«Deberíamos simplificar todas las cosas lo más posible, pero no más».
Albert Einstein. El Mundo como yo lo veo 1949.
Un paradigma comúnmente reconocido del metabolismo mineral lo constituye el peso como predictor de la masa ósea, más en mujeres que en hombres, de tal manera que la delgadez, independientemente de su causa, constituye un factor de riesgo de osteoporosis1, mientras que la obesidad protege de la misma y constituye una de las excepcionales condiciones donde la obesidad ejerce un papel protector2,3.
Este efecto protector de la masa grasa sobre la masa ósea no depende sólo de factores de carga, sino más bien de factores hormonales4; siendo los principales candidatos los estrógenos, la insulina y la leptina.
Un factor importante de mantenimiento de la masa ósea tras la menopausia podría ser la aromatización de andrógenos a estrógenos por el tejido adiposo, que asociada a la disminución de la proteína transportadora de hormonas sexuales (SHBG) constituye una gran fuente de estrógenos tras la menopausia5. No obstante, cuando se ajusta a los niveles de estrógenos circulantes, persiste la correlación entre masa grasa y masa ósea, además existe controversia sobre si la masa grasa correlaciona mejor con la masa ósea antes o después de la menopausia y si esta correlación entre masa grasa y ósea existe en hombres6,7.
La insulina que tiene efectos mitogénicos sobre los osteoblastos podría también contribuir a la mayor densidad mineral ósea en pacientes obesas, por el efecto directo de niveles elevados de insulina en pacientes obesas sobre la formación ósea8, sin embargo en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y altos niveles circulantes de insulina, se ha encontrado masa ósea alta, baja y normal9.
Estos datos orientan a que otros factores hormonales sean candidatos a intermediar la relación entre masa grasa y masa ósea. La relación entre obesidad y leptina recientemente descrita ha abierto la posibilidad de que esta hormona pudiera tener influencia sobre el metabolismo óseo, puesto que la leptina correlaciona tanto con la masa grasa como con la masa ósea10,11.
La leptina, además de sobre el sistema nervioso central, actúa sobre tejidos periféricos como tejido hematopoyético, células musculares y adipocitos12. Pero hasta la actualidad la información que conocemos sobre los posibles efectos de leptina en el hueso es escasa y discordante.
El grupo de Gerard Kartsenty para evaluar los mecanismos moleculares que ligan la masa ósea con la masa grasa a través de la leptina estudia ratones con deficiencia funcional de leptina, sea por ausencia de producción, en los ratones ob/ob, o sea por ausencia de receptores, en los ratones db/db, que además de la obesidad tienen hipogonadismo e hipercortisolismo y «paradójicamente» presentan aumento de formación de hueso y alta masa ósea13.
Una serie de elegantes trabajos evidencian que el aumento de masa ósea es debido a la ausencia de leptina, que no a la obesidad, y no encuentran receptores para leptina en los osteoblastos (ratones ob/ob), y la perfusión de leptina y neuropéptido Y (NPY) intraventricular induce una disminución en la masa ósea, tanto en ratones con déficit funcional de leptina como en normales13.
Ante estos resultados lanzan una atractiva (pero demasiado simplificadora) hipótesis14: la leptina ejerce su acción de control de masa ósea mediante un mecanismo central hipotalámico, donde el papel protector de la obesidad de la masa ósea en humanos viene mediado por la dificultad de la hormona para cruzar la barrera hematoencefálica o un defecto de señalización en obesos, similar a la disminución de sensibilidad a la insulina en la diabetes tipo 215,16.
En contra de esta hipótesis está el que en otros modelos animales semejantes no se evidencia osteoporosis17, e incluso en el modelo ob/ob se ha descrito que la leptina tiene una potente acción reguladora directa del crecimiento óseo y aumento de la masa ósea18, al tiempo que incrementa la resistencia ósea a la fractura19.
Por otra parte, las células estromales de la médula ósea expresan receptores de alta afinidad para la leptina, que les induce a diferenciar hacia osteoblastos20 y estimula directamente el desarrollo de precursores hematopoyéticos21.
La leptina tiene un efecto osteogénico directo sobre las células estromales de la médula ósea, estimula la formación de osteoblastos, mejora la maduración de los osteoblastos e inhibie la maduración tardía de los adipocitos. Difiere de la actividad de la proteína ósea morfogenética-2 (BMP-2), en que ésta estimula precozmente la actividad de la expresión del gen Cbfa 1 (core binding factor a1), mientras que no lo hace la leptina20.
La leptina además de poseer receptores para los osteoblastos, se expresa en ellos, y posee receptores, con un importante papel en la promoción de la mineralización, lo que le confiere un importante papel autoparacrino en la mineralización ósea22.
En esta misma línea el grupo de Riggs encuentra una relación inversa entre ésta y los marcadores de recambio óseo, sugiriendo un efecto protector de la leptina sobre la resorción ósea23. De hecho la administración de leptina a ratas ovarectomizadas disminuye la pérdida de hueso y las alteraciones estructurales trabeculares, incrementa la formación de hueso perióstico, potenciando los efectos protectores de los estrógenos. Esta acción es consistente con la inhibición de la osteoclastogénesis in vitro en células mononucleares, mediada por el incremento inducido por la leptina de la expresión de mARN y secreción al medio de cultivo del potente factor antirresortivo osteoprotegerina (OPG), y disminución de la expresión de RANKL (receptor activator of NF-kb ligand) por el osteoblasto o sus precursotres estromales (hMS)23.
En clínica humana, los primeros estudios, limitados por el pequeño número de pacientes, no encontraron relación entre leptina y densidad mineral ósea, ni con los marcadores de metabolismo óseo en mujeres pre o postmenopáusicas24, o encontraron correlación positiva entre la densidad mineral ósea y los niveles de leptina pero sin correlación entre ésta y los marcadores de formación o de resorción ósea25. Sin embargo, trabajos más recientes y con mayor potencia encuentran una interesante correlación positiva entre la leptina y la densidad mineral ósea26-28.
En cualquier caso, el papel exacto de la leptina y su importancia sobre el metabolismo óseo está aún por aclarar; posiblemente se trata de un delicado balance entre su acción directa sobre el hueso y la acción indirecta por su acción sobre el hipotálamo.
De este modo, la leptina puede tener efectos positivos por la acción endocrina de la leptina secretada por adipocitos corporales, o por la acción autocrina-paracrina de la leptina secretada por los osteoblastos o células estromales, donde ejerce un importante papel sobre la diferenciación ósea hacia osteoblastos, fundamental en la formación ósea (minimizando una causa importante de la osteoporosis ligada con el envejecimiento), al tiempo que inhibe la resorción ósea por sus acciones sobre la osteoprotegerina-ligando del RANK (receptor activator of NF-kb).
Los posibles efectos negativos de la leptina, relacionados por la acción hipotalámica, mediados por el NPY o a través del receptor de la melanocortina4, se minimizan en la obesidad por resistencia biológica a la leptina o dificultad para atravesar la barrera hematoencefálica.
En cualquier caso, al conocer los mecanismos de acción de la leptina, se encajan nuevos pedazos del «puzzle» de la relación entre el peso y la masa ósea, y se abre la puerta del empleo y manipulación farmacológica de interesantes implicaciones terapéuticas en el manejo de la osteoporosis en un futuro próximo.