momento y que se situarían dentro del concepto de calidad ósea. ¿Cuál es pues el efecto real de cada uno de esos fármacos? ¿Qué se pretende cuando se quiere tratar a una paciente con un antirresortivo? La respuesta parece obvia, lo que se pretende es evitar la fractura osteoporótica y, por lo tanto, lo que se solicita a un fármaco es que reduzca el riesgo de fracturas. La DMO se ha de considerar como un elemento subrogado que nos identifica una parte del efecto de los fármacos, pero no todo.
La comparación de fármacos head to head o uno frente a otro en osteoporosis resulta prácticamente imposible; pues, tal y como el propio autor del estudio Fosamax Actonel Comparison Trial (FACT) referencia en la discusión del estudio, se requeriría incluir más de 50.000 pacientes para poder obtener resultados significativos, dado que los diferentes fármacos tienen resultados demasiados cercanos en cuanto a la reducción de fracturas5. ¿Para qué sirve pues comparar resultados subrogados como la DMO, si no podemos ver realmente la eficiencia real de los fármacos en cuanto a reducción de fracturas?
Cada uno de los fármacos antirresorivos ha demostrado por sí solo, en sendos estudios controlados aleatorizados, su eficiencia antifracturaria, independientemente del aumento de DMO6-9 que produce. Incluso recientemente, el alendronato, el bisfosfonato que según el estudio FACT aumenta más la masa ósea, ha demostrado que incluso con descensos de la DMO de hasta menos un 4% la eficacia antifracturaria persiste10. Ello puede interpretarse en el sentido de que realmente la DMO claramente no se relaciona con la eficacia antifracturaria, y que no es necesario incrementar más la masa ósea para conseguir el efecto deseado, porque lo realmente importante es la mejoría de esa calidad ósea.
Con relación a la mejoría de la calidad ósea, existen diversos estudios sobre biopsias óseas en los que varios de los fármacos antirresortivos y formadores de masa ósea han demostrado mejoría de los parámetros histológicos y de microarquitectura ósea. Así, el risedronato ha demostrado claramente un incremento de la calidad ósea. Dufresne TE et al11 demostraron, con biopsias al inicio del tratamiento y posteriormente al año, la mejoría de parámetros tan relevantes como el número y grosor de las trabéculas y el star volumen mediante el análisis de biopsias de cresta ilíaca en tres dimensiones con 3D-microQCT. Recientemente Borah B et al12 han confirmado estos mismos datos a los tres años de tratamiento, demostrando la preservación de la arquitectura y mejorando los parámetros que comportarán mejor resistencia ósea a largo plazo. Respecto alendronato Bovin GY et al13 demostraron que el alto grado de mineralización secundaria que se produce en la administración del fármaco, por su mayor supresión del remodelado óseo, contribuye al incremento de la resistencia ósea y, en definitiva, al descenso en el número de fracturas. Este mayor grado de mineralización es probablemente el responsable del mayor incremento de la DMO respecto al risedronato, que suprime en menor grado el remodelado óseo, aunque el resultado en reducción de fracturas sea similar. Se podría especular que a pesar de ser dos bisfosfonatos y, por tanto, dos miembros de una misma familia de fármacos, con mecanismos de acción tisulares similares, su acción en cuanto a la resistencia del hueso es diferente. El risedronato mejora la calidad del hueso y disminuye la incidencia de fracturas gracias a la mejoría de los parámetros microarquitectónicos del hueso, mientras que el alendronato mineraliza más. El raloxifeno, como fármaco también de acción antirresortiva, ha demostrado mejorar el grado medio de mineralización ósea y conservar la heterogeneidad de su distribución14. La teriparatide, el único fármaco osteoformador que ha demostrado reducir el número de fracturas osteoporóticas, también ha demostrado mejorar la microarquitectura y aumentar la conectividad trabecular en la biopsia de pacientes incluidos en el Fracture Prevention Trial15.
Mejorar la calidad ósea y aumentar la masa ósea parecen importantes, pero lo que realmente se le ha de exigir a un fármaco es la reducción de fracturas a corto y largo plazo.
Si se consideran los resultados a largo plazo de cada uno de los fármacos implicados en el estudio FACT, en cuanto a reducción de fracturas, se puede observar que respecto al alendronato existen dos estudios, uno a siete años, en el que se recogen las fracturas como efectos adversos, y no se hallan diferencias en cuanto a la incidencia respecto placebo en los dos años de extensión tras 5 años de tratamiento16, y otro a 10 años, en el que también por el diseño del estudio se recogen las fracturas como efecto secundario y no hay diferencias significativas17. En el propio estudio FACT las fracturas siguen recogiéndose como efectos adversos, a pesar de que está bien documentada la rapidez de acción de ambos bisfosfonatos, y por tanto en el diseño del mismo se podrían haber recogido datos de fractura, al menos vertebral, al año de tratamiento18,19. En cambio el risedronato, el otro fármaco del estudio FACT, tiene datos sobre reducción de fracturas a 5 años en los que se mantiene la diferencia respecto placebo20 y a 7 años donde la eficacia antifracturaria del fármaco persiste21.
Como conclusión respecto los estudios comparativos, se podría decir que es prácticamente imposible comparar dos fármacos head to head en cuanto su eficiencia antifracturaria, debido al elevadísimo número de pacientes que deberían incluirse para hallar diferencias significativas. Por otro lado, comparar fármacos mediante parámetros subrogados, como la DMO, tiene sus limitaciones. Rosen, investigador principal del estudio FACT, en un artículo de revisión de la calidad ósea, mencionó que la DMO es el mejor parámetro que se tiene hasta ahora, pero tiene serias limitaciones, como se ha demostrado en la discordancia entre el aumento de la DMO y la reducción de fracturas observada con los antirresortivos22. Por ello, los clínicos debemos evaluar con cautela cada uno de los datos sobre la eficacia y eficiencia de los diversos fármacos utilizados para prevenir fracturas, ser críticos con cada uno de ellos y analizarlos en su conjunto para tomar la decisión terapéutica más adecuada.