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Vol. 13. Núm. 3.
Páginas 49-51 (mayo 2004)
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El estroncio, un reto al paradigma vigente en el tratamiento de la osteoporosis
Strontium, a challenge to the existing paradigm in the treatment of osteoporosis
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JM. QUESADA GOMEZa
a Unidad de Metabolismo Mineral. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba.
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«Considero a los paradigmas como realizaciones científicas universalmente reconocidas que, durante cierto tiempo, proporcionan modelos de problemas y soluciones a una comunidad científica».

Thomas Kuhn.

La estructura de las revoluciones científicas. México 1971.

La osteoporosis es una enfermedad esquelética, frecuente y grave, caracterizada por una resistencia ósea disminuida que predispone a un riesgo aumentado de fractura1. Ya en la actualidad la osteoporosis es la enfermedad metabólica ósea más frecuente en los países occidentales, aumenta con la edad y se calcula que para el año 2010 su prevalencia se incrementará más de un 30% en las personas mayores de 65 años2, por lo que constituye un importante problema de salud pública.

La necesidad de dar una respuesta preventiva, diagnóstica y terapéutica generó en las últimas dos décadas un notable interés por la osteoporosis que ha producido un gran aumento de conocimientos sobre la fisiopatología de la misma3. Se han identificado numerosos factores de riesgo4, disponemos de marcadores bioquímicos del recambio óseo que reflejan la formación o la resorción ósea5, y se han desarrollado técnicas diagnósticas como la densitometría, especialmente de doble fotón (DEXA), que ha posibilitado la definición de la osteoporosis por un grupo de expertos de la Organización Mundial de la Salud (OMS)6, y aunque con limitaciones, la predicción del riesgo de fractura7.

La mayor facilidad para el diagnóstico y el pronóstico de la osteoporosis supone un desafío para el clínico, ya que estos progresos se deben acompañar de medidas preventivas y terapéuticas más eficaces.

En la actualidad, el paradigma terapéutico de la osteoporosis, además del calcio y la vitamina D, está constituido por los fármacos antirresortivos: la calcitonina, los bifosfonatos, los estrógenos y el raloxifeno, modulador selectivo del receptor estrogénico. El empleo de estos agentes está avalado por la evidencia de ensayos clínicos controlados, que demuestran aumento de la masa ósea y/o reducción de la tasa de fracturas osteoporóticas8.

Los agentes antirresortivos reducen la tasa de remodelado óseo. Se excavan menos lugares sobre la superficie endosteal, sea trabecular, endocortical o intracortical, por lo que se recambia menos volumen del esqueleto mineralizado. La tasa de remodelado óseo reducida resulta en la desaceleración del adelgazamiento y perforación trabecular, y del adelgazamiento y porosidad cortical. El recambio reducido de la masa esquelética resulta en un aumento en el contenido mineral del hueso existente. Las osteonas más viejas en distintas etapas de mineralización secundaria no son removidas ni sustituidas por hueso joven. En lugar de eso, experimentan una mineralización más completa, cargándose más densamente con mineral9.

Así los agentes antirresortivos afrontan los tres mecanismos que causan pérdida de hueso: a) reducen la tasa de remodelado; b) pueden reducir el balance negativo en las BMU (unidad básica multicelular), y c) aumentan el contenido mineral óseo del hueso. Sin embargo, no existe evidencia de que los fármacos antirresortivos eliminen el balance negativo o lo transformen en positivo. Los fármacos antirresortivos enlentecen la progresión de la fragilidad ósea reduciendo la tasa de remodelado, pero no potencian la etapa de incremento en la masa ósea. Por el contrario, la masa ósea continúa decreciendo aunque más lentamente, mientras que su contenido mineral aumenta, porque el recambio óseo se reduce. El aumento en el contenido mineral del hueso existente puede responder, al menos parcialmente, de la reducción precoz del riesgo de fractura que ocurre con este tratamiento.

Los agentes antirresortivos no restauran la resistencia del hueso aumentando su masa y remodelándola a su forma arquitectónica original, sino que aumentan el contenido mineral, tanto más cuanto más lentamente disminuyen la masa total de hueso. Sin embargo, en el momento presente existen opiniones encontradas sobre si la persistencia a largo plazo del incremento en la mineralización reduce o aumenta la fragilidad ósea10.

Los fármacos antirresortivos incrementan la densidad mineral ósea (DMO) durante los primeros años de tratamiento, para luego alcanzar una meseta, por lo que rara vez llegan a normalizar la DMO, ni restauran la estructura ósea perdida, y aunque lo reducen (entre un 30% y un 50%), no eliminan el riesgo de fracturas en su totalidad11,12.

En el momento presente, el tratamiento antirresortivo para prevenir las fracturas osteoporóticas persiste como la base terapéutica de la enfermedad. Los agentes anabólicos óseos y, en concreto, la hormona paratifoidea, retan a este paradigma vigente. Estos fármacos actúan estimulando la formación ósea, aumentan la proliferación de los osteoblastos e inhiben la apoptosis de los mismos. Consecuentemente, incrementan el recambio óseo. Tanto sus precursores medulares como los osteoblastos maduros liberan moléculas que también aumentan la osteoclastogénesis y la actividad del osteoclasto maduro. En resumen, el ciclo de remodelado óseo resulta activado por esta clase terapéutica, predominando la formación ósea13.

Los agentes anabólicos al estimular la formación ósea aumentan la masa ósea, restauran la microarquitectura esquelética y pueden reducir considerablemente el riesgo de fractura12-16.

El estroncio (Sr), que toma su nombre por su descubrimiento en las minas de grafito de Strontian (Gales), es un catión divalente que ocupa un lugar intermedio entre el calcio y el bario, y tiene una gran afinidad por el hueso. Las primeras investigaciones de los efectos del mismo sobre el hueso datan de principios del siglo pasado en que Lehnerdt (1910) demostró que el Sr estimulaba la formación de osteoide e inhibía el proceso de resorción. Este hecho hizo que se emplease bastante hasta mediados del siglo pasado, cuando cayó en desuso, al publicarse que inducía alteraciones en la mineralización e inhibición de la síntesis de calcitriol17. En los años ochenta se recuperó el interés por el Sr para el tratamiento de la osteoporosis a partir del desarrollo, por el Institut de Recherches Internationales Servier, del ranelato de Sr (S12911), compuesto de un medio orgánico, el ácido ranélico y dos átomos de Sr18.

El ranelato de Sr tiene un efecto dual sobre el metabolismo óseo, aumenta la formación y disminuye la resorción ósea, desacoplando el proceso de remodelado osteoclasto-osteoblasto18,19. La formación ósea aumenta estimulando la proliferación de los preosteoblastos, la síntesis de proteínas colagénicas y no colagénicas por los osteoblastos, y la disminución de la resorción ósea se produce inhibiendo la diferenciación de los osteoclastos y su función18. El proceso de desacoplamiento sobre la diferenciación celular se ha propuesto que es debido a modificaciones en la activación del receptor celular de calcio20.

El ranelato de Sr aumenta la masa ósea cortical y trabecular. El hueso resultante es normal, de buena calidad, bien mineralizado, con aumento de la resistencia19,21. La eficacia observada en estudios preclínicos ex vitro e in vivo con animales dio lugar a estudios sobre la eficacia clínica del ranelato de Sr que nos lo muestran como un nuevo y atractivo paradigma emergente en la prevención y tratamiento de la osteoporosis22.

Dos estudios fase 2, con más de 500 mujeres multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo han evaluado la dosis mínima activa para el tratamiento y prevención de la osteoporosis23. El ensayo PREVOS (Prevention of osteoporosis study) demostró que la dosis mínima eficaz para prevenir la pérdida de masa ósea en mujeres posmenopáusicas de reciente comienzo era de 1 g24, mientras que el ensayo STRATOS (Strontium administration for treatment of osteoporosis) a su vez evidenció que la dosis de 2 g diarios ofrecía la mejor eficacia y seguridad para el tratamiento de la osteoporosis25.

El efecto antifractuario se evaluó a partir de un gran estudio para normalizar el aporte de calcio y vitamina D, el «Fracture international run in strontium trial» (FIRST), a partir del cual se llevaron a cabo dos estudios el «Spinal osteoporosis therapeutic intervention» (SOTI), para evaluar el efecto preventivo de las fracturas vertebrales, y el «Treatment of peripheral osteoporosis» (TROPOS), cuyo objetivo fue la valoración del ranelato de Sr sobre las fracturas periféricas no vertebrales, diseñado con la potencia adecuada para este fin26.

En el primero de ellos27, un ensayo aleatorizado con grupo placebo llevado a cabo con 1.649 mujeres posmenopáusicas con al menos una fractura vertebral, para evaluar la eficacia de 2 mg diarios de ranelato de Sr, se evidenció una reducción en la aparición de nuevas fracturas vertebrales ya a partir del primer año de tratamiento con Sr que al terminar el tercer año de tratamiento era del 41% en el riesgo de padecer una nueva fractura vertebral (RR:0,59; CI 95%: 0,48-0,73), sensiblemente menor a la encontrada con hormona paratiroidea en el momento de suspender el ensayo dos años después de iniciado el mismo12; algo menor de la reducción de fracturas que la obtenida con bifosfonatos28,29, pero mayor que la obtenida con raloxifeno30.

El Sr produce un importante incremento de DMO que resulta magnificado por un efecto físico, puesto que el Sr es un metal con un número atómico mayor que el calcio, por lo que dificulta la penetración de rayos X y, por lo tanto, hace que se sobrestime la DMO, por esta razón se han desarrollado fórmulas matemáticas para corregir esta elevación ficticia, evidenciada en columna, pero no en cadera31.

La DMO aumentó con relación al grupo control en columna lumbar un 8,1% después del ajuste matemático por el efecto del estroncio, un 8,3% en cuello femoral y un 9,8% en cadera total27, datos éstos concordantes con los obtenidos en otros estudios llevados a cabo previamente con ranelato de Sr24,32.

La ganancia de masa ósea es fruto del mecanismo de acción dual del Sr, aumentando la formación ósea (aumento del marcador de formación fosfatasa alcalina ósea) y con disminución de la resorción (disminución del marcador de resorción ósea telopéptido C sérico), desde el tercer mes de tratamiento y que se mantiene a lo largo del estudio. Este incremento fue lineal y no llegó a meseta durante el ensayo27.

En este punto, es importante considerar que los agentes antirresortivos disminuyen tanto la resorción como la formación ósea, expresado como una disminución de los marcadores, más de un 50% con los bifosfonatos, y un 20% con el raloxifeno33, mientras que la hormona paratiroidea (PTH) incrementa la formación ósea aumentando tanto los marcadores de formación como los de resorción con una ventana osteoformadora favorable a los primeros34.

El ranelato de Sr resulta bien tolerado salvo por la aparición de diarrea en el 6% de los pacientes, y una discreta elevación de la creatincinasa en una pequeña proporción de pacientes, sin clínica acompañante27, sin modificación del metabolismo de la vitamina D, ni alteraciones en la mineralización24,27.

Ninguno de los ensayos publicados hasta la fecha con el fármaco tenía la potencia adecuada para evaluar fracturas periféricas o de cadera. El análisis primario del estudio TROPOS, para evaluar la eficacia antifractuaria de 2 g de Sr en 5.091 mujeres de 77 años de edad media con baja DMO que tenían un prevalencia del 38,6% de fracturas no vertebrales, demostró una disminución significativa de las fracturas periféricas del 16%, y un 44% de reducción en el riesgo de fractura de cadera (p: 0,0025) en las pacientes tratadas con ranelato de Sr (RR: 0,84; CI 95%: 0,71-0,99)32.

Existe pues una fuerte evidencia de que el ranelato de Sr, a dosis de 2 g diarios, con aporte adecuado de calcio y vitamina D, incrementa la DMO, disminuye la incidencia de fracturas de columna y, más que presumiblemente, también las periféricas y de cadera, de un modo seguro, sin alterar la calidad del hueso, por un mecanismo mixto, antirresortivo y osteoformador, todavía en estudio, mejorando la calidad de vida de las pacientes. De este modo, el ranelato de Sr se une a la PTH en su reto a los fármacos antirresortivos, paradigma vigente en el tratamiento de la osteoporosis.

Este nuevo fármaco está a punto de incorporarse a la panoplia terapéutica de la osteoporosis, con dos compromisos insoslayables: el primero, profundizar en los mecanismos íntimos de acción y el segundo fundamental en el momento presente, una vez demostrada su eficacia, la evaluación de su eficiencia en el tratamiento de la enfermedad.

 

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