Calcifalaxia

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El 50% de esta porción soluble es calcio ionizado, la forma biológicamente activa; el 40% se halla unido a la albúmina y otras proteínas; y el 10% se encuentra formando parte de complejos con aniones como bicarbonato, fosfato y citrato1.El calcio es imprescindible para numerosos procesos fisiológicos como la contracción del músculo esquelético y del miocardio, la neurotransmisión, la coagulación sanguínea, la transmisión de información intercelular, la regulación del potencial eléctrico transmembrana, la exocitosis y la proliferación, diferenciación y adhesión intercelular de los queratinocitos epidérmicos1.La concentración sérica de calcio está sometida a una regulación muy precisa por parte de la hormona paratiroidea y el 1,25-dihidroxicolecalciferol (1,25[OH]2 D3), la forma activa de la vitamina D. Ocasionalmente la piel y el tejido celular subcutáneo se calcifican u osifican a pesar de esta cuidadosa regulación. Calcificación es el depósito tisular de sales insolubles de calcio. La calcificación de los tejidos cutáneos se denomina calcinosis cutis. Virtualmente en todo proceso donde se produce calcificación se puede observar secundariamente osificación, es decir, metaplasia de tejido óseo sobre calcificación preexistente. La osificación primaria ectópica es excepcional.Las calcificaciones cutáneas se pueden clasificar en las siguientes categorías: distrófica, metastásica, idiopática y yatrogénica.La calcificación distrófica se produce como consecuencia de alguna anomalía del colágeno, la elastina o la grasa subcutánea. En estos casos los niveles de calcio y fósforo son normales. La calcificación metastásica es la precipitación de sales cálcicas en el tejido normal como resultado de un defecto subyacente en el metabolismo fosfocálcico. Se pueden observar calcificaciones metastásicas en las siguientes entidades: insuficiencia renal crónica, hipervitaminosis D, síndrome de leche y alcalinos, osteodistrofia hereditaria de Albright, neoplasias, sarcoidosis, pseudohiperparatiroidismo y pseudoxantoma elástico1.CALCIFICACIONES METASTASICAS EN LA INSUFICIENCIA RENAL CRONICALa mayoría de los casos de calcificación cutánea metastásica se producen en el seno de una insuficiencia renal crónica. En la insuficiencia renal crónica existe una disminución del aclaramiento renal de fosfato que da lugar a una hiperfosfatemia. Además, en el fracaso renal crónico, la síntesis de 1,25 (OH)2 D3 a partir de 25-colecalciferol (25[OH]D3) es deficiente, resultando como consecuencia una disminución en la absorción intestinal de calcio y, por consiguiente, una disminución de los niveles de calcio sérico. La hipocalcemia resultante determina un incremento en la producción de hormona paratiroidea e hiperparatiroidismo secundario compensatorio. El aumento de los niveles de parathormona circulante causa resorción ósea y movilización de calcio y fosfato a la sangre dando lugar a una normalización de la calcemia pero a expensas de provocar una marcada hiperfosfatemia2,3.La calcificación metastásica en la insuficiencia renal se produce cuando el producto calcio-fósforo (Ca ´P) es superior a 70 mg/dl o 6,5 mmoles2/l2 4, en unidades de masa, o 5,6 en unidades del sistema internacional. En los pacientes urémicos las calcificaciones metastásicas afectan preferentemente a los vasos sanguíneos, riñones, pulmones, mucosa gástrica, córnea, conjuntiva ocular, miocardio, válvulas cardíacas y tejido subcutáneo.La calcificación de los vasos y de la piel se produce a expensas de un depósito de cristales de hidroxiapatita cálcica que puede prevenirse o reducirse disminuyendo los niveles de fosfato sérico. Sin embargo, las calcificaciones metastásicas viscerales, por ejemplo, corazón, pulmón y músculo esquelético, están constituídas por un material cristalino o amorfo compuesto por calcio, fosfato y magnesio. Estos depósitos viscerales no se modifican con las variaciones de fosfato sérico. La afectación cardiopulmonar puede ser letal5.Se describen 2 tipos de calcificación de los tejidos subcutáneos: la calcificación nodular benigna y la calcifilaxia6 .La calcificación nodular benigna se caracteriza por el depósito de sales cálcicas sin necrosis tisular asociada en la piel y el tejido celular subcutáneo de áreas periarticulares. En estos casos las lesiones desaparecen con la normalización de los niveles de calcio y fósforo.La calcifilaxia puede ser separada del amplio espectro de calcificaciones metastásicas benignas de los tejidos blandos en la insuficiencia renal crónica, tanto por sus características clínicas e histopatológicas como por su incidencia y evolución2.LA CALCIFILAXIALa calcifilaxia se caracteriza por una progresiva calcificación vascular con necrosis isquémica de los tejidos blandos y de la piel. Aunque la calcificación de la capa media de las grandes arterias en los pacientes urémicos de edad avanzada es relativamente frecuente, la calcificación de los vasos de pequeño calibre de la piel es excepcional7. También se ha descrito calcifilaxia extracutánea en el músculo subyacente a las lesiones cutáneas y en el tejido ocular. No obstante, se trata de una variante muy rara y difícil de distinguir de las calcinosis metastásicas convencionales o de la aterosclerosis. La proximidad de la piel a agentes externos tales como los cambios en la temperatura o la presión, la convierte en un órgano único y especialmente vulnerable al desarrollo de calcifilaxia8. Se ha estimado la incidencia en un 1% anual de los pacientes hemodializados9. Un estudio transversal cifró la prevalencia en un 4,1% de los pacientes hemodializados10.La calcifilaxia ha sido descrita afectando mayoritariamente a pacientes urémicos con hiperparatiroidismo secundario o terciario11, hemodializados o trasplantados. Sin embargo se han descrito casos de calcifilaxia en pacientes sometidos a diálisis peritoneal ambulatoria o predializados12 y, más raramente, en pacientes sin insuficiencia renal previa. Se ha asociado raramente al hiperparatiroidismo primario13 y a otras causas de hipercalcemia como conectivopatías y neoplasias hematológicas (leucemia, linfoma, mieloma múltiple), y conocemos al menos 3 casos de calcifilaxia en el seno de un carcinoma metastásico de mama, 2 de éstos sin hipercalcemia14,15 y un tercero con hipercalcemia16.Se han descrito algunos casos de calcifilaxia en ausencia de insuficiencia renal: en una paciente diagnosticada de cirrosis alcohólica17 y en otra con enfermedad de Crohn complicada con un síndrome del intestino corto18. En 1995, Hafner et al, en su revisión de la literatura, identificaron 2 pacientes con calcifilaxia sin antecedentes de insuficiencia renal; uno de estos pacientes estaba diagnosticado de diabetes mellitus no insulinodependiente y otro estaba diagnosticado de enfermedad arterial periférica aterosclerótica2. En 1997, Angelis et al realizaron un estudio de la prevalencia de la enfermedad y hallaron que los pacientes con calcifilaxia eran significativamente más jóvenes, habían recibido hemodiálisis durante más tiempo, y tenían unos niveles de calcio, fósforo, producto fosfocálcico, hormona paratiroidea (PTH) y fosfatasa alcalina ligeramente más altos que los de los pacientes hemodializados sin calcifilaxia10.Levin et al, basándose en su experiencia con pacientes urémicos, desarrollaron una fórmula matemática para predecir la probabilidad de calcifilaxia en pacientes hemodializados. Aunque estaba basada en un pequeño número de casos (54 pacientes), la expresión matemática (2 ´ [CaPO4 - 5] ´fosfatasa alcalina ´razón de PTH) parecía distinguir a los pacientes hemodializados con alto riesgo de desarrollar calcifilaxia. En esta ecuación, la razón de PTH se calcula hallando el cociente entre la PTH del paciente y el límite superior del intervalo considerado normal para la PTH. Un resultado superior a 1.000 es considerado de alto riesgo19.A pesar de que algunos autores aseguran que la incidencia del síndrome es similar en ambos sexos20, la mayoría sostiene que existe una mayor incidencia en el sexo femenino2, pese al predominio de la insuficiencia renal crónica en varones11. La relación mujer/hombre es variable según los autores entre un 2:111 y un 10:320. La edad de los pacientes afectados oscila entre 6 meses y 83 años, con una media de 48 ± 162. El tiempo transcurrido entre el inicio de la diálisis y el desarrollo de las lesiones cutáneas varía entre 1 semana y 3 años8.Clínicamente, las lesiones cutáneas de calcifilaxia se presentan como una serie de nódulos subcutáneos y placas violáceas, purpúricas o equimóticas extremadamente dolorosas, sobre una base de eritema moteado o reticular semejante a la livedo reticularis. Estas lesiones progresan en pocos días a la formación de úlceras necróticas recubiertas de escaras negruzcas (figs. 1 y 2).<img src="70v10n05-13018982tab01.gif"></img> Fig. 1.Lesiones ulceronecróticas que asientan sobre placas equimóticas con un patrón livedoide en la pierna.<img src="70v10n05-13018982tab02.gif"></img> Fig. 2. Placas eritematopurpúricas centradas por lesiones necróticas afectando a los miembros inferiores.Las lesiones se distribuyen preferentemente por las extremidades. Se distingue un tipo distal de calcifilaxia, con afectación de piernas, pies y dedos (fig. 3), y un tipo proximal, menos frecuente y de peor pronóstico, con compromiso de muslos, nalgas y abdomen2 (fig. 4). La afectación de los muslos suele ser medial y simétrica en una disposición especular, denominada kissing distribution en la literatura inglesa21,22. En algún caso se ha descrito la aparición de ampollas flácidas4,8,20. Las lesiones son característicamente bilaterales, simétricas y superficiales. Los pulsos arteriales distales permanecen palpables de forma constante23. Excepcionalmente se ha descrito afectación del pene en forma de necrosis isquémica circunferencial de la porción proximal del glande o gangrena del prepucio24-26. Se han publicado al menos tres casos de mastopatía necrotizante con histología de calcifilaxia en pacientes con insuficiencia renal2,27,28. Se han observado lesiones cutáneas de calcifilaxia en otras localizaciones más raras como el cuello, el pecho, la lengua y la vulva29.<img src="70v10n05-13018982tab03.gif"></img> Fig. 3. Gangrena digital. Eritema purpúrico en dorso del pie que adopta una disposición reticular recordando a las lesiones características de la livedo reticularis.<img src="70v10n05-13018982tab04.gif"></img> Fig. 4. Lesiones incipientes de calcifilaxia consistentes en placas equimóticas sobre una piel con aspecto livedoide en el abdomen.Las lesiones, en general, son de aparición súbita, evolucionan muy rápidamente y el pronóstico es infausto. La calcifilaxia suele complicarse con una septicemia habitualmente mortal. Otras complicaciones que también se han descrito son: fiebre, hipotensión, demencia, miopatía isquémica9 e infartos de miocardio, intestinales30,31o del sistema nervioso central4, polineuropatía sensitivomotora32 y pancreatitis33. Se ha descrito un caso de calcificación fulminante de la válvula aórtica y la aorta ascendente de curso paralelo al desarrollo de la calcifilaxia34, y publicado otro de infarto en el territorio de la arteria cerebral media como consecuencia de un émbolo calcificado de origen cardíaco en una paciente de 26 años de edad con calcifilaxia35.Histopatológicamente, la calcifilaxia se caracteriza por afectación de las arteriolas de pequeño y mediano calibre de la dermis y la hipodermis (30-600 μm; 100 μm de media)23 en forma de depósitos circunferenciales de calcio en la capa media (figs. 5 y 6); proliferación fibroblástica y edematización de la capa íntima (fig. 7); y, ocasionalmente, trombosis de la luz. El proceso puede evolucionar a una extensa necrosis isquémica de la epidermis y los anejos cutáneos, así como a una llamativa degeneración de los haces de colágeno de la dermis. Se han descrito hallazgos de pseudoxantoma elástico consistentes en cúmulos basófilos e irregulares de fibras elásticas fragmentadas y calcificadas en la dermis media y profunda (fig. 8)36. La calcificación de las arteriolas subcutáneas se denomina «lesión primaria» de la calcifilaxia y el infarto de la piel y el tejido celular subcutáneo constituye la «lesión secundaria»37.<img src="70v10n05-13018982tab05.gif"></img>Fig. 5. Hallazgos histopatológicos de una lesión cutánea de calcifilaxia. A. Visión panorámica. Las anomalías están presentes en el vaso del borde profundo de la biopsia. B. Calcificación en las paredes de los vasos sanguíneos cortados transversalmente. C. Detalle de la anterior donde se observa calcificación de la íntima.<img src="70v10n05-13018982tab06.gif"></img>Fig. 6. Hallazgos histopatológicos de calcifilaxia en el tejido celular subcutáneo. A. Visión panorámica mostrando lóbulos de hipodermis sin alteraciones y septos con vasos calcificados. B. Sección de la arteriola de un septo del panículo adiposo donde se observa calcificación de la capa media con tendencia a ocluir la luz. C. Detalle de la calcificación de las paredes de los vasos. D. A gran aumento se observa la pared calcificada y hematíes en la luz vascular.<img src="70v10n05-13018982tab07.gif"></img>Fig. 7. A. Arteriola localizada en un septo del panículo adiposo con calcificación de la capa media. B. A mayor aumento se observa proliferación fibroblástica y edematización de la capa íntima.<img src="70v10n05-13018982tab08.gif"></img>Fig. 8. A. Calcificación de fibras elásticas de la dermis. B. Cúmulos basófilos e irregulares de fibras elásticas fragmentadas y calcificadas en la dermis profunda. C. A mayor aumento, los hallazgos histopatológicos recuerdan a los del pseudoxantoma elástico.También se observa una paniculitis de predominio lobulillar consistente en necrosis grasa acompañada de focos de calcificación que tienden a distribuirse en la periferia de los adipocitos (fig. 9). El infiltrado inflamatorio, de intensidad leve o moderada, es de tipo mixto y está constituído por linfocitos, neutrófilos y macrófagos23. Fariña et al, de la Fundación Jiménez Díaz, publicaron un caso de calcifilaxia en el que además de los hallazgos histopatológicos habituales se observaba calcificación perineural38.<img src="70v10n05-13018982tab09.gif"></img> Fig. 9. A. Calcificación de adipocitos en el lobulillo hipodérmico. B. A mayor aumento se observa que los focos de calcificación asientan en la periferia de los adipocitos.No se observa necrosis fibrinoide ni granulomas ni depósitos de inmunoglobulinas u otros datos de vasculitis21. Un estudio ha demostrado que existe una correlación directa entre la distribución y la intensidad de la afectación de las arteriolas en el estudio histopatológico y los hallazgos clínicos39. Sin embargo, otros autores no pudieron comprobar relación aparente entre la densidad y el tamaño de los depósitos cálcicos y el grado de afectación clínica33. Chan et al no pudieron demostrar calcificación ni fibrosis en los vasos subcutáneos en la piel aparentemente sana de los pacientes urémicos sin calcifilaxia39.Se debe realizar una biopsia de tipo incisional profunda ya que los hallazgos histopatológicos pueden estar ausentes en las muestras obtenidas mediante punch-biopsia en vista de que la densidad de las lesiones primarias no es uniforme37. La realización de cortes seriados es obligatoria porque el proceso puede afectar a un pequeño número de capilares4. En general, no es preciso realizar tinciones especiales, como la tinción de von Kossa33.En 1962, Hans Selye, basándose en sus experimentos con ratas de laboratorio y otros animales mamíferos, describió la calcifilaxia como un estado de hipersensibilidad sistémica inducida análogo a la anafilaxia, en la cual los tejidos responden a una serie de agentes con calcinosis masiva, inflamación y esclerosis en prácticamente todos los órganos, incluida la piel40.Selye propuso que se precisaban 2 pasos sucesivos para inducir la formación de calcificaciones ectópicas sistémicas en su modelo animal. En primer lugar, se requeriría un período de «sensibilización» inducida por numerosos agentes hipercalcemiantes, tales como la hormona paratiroidea bovina, dihidrotaquisterol, ergocalciferol (vitamina D2), colecalciferol (vitamina D3), o una dieta rica en calcio y fósforo. Otras circunstancias sensibilizantes eran la nefrectomía bilateral, los medios de contraste radiopaco y el daño ureteral.En segundo lugar, después de un intervalo de tiempo conocido como «período crítico» (aproximadamente 24 horas), la inyección subcutánea, intraperitoneal o intravenosa de diversos agentes, que denominó «precipitantes», provocaría el depósito de hidroxiapatita cálcica asociada a inflamación y esclerosis, tanto a nivel sistémico como en los sitios de inyección subcutánea, al cabo de unos 2 ó 3 días. Entre los agentes precipitantes, Selye incluyó los siguientes: sales de hierro y otros metales, albúmina de huevo, polimixina, 5-hidroxitriptamina, degranuladores de los mastocitos, glucocorticoides, traumatismos locales como extracción de pelo o punción de la piel. Otros autores han propuesto otros agentes alternativos como «precipitantes», entre otros: corticoides, infusiones de albúmina, tobramicina, complejo hierro-dextrano, heparinato cálcico, inmunosupresores, vitamina D, sobrecarga de hierro secundaria a transfusiones de sangre y el traumatismo debido al catéter de diálisis peritoneal22. La luz ultravioleta ha actuado como precipitante de un caso de calcifilaxia en un paciente con insuficiencia renal crónica secundaria a lupus eritematoso sistémico41.Algunos años más tarde se describió un síndrome caracterizado por necrosis tisular isquémica periférica, calcificaciones vasculares y úlceras cutáneas en pacientes urémicos42 que, debido a su semejanza con el modelo experimental de Selye, se designó con el mismo término de calcifilaxia. Sin embargo posteriormente se ha podido comprobar que este término tiene algunas implicaciones patogénicas no extensibles a los seres humanos11. Por tanto, la analogía entre ambos fenómenos, aunque útil, no es del todo exacta. Las diferencias son significativas8,31: en primer lugar, en el modelo animal diversas maniobras invasivas desencadenan calcificaciones metastásicas, inflamación y esclerosis en el tejido conectivo de diversos órganos sin que puedan observarse calcificaciones vasculares, con la posible excepción de los vasos de la glándula paratiroidea8, ni necrosis2,8. En el ser humano sí se producen calcificaciones vasculares de forma característica, generalmente en el contexto de una insuficiencia renal crónica asociada a hiperparatiroidismo, hipercalcemia o hiperfosfatemia. Además, los hallazgos histológicos habitualmente descritos en todos los casos publicados de calcifilaxia en seres humanos (calcificaciones de la capa media de las arteriolas dermohipodérmicas, paniculitis y necrosis cutánea) están ausentes en el modelo animal43.De acuerdo con estas diferencias, se han propuesto, entre otros, términos alternativos más exactos9 como los de: síndrome de gangrena urémica44, arteriolopatía urémica calcificada31, enfermedad urémica de las arterias de pequeño tamaño con calcificación de la media e hiperplasia intimal2, síndrome de calcificación vascular-necrosis cutánea45, paniculitis calcificante aguda20, calcinosis metastásica fulminante con necrosis cutánea5 y livedo reticularis necrotizante extensa46. Sin embargo, a pesar de su inexactitud, el término de calcifilaxia estaba demasiado enraizado en la literatura como para ser desplazado.La etiopatogenia de la calcifilaxia es aún un enigma sin resolver. Probablemente se trate de un proceso multifactorial. La calcifilaxia en humanos se ha asociado tradicionalmente al hiperparatiroidismo secundario al fallo renal crónico. Sin embargo, en las publicaciones más recientes son constantes los argumentos en contra del hiperparatiroidismo como único mecanismo patogénico implicado.En primer lugar, no se han podido demostrar anomalías del metabolismo fosfocálcico o de la PTH en muchos de los pacientes con uremia y calcifilaxia7,8. En 1996, Budisavijevic et al mostraron, en su revisión de la literatura, que el 68% de los casos de calcifilaxia presentaban niveles de fosfato superiores a 5 mg/dl, el 20% tenían niveles de calcio superiores a 10,5 mg/dl y en sólo el 33% de los casos el producto fosfocálcico era superior a 70 mg/dl47. En 1999, Oh et al revisaron la literatura y presentaron 5 nuevos casos de calcifilaxia. Estos autores no hallaron una relación temporal entre las anomalías del producto fosfocálcico y la PTH, por un lado, y los hallazgos clínicos de calcifilaxia, por otro lado8. Janigan et al se plantean incluso si la calcifilaxia constituye un tipo de calcificación distrófica y no metastásica como ha sido considerada clásicamente37.En segundo lugar, a pesar de que el hiperparatiroidismo secundario era hace algunos años una complicación habitual de la insuficiencia renal terminal, la calcifilaxia, sin embargo, era extremadamente rara43.En tercer lugar, a pesar de que el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario se ha ido perfeccionando, la incidencia de la calcifilaxia se ha incrementado de forma significativa en los últimos 15 años43.Por último, los resultados de la paratiroidectomía son a menudo insatisfactorios43. Por tanto, debe haber otros factores implicados en el desarrollo de la calcifilaxia en el ser humano. Los otros factores que se han propuesto como mecanismos patogénicos son: el aporte excesivo de vitamina D, la hipertensión arterial, la alcalosis sistémica tras hemodiálisis y la inmunosupresión postrasplante2.En algunos pacientes con calcifilaxia se ha detectado un déficit cuantitativo o funcional de la proteína C, un potente anticoagulante de síntesis hepática4. El estado de hipercoagulabilidad que resultaría de este déficit podría contribuir a la necrosis cutánea observada en algunos pacientes con calcifilaxia1,48. Se ha demostrado un déficit cuantitativo de la proteína S debido probablemente a la diálisis peritoneal en un caso de calcifilaxia49. Actualmente se discute el papel que la anticoagulación oral pueda desempeñar como factor de riesgo de calcifilaxia50. Goyal et al han presentado un caso de calcifilaxia en una paciente con antecedentes de cirugía y quimioterapia de carcinoma de mama con función renal y niveles de PTH normales. Se ha propuesto una posible deficiencia funcional de la proteína S y de su cofactor, la proteína C, probablemente inducida por la quimioterapia en el origen de la calcifilaxia en esta paciente15.La toxicidad directa de la PTH o del calcio sobre el endotelio también se ha propuesto como otro posible mecanismo. Es probable que el aumento de la incidencia de calcifilaxia en los últimos años sea debido al mayor uso de compuestos de calcio como quelantes del fósforo en sustitución de los clásicos compuestos de aluminio. La concentración de calcio medida en la piel de pacientes dializados es superior a la de la población general. Además, un dializado con un alto contenido en calcio tiende a agravar la situación de los pacientes con calcifilaxia51.La obesidad ha demostrado ser un importante factor de riesgo para el desarrollo de calcifilaxia de localización proximal, especialmente en mujeres de raza blanca con bajas concentraciones séricas de albúmina y PTH. Bleyer et al establecieron que mientras el 57% de los pacientes con calcifilaxia tenía un índice de masa corporal (IMC) superior a 35 kg/m2, solamente el 5% de los pacientes hemodializados tenía este mismo índice. A pesar de la obesidad, la mayoría de los pacientes tenían un pobre estado nutricional y se hallaban encamados o confinados a una silla de ruedas. Posiblemente el daño de los pequeños vasos es más probable en las regiones con abundante panículo adiposo. El pronóstico de los pacientes obesos con calcifilaxia proximal es peor que el de aquéllos con calcifilaxia distal22. Los septos de tejido conectivo del panículo adiposo están firmemente anclados a la dermis por un lado y a la fascia por otro. En la obesidad los septos se expanden como consecuencia del aumento del volumen del tejido adiposo. En este contexto, las arteriolas contenidas en los septos estarían sometidas a unas fuerzas tensionales superiores a lo normal. No todos los pacientes urémicos son obesos, pero muchos son hipoalbuminémicos y en los septos edematizados las arteriolas septales se hallarían igualmente distendidas37.Por el contrario, en una serie de 16 pacientes se describió pérdida de más del 10% del peso corporal en los 6 meses previos al desarrollo de las lesiones cutáneas de calcifilaxia. Es probable que esta pérdida de peso sea fundamentalmente debida a una corrección drástica de los edemas que pudiera desencadenar una depleción relativa del volumen intravascular y una reducción de la perfusión tisular. La isquemia se produce como consecuencia de la rigidez de los vasos calcificados incapaces de responder con una dilatación adecuada. El encamamiento predispone a la isquemia al favorecer la presión directa sobre la piel31.Algunos autores han descrito una asociación significativa entre diabetes mellitus insulinodependiente y la aparición de calcifilaxia21,51. Sin embargo la obesidad podría comportarse en estos estudios como un factor de confusión en la mencionada asociación. Actualmente se considera a la diabetes como un factor de riesgo exclusivamente de la calcifilaxia de localización distal y el desarrollo de gangrena en partes acras. No se ha podido demostrar relación directa entre la diabetes y la aparición de calcifilaxia proximal50. Se han publicado casos de pacientes diabéticos con lesiones de calcifilaxia en los sitios de inyección de la insulina52.Otros autores han sugerido que las inyecciones subcutáneas representaban un traumatismo local que podría precipitar el proceso. Así, se han descrito casos de calcifilaxia en los lugares de inyección subcutánea de insulina, heparina y hierro dextrano.La hiperfosfatemia prolongada sigue considerándose un importante factor predisponente, fundamentalmente en los pacientes paratiroidectomizados con enfermedad ósea adinámica.Se ha propuesto también una etiopatogenia infecciosa para la calcifilaxia dado que se ha observado la capacidad de determinados microorganismos para inducir depósitos de sales de calcio en cultivos celulares8.Esta entidad también se ha descrito en pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y fracaso renal53.El diagnóstico diferencial debe efectuarse con las siguientes entidades: vasculitis y enfermedades del tejido conectivo (panarteritis nodosa microscópica, granulomatosis de Wegener8, púrpura de Schönlein Henoch, lupus eritematoso sistémico18, enfermedad mixta del tejido conectivo, esclerodermia, dermatomiositis9, lipodermatosclerosis33); calcinosis sistémica; paniculitis (paniculitis pancreática, ...); alteraciones de la coagulación (coagulación intravascular diseminada, déficit homocigoto de la proteína C o proteína S, déficit adquirido de la proteína S, necrosis por cumarínicos2, síndrome antifosfolípido54); endocarditis bacteriana subaguda18; crioglobulinemia esencial18; criofibrinogenemia55; enfermedad vascular periférica aterosclerótica18; enfermedad de Monckeberg15; émbolos de colesterol18; émbolos sépticos33; trombosis venosa profunda18; celulitis12; micosis profundas; fascitis necrotizante8; pioderma gangrenoso33; linfoma angiotropo13; y oxalosis18. En la hiperoxaluria primaria tipo 1, clínicamente indistinguible de la calcifilaxia, el estudio histopatológico revela un depósito de cristales rectangulares de oxalato cálcico en los vasos sanguíneos, que muestran una birrefringencia amarilla o azul con luz polarizada56.En los últimos años se ha documentado un incremento en la prevalencia de calcifilaxia en probable relación con el aumento de la población en hemodiálisis, el mayor índice de sospecha clínica, el menor uso de quelantes de fosfato de aluminio en favor del carbonato cálcico y el tratamiento con calcitriol31.El protocolo de actuación en la calcifilaxia incluye la determinación de niveles de creatinina, nitrógeno ureico sanguíneo, fosfato, calcio, PTH, anticuerpos antinucleares y anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos, crioglobulinas, criofibrinógeno, amilasa y lipasa que descarten una paniculitis pancreática, estudios radiográficos de las extremidades, biopsia cutánea incisional profunda (que debe procesarse para tinción con hematoxilina-eosina, cultivo, estudios de sensibilidad y de inmunofluorescencia directa) y evaluación de los pulsos periféricos para excluir enfermedad aterosclerótica mediante oscilografía, que registra el movimiento de los vasos sanguíneos con cada contracción cardíaca, la presión transcutánea de oxígeno, la ultrasonografía doppler, y finalmente una angiografía29. El límite máximo de detección de una calcificación en las radiografías es de 0,1 mm. Así, pueden pasar inadvertidas muchas calcificaciones más pequeñas. El procedimiento radiográfico más sensible para detectarlas es la mamografía; sin embargo, esta técnica no se realiza de forma sistemática29.El tratamiento de la calcifilaxia es a menudo desalentador. El pronóstico es muy pobre en estos pacientes dado que la mayoría de ellos mueren como consecuencia de una sepsis originada a partir de la infección de las lesiones cutáneas fundamentalmente en el contexto de un paciente trasplantado e inmunosuprimido8. La tasa de mortalidad se aproxima al 60%-75%39. Haffner et al publicaron que la edad y el tratamiento con diálisis o trasplante no influyen en el pronóstico de la enfermedad2. La localización de las lesiones sí tiene implicaciones pronósticas. Así, la calcifilaxia de localización proximal tiende a ser más grave que la distal2, probablemente debido a la dificultad de debridar el tejido necrótico en esta región21. La escasa incidencia de la calcifilaxia que impide programar análisis prospectivos, así como las dudas en torno a su patogenia dificultan extraordinariamente determinar cuál es el tratamiento más efectivo.Se recomienda retirar los agentes considerados como «sensibilizantes» según la hipótesis de Selye. La normalización del producto fosfocálcico es prioritaria. Debe lograrse un estricto control de la hiperfosfatemia en pacientes hemodializados. Éste se basa en la reducción de la ingesta de fósforo, así como el uso de quelantes intestinales del fósforo que no contengan calcio en su composición, como el RenaGel29. También es importante utilizar bajas concentraciones de calcio en la hemodiálisis (menos de 2,5 meq/l)20,43,57 y suspender el uso de compuestos de vitamina D.Hay que evitar las inyecciones locales, especialmente en regiones adiposas y otros potenciales «precipitantes», tales como los corticoides, los inmunosupresores y los derivados sanguíneos. Aunque se ha descrito un caso que evolucionó favorablemente tras la administración sucesiva de prednisona y cimetidina orales20, en general la mayoría de los autores aconsejan evitar el uso de corticoides en estos pacientes43.Son prioritarias las curas agresivas de las úlceras: se precisan amplios desbridamientos del tejido necrótico y antibioterapia sistémica profiláctica43.En algunos casos es preciso realizar la amputación de algún miembro. Los casos de afectación peneana se han tratado con resultados variables con circuncisión, penectomía parcial y en un caso además, con cistostomía suprapúbica24-26. En casos de mastopatía necrotizante puede requerirse la realización de mastectomía2.A pesar de que inicialmente se observaron respuestas espectaculares a la paratiroidectomía, en la actualidad se cree que debe seleccionarse cuidadosamente a los pacientes candidatos a la intervención. En 1976, Gipstein et al publicaron una serie de 11 pacientes diagnosticados de calcifilaxia, la mayoría de ellos con úlceras digitales e hiperparatiroidismo muy grave, de los cuales el 68% experimentó una total resolución de sus lesiones tras la realización de una paratiroidectomía42. Sin embargo, otros estudios más recientes parecen menos optimistas. Chan et al revisaron, en 1983, 47 casos de calcifilaxia, demostrando que la tasa de supervivencia en los pacientes paratiroidectomizados era similar a la de los no intervenidos39. Budisavijevic et al presentaron 31 pacientes con calcifilaxia que fueron sometidos a paratiroidectomía. El 50% de estos pacientes falleció en el transcurso de los 9 meses siguientes a la cirugía47. Como conclusión, el resultado de la intervención es generalmente imprevisible y actualmente no está indicada la paratiroidectomía en los pacientes con bajos niveles de PTH. Kang et al sostienen que la paratiroidectomía parece añadir algunos meses a la esperanza de vida del paciente con calcifilaxia aunque la tasa de mortalidad permanece alta a pesar de la cirugía. Además la paratiroidectomía ha demostrado reducir el dolor58.Por otro lado, en la mayoría de los casos asociados a un hiperparatiroidismo primario, la resección quirúrgica de un adenoma paratiroideo solitario se sigue de una normalización del metabolismo cálcico y resolución de las lesiones cutáneas.Finalmente59 Vassa et al presentaron un caso de calcifilaxia refractario a la paratiroidectomía que fue tratado satisfactoriamente con 38 sesiones de oxígeno hiperbárico.Aunque se ha propuesto la simpatectomía cervicodorsal como una medida para mejorar el flujo sanguíneo, esta técnica no ha demostrado ser claramente eficaz en el tratamiento de la calcifilaxia21.AGRADECIMIENTOSA mis compañeros del Servicio de Dermatología de la Fundación Jiménez Díaz, especialmente al doctor Luis Requena quien aportó las fotografías clínicas e histopatológicas que se muestran en este artículo.<hr></hr>NOTICIASLA FUNDACIÓN HISPANA DE Y ENFERMEDADES METABÓLICAS ÓSEAS (FHOEMO)Convoca el VI BECAS FHOEMO PARA JÓVENES INVESTIGADORES 2002 de acuerdo con las siguientesBASES1. La Beca permitirá la realización de un período de aprendizaje y formación, sobre aspectos experimentales y/o clínicos en el campo de la Osteoporosis y Enfermedades Metabólicas Óseas, en un centro clínico especializado de ámbito nacional.2. Las Becas estarán dotadas con 400.000 pesetas.3. Los candidatos serán posgraduados, menores de 40 años, interesados en el estudio de estas enfermedades.4. La fecha límite de recepción será el 1 de junio de 2002.5. La Beca será concedida por un Jurado que estará compuesto por cuatro miembros del Comité Científico de la FHOEMO, actuando como secretaria del Jurado, con voz pero sin voto, la Secretaria de la Fundación.6.La propuesta consistirá en una concisa explicación sobre el proyecto, el Curriculum Vitae del solicitante y la aceptación del jefe de Servicico donde vaya a desarrollar su labor.7.La documentación se remitirá a la Secretaría de la FHOEMO (Gil de Santivañes, 6, 2.º D. 28001 Madrid. Tel/Fax: 91 578 35 10).8. La decisión del Jurado será inapelable y las Becas podrán ser declaradas desiertas si, a juicio del jurado, se estimase que los proyectos presentados no reúnen los méritos suficientes.9. Los aspirantes aceptarán las presentes bases por el mero hecho de concurrir a esta convocatoria." 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Calcifalaxia

Calciphylaxis

M A. Pastor Nietoa

a Servicio de dermatología. Fundación Jiménez Díaz. Madrid

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la neurotransmisi&#243;n&#44; la coagulaci&#243;n sangu&#237;nea&#44; la transmisi&#243;n de informaci&#243;n intercelular&#44; la regulaci&#243;n del potencial el&#233;ctrico transmembrana&#44; la exocitosis y la proliferaci&#243;n&#44; diferenciaci&#243;n y adhesi&#243;n intercelular de los queratinocitos epid&#233;rmicos<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La concentraci&#243;n s&#233;rica de calcio est&#225; sometida a una regulaci&#243;n muy precisa por parte de la hormona paratiroidea y el 1&#44;25-dihidroxicolecalciferol &#40;1&#44;25&#91;OH&#93;<span class="elsevierStyleInf">2</span> D<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#41;&#44; la forma activa de la vitamina D&#46; Ocasionalmente la piel y el tejido celular subcut&#225;neo se calcifican u osifican a pesar de esta cuidadosa regulaci&#243;n&#46; Calcificaci&#243;n es el dep&#243;sito tisular de sales insolubles de calcio&#46; La calcificaci&#243;n de los tejidos cut&#225;neos se denomina calcinosis cutis&#46; Virtualmente en todo proceso donde se produce calcificaci&#243;n se puede observar secundariamente osificaci&#243;n&#44; es decir&#44; metaplasia de tejido &#243;seo sobre calcificaci&#243;n preexistente&#46; La osificaci&#243;n primaria ect&#243;pica es excepcional&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las calcificaciones cut&#225;neas se pueden clasificar en las siguientes categor&#237;as&#58; distr&#243;fica&#44; metast&#225;sica&#44; idiop&#225;tica y yatrog&#233;nica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La calcificaci&#243;n distr&#243;fica se produce como consecuencia de alguna anomal&#237;a del col&#225;geno&#44; la elastina o la grasa subcut&#225;nea&#46; En estos casos los niveles de calcio y f&#243;sforo son normales&#46; La calcificaci&#243;n metast&#225;sica es la precipitaci&#243;n de sales c&#225;lcicas en el tejido normal como resultado de un defecto subyacente en el metabolismo fosfoc&#225;lcico&#46; Se pueden observar calcificaciones metast&#225;sicas en las siguientes entidades&#58; insuficiencia renal cr&#243;nica&#44; hipervitaminosis D&#44; s&#237;ndrome de leche y alcalinos&#44; osteodistrofia hereditaria de Albright&#44; neoplasias&#44; sarcoidosis&#44; pseudohiperparatiroidismo y pseudoxantoma el&#225;stico<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">CALCIFICACIONES METASTASICAS EN LA INSUFICIENCIA RENAL CRONICA</p><p class="elsevierStylePara">La mayor&#237;a de los casos de calcificaci&#243;n cut&#225;nea metast&#225;sica se producen en el seno de una insuficiencia renal cr&#243;nica&#46; En la insuficiencia renal cr&#243;nica existe una disminuci&#243;n del aclaramiento renal de fosfato que da lugar a una hiperfosfatemia&#46; Adem&#225;s&#44; en el fracaso renal cr&#243;nico&#44; la s&#237;ntesis de 1&#44;25 &#40;OH&#41;<span class="elsevierStyleInf">2</span> D<span class="elsevierStyleInf">3</span> a partir de 25-colecalciferol &#40;25&#91;OH&#93;D<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#41; es deficiente&#44; resultando como consecuencia una disminuci&#243;n en la absorci&#243;n intestinal de calcio y&#44; por consiguiente&#44; una disminuci&#243;n de los niveles de calcio s&#233;rico&#46; La hipocalcemia resultante determina un incremento en la producci&#243;n de hormona paratiroidea e hiperparatiroidismo secundario compensatorio&#46; El aumento de los niveles de parathormona circulante causa resorci&#243;n &#243;sea y movilizaci&#243;n de calcio y fosfato a la sangre dando lugar a una normalizaci&#243;n de la calcemia pero a expensas de provocar una marcada hiperfosfatemia<span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La calcificaci&#243;n metast&#225;sica en la insuficiencia renal se produce cuando el producto calcio-f&#243;sforo &#40;Ca &#180;P&#41; es superior a 70 mg&#47;dl o 6&#44;5 mmoles<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#47;l<span class="elsevierStyleSup">2 4</span>&#44; en unidades de masa&#44; o 5&#44;6 en unidades del sistema internacional&#46; En los pacientes ur&#233;micos las calcificaciones metast&#225;sicas afectan preferentemente a los vasos sangu&#237;neos&#44; ri&#241;ones&#44; pulmones&#44; mucosa g&#225;strica&#44; c&#243;rnea&#44; conjuntiva ocular&#44; miocardio&#44; v&#225;lvulas card&#237;acas y tejido subcut&#225;neo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La calcificaci&#243;n de los vasos y de la piel se produce a expensas de un dep&#243;sito de cristales de hidroxiapatita c&#225;lcica que puede prevenirse o reducirse disminuyendo los niveles de fosfato s&#233;rico&#46; Sin embargo&#44; las calcificaciones metast&#225;sicas viscerales&#44; por ejemplo&#44; coraz&#243;n&#44; pulm&#243;n y m&#250;sculo esquel&#233;tico&#44; est&#225;n constitu&#237;das por un material cristalino o amorfo compuesto por calcio&#44; fosfato y magnesio&#46; Estos dep&#243;sitos viscerales no se modifican con las variaciones de fosfato s&#233;rico&#46; La afectaci&#243;n cardiopulmonar puede ser letal<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se describen 2 tipos de calcificaci&#243;n de los tejidos subcut&#225;neos&#58; la calcificaci&#243;n nodular benigna y la calcifilaxia<span class="elsevierStyleSup">6</span> &#46;</p><p class="elsevierStylePara">La calcificaci&#243;n nodular benigna se caracteriza por el dep&#243;sito de sales c&#225;lcicas sin necrosis tisular asociada en la piel y el tejido celular subcut&#225;neo de &#225;reas periarticulares&#46; En estos casos las lesiones desaparecen con la normalizaci&#243;n de los niveles de calcio y f&#243;sforo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La calcifilaxia puede ser separada del amplio espectro de calcificaciones metast&#225;sicas benignas de los tejidos blandos en la insuficiencia renal cr&#243;nica&#44; tanto por sus caracter&#237;sticas cl&#237;nicas e histopatol&#243;gicas como por su incidencia y evoluci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">LA CALCIFILAXIA</p><p class="elsevierStylePara">La calcifilaxia se caracteriza por una progresiva calcificaci&#243;n vascular con necrosis isqu&#233;mica de los tejidos blandos y de la piel&#46; Aunque la calcificaci&#243;n de la capa media de las grandes arterias en los pacientes ur&#233;micos de edad avanzada es relativamente frecuente&#44; la calcificaci&#243;n de los vasos de peque&#241;o calibre de la piel es excepcional<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; Tambi&#233;n se ha descrito calcifilaxia extracut&#225;nea en el m&#250;sculo subyacente a las lesiones cut&#225;neas y en el tejido ocular&#46; No obstante&#44; se trata de una variante muy rara y dif&#237;cil de distinguir de las calcinosis metast&#225;sicas convencionales o de la aterosclerosis&#46; La proximidad de la piel a agentes externos tales como los cambios en la temperatura o la presi&#243;n&#44; la convierte en un &#243;rgano &#250;nico y especialmente vulnerable al desarrollo de calcifilaxia<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Se ha estimado la incidencia en un 1&#37; anual de los pacientes hemodializados<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Un estudio transversal cifr&#243; la prevalencia en un 4&#44;1&#37; de los pacientes hemodializados<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La calcifilaxia ha sido descrita afectando mayoritariamente a pacientes ur&#233;micos con hiperparatiroidismo secundario o terciario<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#44; hemodializados o trasplantados&#46; Sin embargo se han descrito casos de calcifilaxia en pacientes sometidos a di&#225;lisis peritoneal ambulatoria o predializados<span class="elsevierStyleSup">12</span> y&#44; m&#225;s raramente&#44; en pacientes sin insuficiencia renal previa&#46; Se ha asociado raramente al hiperparatiroidismo primario<span class="elsevierStyleSup">13</span> y a otras causas de hipercalcemia como conectivopat&#237;as y neoplasias hematol&#243;gicas &#40;leucemia&#44; linfoma&#44; mieloma m&#250;ltiple&#41;&#44; y conocemos al menos 3 casos de calcifilaxia en el seno de un carcinoma metast&#225;sico de mama&#44; 2 de &#233;stos sin hipercalcemia<span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span> y un tercero con hipercalcemia<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han descrito algunos casos de calcifilaxia en ausencia de insuficiencia renal&#58; en una paciente diagnosticada de cirrosis alcoh&#243;lica<span class="elsevierStyleSup">17</span> y en otra con enfermedad de Crohn complicada con un s&#237;ndrome del intestino corto<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; En 1995&#44; Hafner et al&#44; en su revisi&#243;n de la literatura&#44; identificaron 2 pacientes con calcifilaxia sin antecedentes de insuficiencia renal&#59; uno de estos pacientes estaba diagnosticado de diabetes mellitus no insulinodependiente y otro estaba diagnosticado de enfermedad arterial perif&#233;rica ateroscler&#243;tica<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; En 1997&#44; Angelis et al realizaron un estudio de la prevalencia de la enfermedad y hallaron que los pacientes con calcifilaxia eran significativamente m&#225;s j&#243;venes&#44; hab&#237;an recibido hemodi&#225;lisis durante m&#225;s tiempo&#44; y ten&#237;an unos niveles de calcio&#44; f&#243;sforo&#44; producto fosfoc&#225;lcico&#44; hormona paratiroidea &#40;PTH&#41; y fosfatasa alcalina ligeramente m&#225;s altos que los de los pacientes hemodializados sin calcifilaxia<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Levin et al&#44; bas&#225;ndose en su experiencia con pacientes ur&#233;micos&#44; desarrollaron una f&#243;rmula matem&#225;tica para predecir la probabilidad de calcifilaxia en pacientes hemodializados&#46; Aunque estaba basada en un peque&#241;o n&#250;mero de casos &#40;54 pacientes&#41;&#44; la expresi&#243;n matem&#225;tica &#40;2  &#180; &#91;CaPO<span class="elsevierStyleInf">4</span> - 5&#93; &#180;fosfatasa alcalina &#180;raz&#243;n de PTH&#41; parec&#237;a distinguir a los pacientes hemodializados con alto riesgo de desarrollar calcifilaxia&#46; En esta ecuaci&#243;n&#44; la raz&#243;n de PTH se calcula hallando el cociente entre la PTH del paciente y el l&#237;mite superior del intervalo considerado normal para la PTH&#46; Un resultado superior a 1&#46;000 es considerado de alto riesgo<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A pesar de que algunos autores aseguran que la incidencia del s&#237;ndrome es similar en ambos sexos<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#44; la mayor&#237;a sostiene que existe una mayor incidencia en el sexo femenino<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; pese al predominio de la insuficiencia renal cr&#243;nica en varones<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; La relaci&#243;n mujer&#47;hombre es variable seg&#250;n los autores entre un 2&#58;1<span class="elsevierStyleSup">11</span> y un 10&#58;3<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; La edad de los pacientes afectados oscila entre 6 meses y 83 a&#241;os&#44; con una media de 48 &#177; 16<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; El tiempo transcurrido entre el inicio de la di&#225;lisis y el desarrollo de las lesiones cut&#225;neas var&#237;a entre 1 semana y 3 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Cl&#237;nicamente&#44; las lesiones cut&#225;neas de calcifilaxia se presentan como una serie de n&#243;dulos subcut&#225;neos y placas viol&#225;ceas&#44; purp&#250;ricas o equim&#243;ticas extremadamente dolorosas&#44; sobre una base de eritema moteado o reticular semejante a la livedo reticularis&#46; Estas lesiones progresan en pocos d&#237;as a la formaci&#243;n de &#250;lceras necr&#243;ticas recubiertas de escaras negruzcas &#40;figs&#46; 1 y 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="70v10n05-13018982tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 1&#46;<span class="elsevierStyleItalic">Lesiones ulceronecr&#243;ticas que asientan sobre placas equim&#243;ticas con un patr&#243;n livedoide en la pierna&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="70v10n05-13018982tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 2&#46; Placas eritematopurp&#250;ricas centradas por lesiones necr&#243;ticas afectando a los miembros inferiores&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las lesiones se distribuyen preferentemente por las extremidades&#46; Se distingue un tipo distal de calcifilaxia&#44; con afectaci&#243;n de piernas&#44; pies y dedos &#40;fig&#46; 3&#41;&#44; y un tipo proximal&#44; menos frecuente y de peor pron&#243;stico&#44; con compromiso de muslos&#44; nalgas y abdomen<span class="elsevierStyleSup">2</span> &#40;fig&#46; 4&#41;&#46; La afectaci&#243;n de los muslos suele ser medial y sim&#233;trica en una disposici&#243;n especular&#44; denominada <span class="elsevierStyleItalic">kissing distribution</span> en la literatura inglesa<span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span>&#46; En alg&#250;n caso se ha descrito la aparici&#243;n de ampollas fl&#225;cidas<span class="elsevierStyleSup">4&#44;8&#44;20</span>&#46; Las lesiones son caracter&#237;sticamente bilaterales&#44; sim&#233;tricas y superficiales&#46; Los pulsos arteriales distales permanecen palpables de forma constante<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; Excepcionalmente se ha descrito afectaci&#243;n del pene en forma de necrosis isqu&#233;mica circunferencial de la porci&#243;n proximal del glande o gangrena del prepucio<span class="elsevierStyleSup">24-26</span>&#46; Se han publicado al menos tres casos de mastopat&#237;a necrotizante con histolog&#237;a de calcifilaxia en pacientes con insuficiencia renal<span class="elsevierStyleSup">2&#44;27&#44;28</span>&#46; Se han observado lesiones cut&#225;neas de calcifilaxia en otras localizaciones m&#225;s raras como el cuello&#44; el pecho&#44; la lengua y la vulva<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="70v10n05-13018982tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 3&#46; Gangrena digital&#46; Eritema purp&#250;rico en dorso del pie que adopta una disposici&#243;n reticular recordando a las lesiones caracter&#237;sticas de la livedo reticularis&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="70v10n05-13018982tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 4&#46; Lesiones incipientes de calcifilaxia consistentes en placas equim&#243;ticas sobre una piel con aspecto livedoide en el abdomen&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las lesiones&#44; en general&#44; son de aparici&#243;n s&#250;bita&#44; evolucionan muy r&#225;pidamente y el pron&#243;stico es infausto&#46; La calcifilaxia suele complicarse con una septicemia habitualmente mortal&#46; Otras complicaciones que tambi&#233;n se han descrito son&#58; fiebre&#44; hipotensi&#243;n&#44; demencia&#44; miopat&#237;a isqu&#233;mica<span class="elsevierStyleSup">9</span> e infartos de miocardio&#44; intestinales<span class="elsevierStyleSup">30&#44;31</span>o del sistema nervioso central<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#44; polineuropat&#237;a sensitivomotora<span class="elsevierStyleSup">32</span> y pancreatitis<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46; Se ha descrito un caso de calcificaci&#243;n fulminante de la v&#225;lvula a&#243;rtica y la aorta ascendente de curso paralelo al desarrollo de la calcifilaxia<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#44; y publicado otro de infarto en el territorio de la arteria cerebral media como consecuencia de un &#233;mbolo calcificado de origen card&#237;aco en una paciente de 26 a&#241;os de edad con calcifilaxia<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Histopatol&#243;gicamente&#44; la calcifilaxia se caracteriza por afectaci&#243;n de las arteriolas de peque&#241;o y mediano calibre de la dermis y la hipodermis &#40;30-600 &#956;m&#59; 100 &#956;m de media&#41;<span class="elsevierStyleSup">23</span> en forma de dep&#243;sitos circunferenciales de calcio en la capa media &#40;figs&#46; 5 y 6&#41;&#59; proliferaci&#243;n fibrobl&#225;stica y edematizaci&#243;n de la capa &#237;ntima &#40;fig&#46; 7&#41;&#59; y&#44; ocasionalmente&#44; trombosis de la luz&#46; El proceso puede evolucionar a una extensa necrosis isqu&#233;mica de la epidermis y los anejos cut&#225;neos&#44; as&#237; como a una llamativa degeneraci&#243;n de los haces de col&#225;geno de la dermis&#46; Se han descrito hallazgos de pseudoxantoma el&#225;stico consistentes en c&#250;mulos bas&#243;filos e irregulares de fibras el&#225;sticas fragmentadas y calcificadas en la dermis media y profunda &#40;fig&#46; 8&#41;<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46; La calcificaci&#243;n de las arteriolas subcut&#225;neas se denomina &#171;lesi&#243;n primaria&#187; de la calcifilaxia y el infarto de la piel y el tejido celular subcut&#225;neo constituye la &#171;lesi&#243;n secundaria&#187;<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="70v10n05-13018982tab05.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 5&#46; Hallazgos histopatol&#243;gicos de una lesi&#243;n cut&#225;nea de calcifilaxia&#46; A&#46; Visi&#243;n panor&#225;mica&#46; Las anomal&#237;as est&#225;n presentes en el vaso del borde profundo de la biopsia&#46; B&#46; Calcificaci&#243;n en las paredes de los vasos sangu&#237;neos cortados transversalmente&#46; C&#46; Detalle de la anterior donde se observa calcificaci&#243;n de la &#237;ntima&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="70v10n05-13018982tab06.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 6&#46; Hallazgos histopatol&#243;gicos de calcifilaxia en el tejido celular subcut&#225;neo&#46; A&#46; Visi&#243;n panor&#225;mica mostrando l&#243;bulos de hipodermis sin alteraciones y septos con vasos calcificados&#46; B&#46; Secci&#243;n de la arteriola de un septo del pan&#237;culo adiposo donde se observa calcificaci&#243;n de la capa media con tendencia a ocluir la luz&#46; C&#46; Detalle de la calcificaci&#243;n de las paredes de los vasos&#46; D&#46; A gran aumento se observa la pared calcificada y hemat&#237;es en la luz vascular&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="70v10n05-13018982tab07.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 7&#46; A&#46; Arteriola localizada en un septo del pan&#237;culo adiposo con calcificaci&#243;n de la capa media&#46; B&#46; A mayor aumento se observa proliferaci&#243;n fibrobl&#225;stica y edematizaci&#243;n de la capa &#237;ntima&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="70v10n05-13018982tab08.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 8&#46; A&#46; Calcificaci&#243;n de fibras el&#225;sticas de la dermis&#46; B&#46; C&#250;mulos bas&#243;filos e irregulares de fibras el&#225;sticas fragmentadas y calcificadas en la dermis profunda&#46; C&#46; A mayor aumento&#44; los hallazgos histopatol&#243;gicos recuerdan a los del pseudoxantoma el&#225;stico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tambi&#233;n se observa una paniculitis de predominio lobulillar consistente en necrosis grasa acompa&#241;ada de focos de calcificaci&#243;n que tienden a distribuirse en la periferia de los adipocitos &#40;fig&#46; 9&#41;&#46; El infiltrado inflamatorio&#44; de intensidad leve o moderada&#44; es de tipo mixto y est&#225; constitu&#237;do por linfocitos&#44; neutr&#243;filos y macr&#243;fagos<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; Fari&#241;a et al&#44; de la Fundaci&#243;n Jim&#233;nez D&#237;az&#44; publicaron un caso de calcifilaxia en el que adem&#225;s de los hallazgos histopatol&#243;gicos habituales se observaba calcificaci&#243;n perineural<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="70v10n05-13018982tab09.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 9&#46; A&#46; Calcificaci&#243;n de adipocitos en el lobulillo hipod&#233;rmico&#46; B&#46; A mayor aumento se observa que los focos de calcificaci&#243;n asientan en la periferia de los adipocitos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No se observa necrosis fibrinoide ni granulomas ni dep&#243;sitos de inmunoglobulinas u otros datos de vasculitis<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; Un estudio ha demostrado que existe una correlaci&#243;n directa entre la distribuci&#243;n y la intensidad de la afectaci&#243;n de las arteriolas en el estudio histopatol&#243;gico y los hallazgos cl&#237;nicos<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46; Sin embargo&#44; otros autores no pudieron comprobar relaci&#243;n aparente entre la densidad y el tama&#241;o de los dep&#243;sitos c&#225;lcicos y el grado de afectaci&#243;n cl&#237;nica<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46; Chan et al no pudieron demostrar calcificaci&#243;n ni fibrosis en los vasos subcut&#225;neos en la piel aparentemente sana de los pacientes ur&#233;micos sin calcifilaxia<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se debe realizar una biopsia de tipo incisional profunda ya que los hallazgos histopatol&#243;gicos pueden estar ausentes en las muestras obtenidas mediante <span class="elsevierStyleItalic">punch</span>-biopsia en vista de que la densidad de las lesiones primarias no es uniforme<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; La realizaci&#243;n de cortes seriados es obligatoria porque el proceso puede afectar a un peque&#241;o n&#250;mero de capilares<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; En general&#44; no es preciso realizar tinciones especiales&#44; como la tinci&#243;n de von Kossa<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En 1962&#44; Hans Selye&#44; bas&#225;ndose en sus experimentos con ratas de laboratorio y otros animales mam&#237;feros&#44; describi&#243; la calcifilaxia como un estado de hipersensibilidad sist&#233;mica inducida an&#225;logo a la anafilaxia&#44; en la cual los tejidos responden a una serie de agentes con calcinosis masiva&#44; inflamaci&#243;n y esclerosis en pr&#225;cticamente todos los &#243;rganos&#44; incluida la piel<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Selye propuso que se precisaban 2 pasos sucesivos para inducir la formaci&#243;n de calcificaciones ect&#243;picas sist&#233;micas en su modelo animal&#46; En primer lugar&#44; se requerir&#237;a un per&#237;odo de &#171;sensibilizaci&#243;n&#187; inducida por numerosos agentes hipercalcemiantes&#44; tales como la hormona paratiroidea bovina&#44; dihidrotaquisterol&#44; ergocalciferol &#40;vitamina D<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41;&#44; colecalciferol &#40;vitamina D<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#41;&#44; o una dieta rica en calcio y f&#243;sforo&#46; Otras circunstancias sensibilizantes eran la nefrectom&#237;a bilateral&#44; los medios de contraste radiopaco y el da&#241;o ureteral&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En segundo lugar&#44; despu&#233;s de un intervalo de tiempo conocido como &#171;per&#237;odo cr&#237;tico&#187; &#40;aproximadamente 24 horas&#41;&#44; la inyecci&#243;n subcut&#225;nea&#44; intraperitoneal o intravenosa de diversos agentes&#44; que denomin&#243; &#171;precipitantes&#187;&#44; provocar&#237;a el dep&#243;sito de hidroxiapatita c&#225;lcica asociada a inflamaci&#243;n y esclerosis&#44; tanto a nivel sist&#233;mico como en los sitios de inyecci&#243;n subcut&#225;nea&#44; al cabo de unos 2 &#243; 3 d&#237;as&#46; Entre los agentes precipitantes&#44; Selye incluy&#243; los siguientes&#58; sales de hierro y otros metales&#44; alb&#250;mina de huevo&#44; polimixina&#44; 5-hidroxitriptamina&#44; degranuladores de los mastocitos&#44; glucocorticoides&#44; traumatismos locales como extracci&#243;n de pelo o punci&#243;n de la piel&#46; Otros autores han propuesto otros agentes alternativos como &#171;precipitantes&#187;&#44; entre otros&#58; corticoides&#44; infusiones de alb&#250;mina&#44; tobramicina&#44; complejo hierro-dextrano&#44; heparinato c&#225;lcico&#44; inmunosupresores&#44; vitamina D&#44; sobrecarga de hierro secundaria a transfusiones de sangre y el traumatismo debido al cat&#233;ter de di&#225;lisis peritoneal<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; La luz ultravioleta ha actuado como precipitante de un caso de calcifilaxia en un paciente con insuficiencia renal cr&#243;nica secundaria a lupus eritematoso sist&#233;mico<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Algunos a&#241;os m&#225;s tarde se describi&#243; un s&#237;ndrome caracterizado por necrosis tisular isqu&#233;mica perif&#233;rica&#44; calcificaciones vasculares y &#250;lceras cut&#225;neas en pacientes ur&#233;micos<span class="elsevierStyleSup">42</span> que&#44; debido a su semejanza con el modelo experimental de Selye&#44; se design&#243; con el mismo t&#233;rmino de calcifilaxia&#46; Sin embargo posteriormente se ha podido comprobar que este t&#233;rmino tiene algunas implicaciones patog&#233;nicas no extensibles a los seres humanos<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; Por tanto&#44; la analog&#237;a entre ambos fen&#243;menos&#44; aunque &#250;til&#44; no es del todo exacta&#46; Las diferencias son significativas<span class="elsevierStyleSup">8&#44;31</span>&#58; en primer lugar&#44; en el modelo animal diversas maniobras invasivas desencadenan calcificaciones metast&#225;sicas&#44; inflamaci&#243;n y esclerosis en el tejido conectivo de diversos &#243;rganos sin que puedan observarse calcificaciones vasculares&#44; con la posible excepci&#243;n de los vasos de la gl&#225;ndula paratiroidea<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#44; ni necrosis<span class="elsevierStyleSup">2&#44;8</span>&#46; En el ser humano s&#237; se producen calcificaciones vasculares de forma caracter&#237;stica&#44; generalmente en el contexto de una insuficiencia renal cr&#243;nica asociada a hiperparatiroidismo&#44; hipercalcemia o hiperfosfatemia&#46; Adem&#225;s&#44; los hallazgos histol&#243;gicos habitualmente descritos en todos los casos publicados de calcifilaxia en seres humanos &#40;calcificaciones de la capa media de las arteriolas dermohipod&#233;rmicas&#44; paniculitis y necrosis cut&#225;nea&#41; est&#225;n ausentes en el modelo animal<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">De acuerdo con estas diferencias&#44; se han propuesto&#44; entre otros&#44; t&#233;rminos alternativos m&#225;s exactos<span class="elsevierStyleSup">9</span> como los de&#58; s&#237;ndrome de gangrena ur&#233;mica<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#44; arteriolopat&#237;a ur&#233;mica calcificada<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#44; enfermedad ur&#233;mica de las arterias de peque&#241;o tama&#241;o con calcificaci&#243;n de la media e hiperplasia intimal<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; s&#237;ndrome de calcificaci&#243;n vascular-necrosis cut&#225;nea<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#44; paniculitis calcificante aguda<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#44; calcinosis metast&#225;sica fulminante con necrosis cut&#225;nea<span class="elsevierStyleSup">5</span> y <span class="elsevierStyleItalic">livedo reticularis</span> necrotizante extensa<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#46; Sin embargo&#44; a pesar de su inexactitud&#44; el t&#233;rmino de calcifilaxia estaba demasiado enraizado en la literatura como para ser desplazado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La etiopatogenia de la calcifilaxia es a&#250;n un enigma sin resolver&#46; Probablemente se trate de un proceso multifactorial&#46; La calcifilaxia en humanos se ha asociado tradicionalmente al hiperparatiroidismo secundario al fallo renal cr&#243;nico&#46; Sin embargo&#44; en las publicaciones m&#225;s recientes son constantes los argumentos en contra del hiperparatiroidismo como &#250;nico mecanismo patog&#233;nico implicado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En primer lugar&#44; no se han podido demostrar anomal&#237;as del metabolismo fosfoc&#225;lcico o de la PTH en muchos de los pacientes con uremia y calcifilaxia<span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span>&#46; En 1996&#44; Budisavijevic et al mostraron&#44; en su revisi&#243;n de la literatura&#44; que el 68&#37; de los casos de calcifilaxia presentaban niveles de fosfato superiores a 5 mg&#47;dl&#44; el 20&#37; ten&#237;an niveles de calcio superiores a 10&#44;5 mg&#47;dl y en s&#243;lo el 33&#37; de los casos el producto fosfoc&#225;lcico era superior a 70 mg&#47;dl<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46; En 1999&#44; Oh et al revisaron la literatura y presentaron 5 nuevos casos de calcifilaxia&#46; Estos autores no hallaron una relaci&#243;n temporal entre las anomal&#237;as del producto fosfoc&#225;lcico y la PTH&#44; por un lado&#44; y los hallazgos cl&#237;nicos de calcifilaxia&#44; por otro lado<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Janigan et al se plantean incluso si la calcifilaxia constituye un tipo de calcificaci&#243;n distr&#243;fica y no metast&#225;sica como ha sido considerada cl&#225;sicamente<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En segundo lugar&#44; a pesar de que el hiperparatiroidismo secundario era hace algunos a&#241;os una complicaci&#243;n habitual de la insuficiencia renal terminal&#44; la calcifilaxia&#44; sin embargo&#44; era extremadamente rara<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En tercer lugar&#44; a pesar de que el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario se ha ido perfeccionando&#44; la incidencia de la calcifilaxia se ha incrementado de forma significativa en los &#250;ltimos 15 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por &#250;ltimo&#44; los resultados de la paratiroidectom&#237;a son a menudo insatisfactorios<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46; Por tanto&#44; debe haber otros factores implicados en el desarrollo de la calcifilaxia en el ser humano&#46; Los otros factores que se han propuesto como mecanismos patog&#233;nicos son&#58; el aporte excesivo de vitamina D&#44; la hipertensi&#243;n arterial&#44; la alcalosis sist&#233;mica tras hemodi&#225;lisis y la inmunosupresi&#243;n postrasplante<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En algunos pacientes con calcifilaxia se ha detectado un d&#233;ficit cuantitativo o funcional de la prote&#237;na C&#44; un potente anticoagulante de s&#237;ntesis hep&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; El estado de hipercoagulabilidad que resultar&#237;a de este d&#233;ficit podr&#237;a contribuir a la necrosis cut&#225;nea observada en algunos pacientes con calcifilaxia<span class="elsevierStyleSup">1&#44;48</span>&#46; Se ha demostrado un d&#233;ficit cuantitativo de la prote&#237;na S debido probablemente a la di&#225;lisis peritoneal en un caso de calcifilaxia<span class="elsevierStyleSup">49</span>&#46; Actualmente se discute el papel que la anticoagulaci&#243;n oral pueda desempe&#241;ar como factor de riesgo de calcifilaxia<span class="elsevierStyleSup">50</span>&#46; Goyal et al han presentado un caso de calcifilaxia en una paciente con antecedentes de cirug&#237;a y quimioterapia de carcinoma de mama con funci&#243;n renal y niveles de PTH normales&#46; Se ha propuesto una posible deficiencia funcional de la prote&#237;na S y de su cofactor&#44; la prote&#237;na C&#44; probablemente inducida por la quimioterapia en el origen de la calcifilaxia en esta paciente<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La toxicidad directa de la PTH o del calcio sobre el endotelio tambi&#233;n se ha propuesto como otro posible mecanismo&#46; Es probable que el aumento de la incidencia de calcifilaxia en los &#250;ltimos a&#241;os sea debido al mayor uso de compuestos de calcio como quelantes del f&#243;sforo en sustituci&#243;n de los cl&#225;sicos compuestos de aluminio&#46; La concentraci&#243;n de calcio medida en la piel de pacientes dializados es superior a la de la poblaci&#243;n general&#46; Adem&#225;s&#44; un dializado con un alto contenido en calcio tiende a agravar la situaci&#243;n de los pacientes con calcifilaxia<span class="elsevierStyleSup">51</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La obesidad ha demostrado ser un importante factor de riesgo para el desarrollo de calcifilaxia de localizaci&#243;n proximal&#44; especialmente en mujeres de raza blanca con bajas concentraciones s&#233;ricas de alb&#250;mina y PTH&#46; Bleyer et al establecieron que mientras el 57&#37; de los pacientes con calcifilaxia ten&#237;a un &#237;ndice de masa corporal &#40;IMC&#41; superior a 35 kg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; solamente el 5&#37; de los pacientes hemodializados ten&#237;a este mismo &#237;ndice&#46; A pesar de la obesidad&#44; la mayor&#237;a de los pacientes ten&#237;an un pobre estado nutricional y se hallaban encamados o confinados a una silla de ruedas&#46; Posiblemente el da&#241;o de los peque&#241;os vasos es m&#225;s probable en las regiones con abundante pan&#237;culo adiposo&#46; El pron&#243;stico de los pacientes obesos con calcifilaxia proximal es peor que el de aqu&#233;llos con calcifilaxia distal<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; Los septos de tejido conectivo del pan&#237;culo adiposo est&#225;n firmemente anclados a la dermis por un lado y a la fascia por otro&#46; En la obesidad los septos se expanden como consecuencia del aumento del volumen del tejido adiposo&#46; En este contexto&#44; las arteriolas contenidas en los septos estar&#237;an sometidas a unas fuerzas tensionales superiores a lo normal&#46; No todos los pacientes ur&#233;micos son obesos&#44; pero muchos son hipoalbumin&#233;micos y en los septos edematizados las arteriolas septales se hallar&#237;an igualmente distendidas<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por el contrario&#44; en una serie de 16 pacientes se describi&#243; p&#233;rdida de m&#225;s del 10&#37; del peso corporal en los 6 meses previos al desarrollo de las lesiones cut&#225;neas de calcifilaxia&#46; Es probable que esta p&#233;rdida de peso sea fundamentalmente debida a una correcci&#243;n dr&#225;stica de los edemas que pudiera desencadenar una depleci&#243;n relativa del volumen intravascular y una reducci&#243;n de la perfusi&#243;n tisular&#46; La isquemia se produce como consecuencia de la rigidez de los vasos calcificados incapaces de responder con una dilataci&#243;n adecuada&#46; El encamamiento predispone a la isquemia al favorecer la presi&#243;n directa sobre la piel<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Algunos autores han descrito una asociaci&#243;n significativa entre diabetes mellitus insulinodependiente y la aparici&#243;n de calcifilaxia<span class="elsevierStyleSup">21&#44;51</span>&#46; Sin embargo la obesidad podr&#237;a comportarse en estos estudios como un factor de confusi&#243;n en la mencionada asociaci&#243;n&#46; Actualmente se considera a la diabetes como un factor de riesgo exclusivamente de la calcifilaxia de localizaci&#243;n distal y el desarrollo de gangrena en partes acras&#46; No se ha podido demostrar relaci&#243;n directa entre la diabetes y la aparici&#243;n de calcifilaxia proximal<span class="elsevierStyleSup">50</span>&#46; Se han publicado casos de pacientes diab&#233;ticos con lesiones de calcifilaxia en los sitios de inyecci&#243;n de la insulina<span class="elsevierStyleSup">52</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otros autores han sugerido que las inyecciones subcut&#225;neas representaban un traumatismo local que podr&#237;a precipitar el proceso&#46; As&#237;&#44; se han descrito casos de calcifilaxia en los lugares de inyecci&#243;n subcut&#225;nea de insulina&#44; heparina y hierro dextrano&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La hiperfosfatemia prolongada sigue consider&#225;ndose un importante factor predisponente&#44; fundamentalmente en los pacientes paratiroidectomizados con enfermedad &#243;sea adin&#225;mica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se ha propuesto tambi&#233;n una etiopatogenia infecciosa para la calcifilaxia dado que se ha observado la capacidad de determinados microorganismos para inducir dep&#243;sitos de sales de calcio en cultivos celulares<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Esta entidad tambi&#233;n se ha descrito en pacientes con infecci&#243;n por el virus de la inmunodeficiencia humana &#40;VIH&#41; y fracaso renal<span class="elsevierStyleSup">53</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El diagn&#243;stico diferencial debe efectuarse con las siguientes entidades&#58; vasculitis y enfermedades del tejido conectivo &#40;panarteritis nodosa microsc&#243;pica&#44; granulomatosis de Wegener<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#44; p&#250;rpura de Sch&#246;nlein Henoch&#44; lupus eritematoso sist&#233;mico<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#44; enfermedad mixta del tejido conectivo&#44; esclerodermia&#44; dermatomiositis<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#44; lipodermatosclerosis<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#41;&#59; calcinosis sist&#233;mica&#59; paniculitis &#40;paniculitis pancre&#225;tica&#44; &#46;&#46;&#46;&#41;&#59; alteraciones de la coagulaci&#243;n &#40;coagulaci&#243;n intravascular diseminada&#44; d&#233;ficit homocigoto de la prote&#237;na C o prote&#237;na S&#44; d&#233;ficit adquirido de la prote&#237;na S&#44; necrosis por cumar&#237;nicos<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; s&#237;ndrome antifosfol&#237;pido<span class="elsevierStyleSup">54</span>&#41;&#59; endocarditis bacteriana subaguda<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#59; crioglobulinemia esencial<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#59; criofibrinogenemia<span class="elsevierStyleSup">55</span>&#59; enfermedad vascular perif&#233;rica ateroscler&#243;tica<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#59; enfermedad de Monckeberg<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#59; &#233;mbolos de colesterol<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#59; &#233;mbolos s&#233;pticos<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#59; trombosis venosa profunda<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#59; celulitis<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#59; micosis profundas&#59; fascitis necrotizante<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#59; pioderma gangrenoso<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#59; linfoma angiotropo<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#59; y oxalosis<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; En la hiperoxaluria primaria tipo 1&#44; cl&#237;nicamente indistinguible de la calcifilaxia&#44; el estudio histopatol&#243;gico revela un dep&#243;sito de cristales rectangulares de oxalato c&#225;lcico en los vasos sangu&#237;neos&#44; que muestran una birrefringencia amarilla o azul con luz polarizada<span class="elsevierStyleSup">56</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los &#250;ltimos a&#241;os se ha documentado un incremento en la prevalencia de calcifilaxia en probable relaci&#243;n con el aumento de la poblaci&#243;n en hemodi&#225;lisis&#44; el mayor &#237;ndice de sospecha cl&#237;nica&#44; el menor uso de quelantes de fosfato de aluminio en favor del carbonato c&#225;lcico y el tratamiento con calcitriol<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El protocolo de actuaci&#243;n en la calcifilaxia incluye la determinaci&#243;n de niveles de creatinina&#44; nitr&#243;geno ureico sangu&#237;neo&#44; fosfato&#44; calcio&#44; PTH&#44; anticuerpos antinucleares y anticuerpos anticitoplasma de neutr&#243;filos&#44; crioglobulinas&#44; criofibrin&#243;geno&#44; amilasa y lipasa que descarten una paniculitis pancre&#225;tica&#44; estudios radiogr&#225;ficos de las extremidades&#44; biopsia cut&#225;nea incisional profunda &#40;que debe procesarse para tinci&#243;n con hematoxilina-eosina&#44; cultivo&#44; estudios de sensibilidad y de inmunofluorescencia directa&#41; y evaluaci&#243;n de los pulsos perif&#233;ricos para excluir enfermedad ateroscler&#243;tica &#173;mediante oscilograf&#237;a&#44; que registra el movimiento de los vasos sangu&#237;neos con cada contracci&#243;n card&#237;aca&#44; la presi&#243;n transcut&#225;nea de ox&#237;geno&#44; la ultrasonograf&#237;a doppler&#44; y finalmente una angiograf&#237;a<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; El l&#237;mite m&#225;ximo de detecci&#243;n de una calcificaci&#243;n en las radiograf&#237;as es de 0&#44;1 mm&#46; As&#237;&#44; pueden pasar inadvertidas muchas calcificaciones m&#225;s peque&#241;as&#46; El procedimiento radiogr&#225;fico m&#225;s sensible para detectarlas es la mamograf&#237;a&#59; sin embargo&#44; esta t&#233;cnica no se realiza de forma sistem&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento de la calcifilaxia es a menudo desalentador&#46; El pron&#243;stico es muy pobre en estos pacientes dado que la mayor&#237;a de ellos mueren como consecuencia de una sepsis originada a partir de la infecci&#243;n de las lesiones cut&#225;neas fundamentalmente en el contexto de un paciente trasplantado e inmunosuprimido<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; La tasa de mortalidad se aproxima al 60&#37;-75&#37;<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46; Haffner et al publicaron que la edad y el tratamiento con di&#225;lisis o trasplante no influyen en el pron&#243;stico de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; La localizaci&#243;n de las lesiones s&#237; tiene implicaciones pron&#243;sticas&#46; As&#237;&#44; la calcifilaxia de localizaci&#243;n proximal tiende a ser m&#225;s grave que la distal<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; probablemente debido a la dificultad de debridar el tejido necr&#243;tico en esta regi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; La escasa incidencia de la calcifilaxia que impide programar an&#225;lisis prospectivos&#44; as&#237; como las dudas en torno a su patogenia dificultan extraordinariamente determinar cu&#225;l es el tratamiento m&#225;s efectivo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se recomienda retirar los agentes considerados como &#171;sensibilizantes&#187; seg&#250;n la hip&#243;tesis de Selye&#46; La normalizaci&#243;n del producto fosfoc&#225;lcico es prioritaria&#46; Debe lograrse un estricto control de la hiperfosfatemia en pacientes hemodializados&#46; &#201;ste se basa en la reducci&#243;n de la ingesta de f&#243;sforo&#44; as&#237; como el uso de quelantes intestinales del f&#243;sforo que no contengan calcio en su composici&#243;n&#44; como el RenaGel<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; Tambi&#233;n es importante utilizar bajas concentraciones de calcio en la hemodi&#225;lisis &#40;menos de 2&#44;5 meq&#47;l&#41;<span class="elsevierStyleSup">20&#44;43&#44;57</span> y suspender el uso de compuestos de vitamina D&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Hay que evitar las inyecciones locales&#44; especialmente en regiones adiposas y otros potenciales &#171;precipitantes&#187;&#44; tales como los corticoides&#44; los inmunosupresores y los derivados sangu&#237;neos&#46; Aunque se ha descrito un caso que evolucion&#243; favorablemente tras la administraci&#243;n sucesiva de prednisona y cimetidina orales<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#44; en general la mayor&#237;a de los autores aconsejan evitar el uso de corticoides en estos pacientes<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Son prioritarias las curas agresivas de las &#250;lceras&#58; se precisan amplios desbridamientos del tejido necr&#243;tico y antibioterapia sist&#233;mica profil&#225;ctica<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En algunos casos es preciso realizar la amputaci&#243;n de alg&#250;n miembro&#46; Los casos de afectaci&#243;n peneana se han tratado con resultados variables con circuncisi&#243;n&#44; penectom&#237;a parcial y en un caso adem&#225;s&#44; con cistostom&#237;a suprap&#250;bica<span class="elsevierStyleSup">24-26</span>&#46; En casos de mastopat&#237;a necrotizante puede requerirse la realizaci&#243;n de mastectom&#237;a<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A pesar de que inicialmente se observaron respuestas espectaculares a la paratiroidectom&#237;a&#44; en la actualidad se cree que debe seleccionarse cuidadosamente a los pacientes candidatos a la intervenci&#243;n&#46; En 1976&#44; Gipstein et al publicaron una serie de 11 pacientes diagnosticados de calcifilaxia&#44; la mayor&#237;a de ellos con &#250;lceras digitales e hiperparatiroidismo muy grave&#44; de los cuales el 68&#37; experiment&#243; una total resoluci&#243;n de sus lesiones tras la realizaci&#243;n de una paratiroidectom&#237;a<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46; Sin embargo&#44; otros estudios m&#225;s recientes parecen menos optimistas&#46; Chan et al revisaron&#44; en 1983&#44; 47 casos de calcifilaxia&#44; demostrando que la tasa de supervivencia en los pacientes paratiroidectomizados era similar a la de los no intervenidos<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46; Budisavijevic et al presentaron 31 pacientes con calcifilaxia que fueron sometidos a paratiroidectom&#237;a&#46; El 50&#37; de estos pacientes falleci&#243; en el transcurso de los 9 meses siguientes a la cirug&#237;a<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46; Como conclusi&#243;n&#44; el resultado de la intervenci&#243;n es generalmente imprevisible y actualmente no est&#225; indicada la paratiroidectom&#237;a en los pacientes con bajos niveles de PTH&#46; Kang et al sostienen que la paratiroidectom&#237;a parece a&#241;adir algunos meses a la esperanza de vida del paciente con calcifilaxia aunque la tasa de mortalidad permanece alta a pesar de la cirug&#237;a&#46; Adem&#225;s la paratiroidectom&#237;a ha demostrado reducir el dolor<span class="elsevierStyleSup">58</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otro lado&#44; en la mayor&#237;a de los casos asociados a un hiperparatiroidismo primario&#44; la resecci&#243;n quir&#250;rgica de un adenoma paratiroideo solitario se sigue de una normalizaci&#243;n del metabolismo c&#225;lcico y resoluci&#243;n de las lesiones cut&#225;neas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Finalmente<span class="elsevierStyleSup">59</span> Vassa et al presentaron un caso de calcifilaxia refractario a la paratiroidectom&#237;a que fue tratado satisfactoriamente con 38 sesiones de ox&#237;geno hiperb&#225;rico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aunque se ha propuesto la simpatectom&#237;a cervicodorsal como una medida para mejorar el flujo sangu&#237;neo&#44; esta t&#233;cnica no ha demostrado ser claramente eficaz en el tratamiento de la calcifilaxia<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">AGRADECIMIENTOS</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">A mis compa&#241;eros del Servicio de Dermatolog&#237;a de la Fundaci&#243;n Jim&#233;nez D&#237;az&#44; especialmente al doctor Luis Requena quien aport&#243; las fotograf&#237;as cl&#237;nicas e histopatol&#243;gicas que se muestran en este art&#237;culo&#46;</span></p><hr></hr><p class="elsevierStylePara">NOTICIAS</p><p class="elsevierStylePara">LA FUNDACI&#211;N HISPANA DE Y ENFERMEDADES METAB&#211;LICAS &#211;SEAS &#40;FHOEMO&#41;</p><p class="elsevierStylePara">Convoca el VI BECAS FHOEMO PARA J&#211;VENES INVESTIGADORES 2002 de acuerdo con las siguientes</p><p class="elsevierStylePara">BASES</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; La Beca permitir&#225; la realizaci&#243;n de un per&#237;odo de aprendizaje y formaci&#243;n&#44; sobre aspectos experimentales y&#47;o cl&#237;nicos en el campo de la Osteoporosis y Enfermedades Metab&#243;licas &#211;seas&#44; en un centro cl&#237;nico especializado de &#225;mbito nacional&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; Las Becas estar&#225;n dotadas con 400&#46;000 pesetas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Los candidatos ser&#225;n posgraduados&#44; menores de 40 a&#241;os&#44; interesados en el estudio de estas enfermedades&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; La fecha l&#237;mite de recepci&#243;n ser&#225; el 1 de junio de 2002&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46; La Beca ser&#225; concedida por un Jurado que estar&#225; compuesto por cuatro miembros del Comit&#233; Cient&#237;fico de la FHOEMO&#44; actuando como secretaria del Jurado&#44; con voz pero sin voto&#44; la Secretaria de la Fundaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">6&#46;La propuesta consistir&#225; en una concisa explicaci&#243;n sobre el proyecto&#44; el Curriculum Vitae del solicitante y la aceptaci&#243;n del jefe de Servicico donde vaya a desarrollar su labor&#46;</p><p class="elsevierStylePara">7&#46;La documentaci&#243;n se remitir&#225; a la Secretar&#237;a de la FHOEMO &#40;Gil de Santiva&#241;es&#44; 6&#44; 2&#46;&#186; D&#46; 28001 Madrid&#46; Tel&#47;Fax&#58; 91 578 35 10&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">8&#46; La decisi&#243;n del Jurado ser&#225; inapelable y las Becas podr&#225;n ser declaradas desiertas si&#44; a juicio del jurado&#44; se estimase que los proyectos presentados no re&#250;nen los m&#233;ritos suficientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">9&#46; Los aspirantes aceptar&#225;n las presentes bases por el mero hecho de concurrir a esta convocatoria&#46;</p>"
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Información del artículo

ISSN: 11328460
Idioma original: Español

Datos actualizados diariamente

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2022 Junio	174	12	186
2022 Mayo	157	9	166
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2021 Octubre	227	27	254
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2021 Mayo	137	18	155
2021 Abril	315	28	343
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2019 Julio	45	10	55
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2015 Junio	31	1	32
2015 Mayo	95	5	100
2015 Abril	44	9	53
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2014 Febrero	24	0	24
2014 Enero	35	2	37
2013 Diciembre	39	1	40
2013 Noviembre	17	4	21
2013 Octubre	35	5	40
2013 Septiembre	18	4	22
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2013 Julio	14	2	16
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