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El estroncio, un reto al paradigma vigente en el tratamiento de la osteoporosis
Strontium, a challenge to the existing paradigm in the treatment of osteoporosis
JM. QUESADA GOMEZa
a Unidad de Metabolismo Mineral. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba.
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por lo que constituye un importante problema de salud p&#250;blica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La necesidad de dar una respuesta preventiva&#44; diagn&#243;stica y terap&#233;utica gener&#243; en las &#250;ltimas dos d&#233;cadas un notable inter&#233;s por la osteoporosis que ha producido un gran aumento de conocimientos sobre la fisiopatolog&#237;a de la misma<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Se han identificado numerosos factores de riesgo<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#44; disponemos de marcadores bioqu&#237;micos del recambio &#243;seo que reflejan la formaci&#243;n o la resorci&#243;n &#243;sea<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#44; y se han desarrollado t&#233;cnicas diagn&#243;sticas como la densitometr&#237;a&#44; especialmente de doble fot&#243;n &#40;DEXA&#41;&#44; que ha posibilitado la definici&#243;n de la osteoporosis por un grupo de expertos de la Organizaci&#243;n Mundial de la Salud &#40;OMS&#41;<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#44; y aunque con limitaciones&#44; la predicci&#243;n del riesgo de fractura<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La mayor facilidad para el diagn&#243;stico y el pron&#243;stico de la osteoporosis supone un desaf&#237;o para el cl&#237;nico&#44; ya que estos progresos se deben acompa&#241;ar de medidas preventivas y terap&#233;uticas m&#225;s eficaces&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la actualidad&#44; el paradigma terap&#233;utico de la osteoporosis&#44; adem&#225;s del calcio y la vitamina D&#44; est&#225; constituido por los f&#225;rmacos antirresortivos&#58; la calcitonina&#44; los bifosfonatos&#44; los estr&#243;genos y el raloxifeno&#44; modulador selectivo del receptor estrog&#233;nico&#46; El empleo de estos agentes est&#225; avalado por la evidencia de ensayos cl&#237;nicos controlados&#44; que demuestran aumento de la masa &#243;sea y&#47;o reducci&#243;n de la tasa de fracturas osteopor&#243;ticas<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los agentes antirresortivos reducen la tasa de remodelado &#243;seo&#46; Se excavan menos lugares sobre la superficie endosteal&#44; sea trabecular&#44; endocortical o intracortical&#44; por lo que se recambia menos volumen del esqueleto mineralizado&#46; La tasa de remodelado &#243;seo reducida resulta en la desaceleraci&#243;n del adelgazamiento y perforaci&#243;n trabecular&#44; y del adelgazamiento y porosidad cortical&#46; El recambio reducido de la masa esquel&#233;tica resulta en un aumento en el contenido mineral del hueso existente&#46; Las osteonas m&#225;s viejas en distintas etapas de mineralizaci&#243;n secundaria no son removidas ni sustituidas por hueso joven&#46; En lugar de eso&#44; experimentan una mineralizaci&#243;n m&#225;s completa&#44; carg&#225;ndose m&#225;s densamente con mineral<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">As&#237; los agentes antirresortivos afrontan los tres mecanismos que causan p&#233;rdida de hueso&#58; a&#41; reducen la tasa de remodelado&#59; b&#41; pueden reducir el balance negativo en las BMU &#40;unidad b&#225;sica multicelular&#41;&#44; y c&#41; aumentan el contenido mineral &#243;seo del hueso&#46; Sin embargo&#44; no existe evidencia de que los f&#225;rmacos antirresortivos eliminen el balance negativo o lo transformen en positivo&#46; Los f&#225;rmacos antirresortivos enlentecen la progresi&#243;n de la fragilidad &#243;sea reduciendo la tasa de remodelado&#44; pero no potencian la etapa de incremento en la masa &#243;sea&#46; Por el contrario&#44; la masa &#243;sea contin&#250;a decreciendo aunque m&#225;s lentamente&#44; mientras que su contenido mineral aumenta&#44; porque el recambio &#243;seo se reduce&#46; El aumento en el contenido mineral del hueso existente puede responder&#44; al menos parcialmente&#44; de la reducci&#243;n precoz del riesgo de fractura que ocurre con este tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los agentes antirresortivos no restauran la resistencia del hueso aumentando su masa y remodel&#225;ndola a su forma arquitect&#243;nica original&#44; sino que aumentan el contenido mineral&#44; tanto m&#225;s cuanto m&#225;s lentamente disminuyen la masa total de hueso&#46; Sin embargo&#44; en el momento presente existen opiniones encontradas sobre si la persistencia a largo plazo del incremento en la mineralizaci&#243;n reduce o aumenta la fragilidad &#243;sea<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los f&#225;rmacos antirresortivos incrementan la densidad mineral &#243;sea &#40;DMO&#41; durante los primeros a&#241;os de tratamiento&#44; para luego alcanzar una meseta&#44; por lo que rara vez llegan a normalizar la DMO&#44; ni restauran la estructura &#243;sea perdida&#44; y aunque lo reducen &#40;entre un 30&#37; y un 50&#37;&#41;&#44; no eliminan el riesgo de fracturas en su totalidad<span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el momento presente&#44; el tratamiento antirresortivo para prevenir las fracturas osteopor&#243;ticas persiste como la base terap&#233;utica de la enfermedad&#46; Los agentes anab&#243;licos &#243;seos y&#44; en concreto&#44; la hormona paratifoidea&#44; retan a este paradigma vigente&#46; Estos f&#225;rmacos act&#250;an estimulando la formaci&#243;n &#243;sea&#44; aumentan la proliferaci&#243;n de los osteoblastos e inhiben la apoptosis de los mismos&#46; Consecuentemente&#44; incrementan el recambio &#243;seo&#46; Tanto sus precursores medulares como los osteoblastos maduros liberan mol&#233;culas que tambi&#233;n aumentan la osteoclastog&#233;nesis y la actividad del osteoclasto maduro&#46; En resumen&#44; el ciclo de remodelado &#243;seo resulta activado por esta clase terap&#233;utica&#44; predominando la formaci&#243;n &#243;sea<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los agentes anab&#243;licos al estimular la formaci&#243;n &#243;sea aumentan la masa &#243;sea&#44; restauran la microarquitectura esquel&#233;tica y pueden reducir considerablemente el riesgo de fractura<span class="elsevierStyleSup">12-16</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El estroncio &#40;Sr&#41;&#44; que toma su nombre por su descubrimiento en las minas de grafito de Strontian &#40;Gales&#41;&#44; es un cati&#243;n divalente que ocupa un lugar intermedio entre el calcio y el bario&#44; y tiene una gran afinidad por el hueso&#46; Las primeras investigaciones de los efectos del mismo sobre el hueso datan de principios del siglo pasado en que Lehnerdt &#40;1910&#41; demostr&#243; que el Sr estimulaba la formaci&#243;n de osteoide e inhib&#237;a el proceso de resorci&#243;n&#46; Este hecho hizo que se emplease bastante hasta mediados del siglo pasado&#44; cuando cay&#243; en desuso&#44; al publicarse que induc&#237;a alteraciones en la mineralizaci&#243;n e inhibici&#243;n de la s&#237;ntesis de calcitriol<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; En los a&#241;os ochenta se recuper&#243; el inter&#233;s por el Sr para el tratamiento de la osteoporosis a partir del desarrollo&#44; por el <span class="elsevierStyleItalic">Institut de Recherches Internationales Servier</span>&#44; del ranelato de Sr &#40;S12911&#41;&#44; compuesto de un medio org&#225;nico&#44; el &#225;cido ran&#233;lico y dos &#225;tomos de Sr<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El ranelato de Sr tiene un efecto dual sobre el metabolismo &#243;seo&#44; aumenta la formaci&#243;n y disminuye la resorci&#243;n &#243;sea&#44; desacoplando el proceso de remodelado osteoclasto-osteoblasto<span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span>&#46; La formaci&#243;n &#243;sea aumenta estimulando la proliferaci&#243;n de los preosteoblastos&#44; la s&#237;ntesis de prote&#237;nas colag&#233;nicas y no colag&#233;nicas por los osteoblastos&#44; y la disminuci&#243;n de la resorci&#243;n &#243;sea se produce inhibiendo la diferenciaci&#243;n de los osteoclastos y su funci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; El proceso de desacoplamiento sobre la diferenciaci&#243;n celular se ha propuesto que es debido a modificaciones en la activaci&#243;n del receptor celular de calcio<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El ranelato de Sr aumenta la masa &#243;sea cortical y trabecular&#46; El hueso resultante es normal&#44; de buena calidad&#44; bien mineralizado&#44; con aumento de la resistencia<span class="elsevierStyleSup">19&#44;21</span>&#46; La eficacia observada en estudios precl&#237;nicos <span class="elsevierStyleItalic">ex vitro</span> e <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> con animales dio lugar a estudios sobre la eficacia cl&#237;nica del ranelato de Sr que nos lo muestran como un nuevo y atractivo paradigma emergente en la prevenci&#243;n y tratamiento de la osteoporosis<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Dos estudios fase 2&#44; con m&#225;s de 500 mujeres multic&#233;ntricos&#44; aleatorizados&#44; doble ciego y controlados con placebo han evaluado la dosis m&#237;nima activa para el tratamiento y prevenci&#243;n de la osteoporosis<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; El ensayo PREVOS &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Prevention of osteoporosis study</span>&#41; demostr&#243; que la dosis m&#237;nima eficaz para prevenir la p&#233;rdida de masa &#243;sea en mujeres posmenop&#225;usicas de reciente comienzo era de 1 g<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#44; mientras que el ensayo STRATOS &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Strontium administration for treatment of osteoporosis</span>&#41; a su vez evidenci&#243; que la dosis de 2 g diarios ofrec&#237;a la mejor eficacia y seguridad para el tratamiento de la osteoporosis<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El efecto antifractuario se evalu&#243; a partir de un gran estudio para normalizar el aporte de calcio y vitamina D&#44; el &#171;<span class="elsevierStyleItalic">Fracture international run in strontium trial</span>&#187; &#40;FIRST&#41;&#44; a partir del cual se llevaron a cabo dos estudios el &#171;<span class="elsevierStyleItalic">Spinal osteoporosis therapeutic intervention</span>&#187; &#40;SOTI&#41;&#44; para evaluar el efecto preventivo de las fracturas vertebrales&#44; y el &#171;<span class="elsevierStyleItalic">Treatment of peripheral osteoporosis&#187;</span> &#40;TROPOS&#41;&#44; cuyo objetivo fue la valoraci&#243;n del ranelato de Sr sobre las fracturas perif&#233;ricas no vertebrales&#44; dise&#241;ado con la potencia adecuada para este fin<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el primero de ellos<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#44; un ensayo aleatorizado con grupo placebo llevado a cabo con 1&#46;649 mujeres posmenop&#225;usicas con al menos una fractura vertebral&#44; para evaluar la eficacia de 2 mg diarios de ranelato de Sr&#44; se evidenci&#243; una reducci&#243;n en la aparici&#243;n de nuevas fracturas vertebrales ya a partir del primer a&#241;o de tratamiento con Sr que al terminar el tercer a&#241;o de tratamiento era del 41&#37; en el riesgo de padecer una nueva fractura vertebral &#40;RR&#58;0&#44;59&#59; CI 95&#37;&#58; 0&#44;48-0&#44;73&#41;&#44; sensiblemente menor a la encontrada con hormona paratiroidea en el momento de suspender el ensayo dos a&#241;os despu&#233;s de iniciado el mismo<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#59; algo menor de la reducci&#243;n de fracturas que la obtenida con bifosfonatos<span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span>&#44; pero mayor que la obtenida con raloxifeno<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El Sr produce un importante incremento de DMO que resulta magnificado por un efecto f&#237;sico&#44; puesto que el Sr es un metal con un n&#250;mero at&#243;mico mayor que el calcio&#44; por lo que dificulta la penetraci&#243;n de rayos X y&#44; por lo tanto&#44; hace que se sobrestime la DMO&#44; por esta raz&#243;n se han desarrollado f&#243;rmulas matem&#225;ticas para corregir esta elevaci&#243;n ficticia&#44; evidenciada en columna&#44; pero no en cadera<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La DMO aument&#243; con relaci&#243;n al grupo control en columna lumbar un 8&#44;1&#37; despu&#233;s del ajuste matem&#225;tico por el efecto del estroncio&#44; un 8&#44;3&#37; en cuello femoral y un 9&#44;8&#37; en cadera total<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#44; datos &#233;stos concordantes con los obtenidos en otros estudios llevados a cabo previamente con ranelato de Sr<span class="elsevierStyleSup">24&#44;32</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La ganancia de masa &#243;sea es fruto del mecanismo de acci&#243;n dual del Sr&#44; aumentando la formaci&#243;n &#243;sea &#40;aumento del marcador de formaci&#243;n fosfatasa alcalina &#243;sea&#41; y con disminuci&#243;n de la resorci&#243;n &#40;disminuci&#243;n del marcador de resorci&#243;n &#243;sea telop&#233;ptido C s&#233;rico&#41;&#44; desde el tercer mes de tratamiento y que se mantiene a lo largo del estudio&#46; Este incremento fue lineal y no lleg&#243; a meseta durante el ensayo<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En este punto&#44; es importante considerar que los agentes antirresortivos disminuyen tanto la resorci&#243;n como la formaci&#243;n &#243;sea&#44; expresado como una disminuci&#243;n de los marcadores&#44; m&#225;s de un 50&#37; con los bifosfonatos&#44; y un 20&#37; con el raloxifeno<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#44; mientras que la hormona paratiroidea &#40;PTH&#41; incrementa la formaci&#243;n &#243;sea aumentando tanto los marcadores de formaci&#243;n como los de resorci&#243;n con una ventana osteoformadora favorable a los primeros<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El ranelato de Sr resulta bien tolerado salvo por la aparici&#243;n de diarrea en el 6&#37; de los pacientes&#44; y una discreta elevaci&#243;n de la creatincinasa en una peque&#241;a proporci&#243;n de pacientes&#44; sin cl&#237;nica acompa&#241;ante<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#44; sin modificaci&#243;n del metabolismo de la vitamina D&#44; ni alteraciones en la mineralizaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">24&#44;27</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Ninguno de los ensayos publicados hasta la fecha con el f&#225;rmaco ten&#237;a la potencia adecuada para evaluar fracturas perif&#233;ricas o de cadera&#46; El an&#225;lisis primario del estudio TROPOS&#44; para evaluar la eficacia antifractuaria de 2 g de Sr en 5&#46;091 mujeres de 77 a&#241;os de edad media con baja DMO que ten&#237;an un prevalencia del 38&#44;6&#37; de fracturas no vertebrales&#44; demostr&#243; una disminuci&#243;n significativa de las fracturas perif&#233;ricas del 16&#37;&#44; y un 44&#37; de reducci&#243;n en el riesgo de fractura de cadera &#40;p&#58; 0&#44;0025&#41; en las pacientes tratadas con ranelato de Sr &#40;RR&#58; 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profundizar en los mecanismos &#237;ntimos de acci&#243;n y el segundo fundamental en el momento presente&#44; una vez demostrada su eficacia&#44; la evaluaci&#243;n de su eficiencia en el tratamiento de la enfermedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p>"
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Información del artículo
ISSN: 11328460
Idioma original: Español
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2024 Agosto 33 3 36
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