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Densidad mineral ósea y composición corporal en la anorexia nerviosa
Bone mineral density and body composition in anorexia nervosa
M T. GARCÍA DE ÁLVAROa, M T. MUÑOZ CALVOa, G MARTÍNEZ DÍAZ GUERRAb, V. BARRIOS SABADORa, F. HAWKINS CARRANZAb, J ARGENTE OLIVERa
a SERVICIO DE PEDIATRÍA Y ENDOCRINOLOGÍA DEL HOSPITAL INFANTIL UNIVERSITARIO NIÑO JESÚS. MADRID. ESPAÑA.
b SERVICIO DE ENDOCRINOLOGÍA Y NUTRICIÓN. HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. MADRID. ESPAÑA.
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cuyo rasgo cl&#237;nico principal es la negativa a alimentarse de forma apropiada por un miedo irracional ante la posibilidad de ganar peso<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Esta anomal&#237;a alimentaria lleva al paciente a un estado de inanici&#243;n adquirido a trav&#233;s de dietas severas o purgaciones&#46; Es frecuente que asocie la pr&#225;ctica de un intenso ejercicio f&#237;sico e intelectual que llevan a cabo con una r&#237;gida disciplina autoimpuesta&#46; La primera descripci&#243;n fue realizada por Richard Morton en 1689<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#44; aunque se atribuye el t&#233;rmino de anorexia nerviosa a Sir Williams Gull en Gran Breta&#241;a y a Charles Lass&#232;gue en Francia a finales del siglo xix<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> EPIDEMIOLOG&#205;A</p><p class="elsevierStylePara">La AN es una enfermedad t&#237;pica de las sociedades desarrolladas que afecta entre el 1 y el 4&#37; de la poblaci&#243;n de adolescentes&#44; aunque podr&#237;a llegar hasta el 5&#37; si consideramos las formas subcl&#237;nicas&#46; Se ha determinado una prevalencia en varones de 0&#44;2&#37;&#44; con una relaci&#243;n hombre&#47;mujer de 1&#44;9<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; La incidencia a nivel mundial ha pasado de 0&#44;37 casos por 100&#46;000 habitantes y a&#241;o en la d&#233;cada de los sesenta y 0&#44;64 en la d&#233;cada de los setenta&#44; a 6&#44;3 en la d&#233;cada de los ochenta<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; En Espa&#241;a la prevalencia de AN ha ido aumentando progresivamente hasta alcanzar cifras similares a las de otros pa&#237;ses desarrollados&#44; oscilando alrededor del 1&#37; con una incidencia de 5-10 casos nuevos por 100&#46;000 habitantes y a&#241;o&#44; en el grupo de edad comprendido entre los 15 y 19 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; En el a&#241;o 1993 los datos de prevalencia de TCA &#40;AN &#43; BN &#43; cuadros incompletos&#41; entre mujeres adolescentes en Espa&#241;a eran del 4&#44;69&#37; y entre los varones del 0&#44;9&#37;&#44; con una poblaci&#243;n de riesgo del 27&#44;5&#37; y 11&#44;5&#37;&#44; respectivamente<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> DISFUNCIONES ENDOCRINAS PROVOCADAS POR LA ANOREXIA NERVIOSA QUE INTERVIENEN EN LAS ALTERACIONES DE LA MASA &#211;SEA Y COMPOSICI&#211;N CORPORAL EN ESTA ENFERMEDAD</p><p class="elsevierStylePara">Como consecuencia de la deprivaci&#243;n nutricional&#44; y en muchos casos como mecanismo de adaptaci&#243;n&#44; se van a producir modificaciones en m&#250;ltiples ejes hormonales&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">EJE IGF1-GH</span></p><p class="elsevierStylePara">La secreci&#243;n de la hormona de crecimiento &#40;GH&#41; est&#225; claramente influenciada por la ingesta de nutrientes&#46; En los estados de ayuno y malnutrici&#243;n se observa un incremento de los niveles medios de GH asociado a concentraciones bajas de factor de crecimiento semejante a la insulina tipo I &#40;IGF-I&#41;<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Al inicio del estado de malnutrici&#243;n su secreci&#243;n disminuye&#44; hasta llegar a un grado importante de inanici&#243;n&#44; con p&#233;rdida ponderal superior al <span class="elsevierStyleItalic">2</span>5&#37; del peso corregido para la talla y la edad&#44; en el cual se establece una situaci&#243;n de resistencia perif&#233;rica con niveles muy bajos de IGF I y elevados de GH &#40;basales y tras respuesta a est&#237;mulos&#41;&#46; Cl&#237;nicamente se va a manifestar con un enlentecimiento o detenci&#243;n del crecimiento&#44; fen&#243;meno de &#171;lujo&#187; en un contexto de malnutrici&#243;n&#46; La GH en esta situaci&#243;n no es biol&#243;gicamente activa para promover el crecimiento&#44; pero contribuir&#237;a a la movilizaci&#243;n de las reservas energ&#233;ticas del tejido adiposo estimulando la lip&#243;lisis&#46; La restricci&#243;n cal&#243;rica se asocia a una disminuci&#243;n de los niveles de IGF-1&#44; cuya intensidad depende del grado de malnutrici&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El estado nutricional tambi&#233;n modifica los niveles de las prote&#237;nas transportadoras de los IGF &#40;IGFBP&#41;<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#44; afectando su biodisponibilidad en los tejidos diana&#44; y en consecuencia sus acciones biol&#243;gicas&#46; Esto va a influir en los valores de IGFBP 3&#44; cuyos niveles plasm&#225;ticos siguen una evoluci&#243;n paralela a los de IGF-I&#44; e indirectamente&#44; a trav&#233;s de alteraciones en la secreci&#243;n de insulina&#44; en los de IGFBP-1&#44; cuyos niveles aumentan en los estados de desnutrici&#243;n&#46; La IGFBP-2 est&#225; regulada fundamentalmente por la ingesta proteica&#59; diversos estudios han demostrado que sus concentraciones plasm&#225;ticas aumentan en estados de deprivaci&#243;n proteica<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; Al igual que con IGF-I&#44; la determinaci&#243;n seriada de estas IGFBP pueden ser de gran utilidad en el seguimiento de la respuesta de una determinada terapia nutricional&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Hormonas tiroideas</span></p><p class="elsevierStylePara">Sus niveles se modifican en respuesta al d&#233;ficit de nutrientes con el objeto de disminuir el consumo energ&#233;tico del organismo&#46; Situaciones de malnutrici&#243;n prolongada se caracterizan por una disminuci&#243;n de la s&#237;ntesis de la hormona estimulante del tiroides &#40;TSH&#41; y una metabolizaci&#243;n preferencial de la tetrayodotironina &#40;T4&#41; hacia una forma menos activa de triyodotironina &#40;T3&#41; denominada T3 reversa&#46; Cl&#237;nicamente llevan a un estado de hipotiroidismo subcl&#237;nico que es reversible con la recuperaci&#243;n nutricional<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Gonadotropinas</span></p><p class="elsevierStylePara">Al igual que ocurre con el crecimiento&#44; en situaciones de importante restricci&#243;n energ&#233;tica&#44; el organismo va a responder manteniendo la funci&#243;n de los &#243;rganos vitales suprimiendo aquellas funciones que no son imprescindibles para la supervivencia&#44; como la reproducci&#243;n&#46; La s&#237;ntesis de la hormona l&#250;teo estimulante &#40;LH&#41; y de la hormona fol&#237;culo estimulante &#40;FSH&#41; se encuentra disminuida&#44; o incluso abolida&#44; condicionando un cuadro cl&#237;nico de hipogonadismo hipogonadotropo&#44; cuya intensidad va a depender del grado de malnutrici&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Leptina</span></p><p class="elsevierStylePara">P&#233;ptido sintetizado por el tejido adiposo que desempe&#241;a un papel importante en la regulaci&#243;n de la ingesta y del gasto energ&#233;tico&#46; Su s&#237;ntesis depende de la cantidad de masa adiposa total del organismo y constituye un buen marcador del estado nutricional&#46; Sus valores plasm&#225;ticos disminuyen en la malnutrici&#243;n&#44; como consecuencia de la p&#233;rdida de los dep&#243;sitos grasos existiendo un elevado &#237;ndice de correlaci&#243;n con la masa grasa corporal y con el &#237;ndice de masa corporal &#40;IMC&#41;<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> ETIOPATOGENIA DE LA ANOREXIA NERVIOSA</p><p class="elsevierStylePara">No se conoce con exactitud su etiolog&#237;a&#44; aunque la mayor&#237;a de los autores reconocen un origen multifactorial&#46; As&#237;&#44; la interacci&#243;n de factores de diversos tipos &#40;psicobiol&#243;gicos individuales&#44; familiares y socioculturales&#41; va a facilitar la aparici&#243;n y el desarrollo de la enfermedad&#46; Probablemente estos factores sean espec&#237;ficos para cada persona&#44; pudiendo coincidir en un momento determinado<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En 1987&#44; Toro y Vilardell<span class="elsevierStyleSup">4</span> propusieron un esquema agrupando los factores etiopatog&#233;nicos en tres categor&#237;as&#58; predisponentes&#44; desencadenantes y perpetuadores &#40;fig&#46; 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="70v15n04-13090756tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Fig&#46; 1&#46;</span> Factores etiopatog&#233;nicos implicados en la anorexia nerviosa&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Factores predisponentes</span></p><p class="elsevierStylePara">Van a condicionar la existencia de una susceptibilidad especial del sujeto que se traducir&#225; en una insatisfacci&#243;n por su propio peso e imagen corporal&#46; Pueden actuar a diferentes niveles&#46; En ellos se incluyen&#58;</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; Factores gen&#233;ticos&#58; se sabe que entre gemelos monocigotos el 50&#37; de ellos est&#225; afectado&#44; mientras que esto s&#243;lo ocurre en el 10&#37; de los dicigotos<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; Factores biol&#243;gicos&#58; los trastornos de la conducta alimentaria son m&#225;s frecuentes en mujeres entre 13-20 a&#241;os de edad&#44; con antecedentes de obesidad o que llegan a la menarquia con un &#237;ndice de masa corporal mayor de 2 desviaciones est&#225;ndar&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; Factores psicol&#243;gicos&#58; parece haber una mayor incidencia en individuos con un trastorno afectivo previo&#44; con baja autoestima&#44; gran ansiedad&#44; introversi&#243;n o irritabilidad&#46; Se ha detectado una mayor presencia de obesidad en las madres de las pacientes con AN con mayor riesgo de evolucionar hacia la bulimia&#44; y de familiares que sufren trastornos afectivos&#44; de la ingesta o adicciones<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Factores desencadenantes</span></p><p class="elsevierStylePara">Actuando sobre un individuo predispuesto&#44; este tipo de factores inician el trastorno y van a llevar a la realizaci&#243;n de una dieta restrictiva para mejorar su sentido de autoestima y control&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Factores perpetuadores</span></p><p class="elsevierStylePara">La propia malnutrici&#243;n&#44; inducida por el paciente con su comportamiento&#44; y secundariamente la reacci&#243;n de los dem&#225;s&#44; van a producir unos cambios f&#237;sicos y ps&#237;quicos en el individuo que van a favorecer la persistencia de la enfermedad&#46; As&#237; se han identificado como elementos perpetuadores&#58; el lento vaciamiento g&#225;strico como consecuencia de la inanici&#243;n&#44; la existencia de una interacci&#243;n familiar an&#243;mala&#44; con un refuerzo social por bajar peso&#44; el aislamiento social&#44; la aparici&#243;n de cogniciones anor&#233;xicas en forma de satisfacci&#243;n por adelgazar&#44; terror a subir de peso&#44; distorsi&#243;n de la imagen&#44; negaci&#243;n de la enfermedad y ambivalencia ante ella y la realizaci&#243;n de una actividad f&#237;sica excesiva&#46;</p><p class="elsevierStylePara">CRITERIOS DIAGN&#211;STICOS Y FORMAS CL&#205;NICAS</p><p class="elsevierStylePara">En el a&#241;o 2000 fueron actualizados los criterios diagn&#243;sticos para la AN en el DSM-IV<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#44; donde por primera vez se diferencian dentro de la anorexia nerviosa dos subtipos cl&#237;nicos en funci&#243;n de la presencia o no de conductas purgativas o atracones &#40;tabla 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="70v15n04-13090756tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Subtipos&#58;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">1&#46; Tipo restrictivo&#58;</span> durante el episodio de anorexia nerviosa el individuo no recurre regularmente a atracones &#40;r&#225;pida e intensa ingesta de alimentos&#41; o a conductas purgativas &#40;por ejemplo provocaci&#243;n del v&#243;mito o uso excesivo de laxantes&#44; diur&#233;ticos&#44; anorex&#237;genos o exceso de actividad f&#237;sica&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">2&#46; Tipo purgativo-compulsivo<span class="elsevierStyleItalic">&#58;</span></span> durante el episodio de anorexia nerviosa el individuo recurre regularmente a atracones o a conductas de tipo purgativas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> COMPLICACIONES DE LA ANOREXIA NERVIOSA&#46; ALTERACIONES DEL METABOLISMO FOSFOC&#193;LCICO Y DE LA MASA &#211;SEA</p><p class="elsevierStylePara">La AN es un modelo de malnutrici&#243;n energ&#233;tico-proteica&#44; de predominio energ&#233;tico&#44; e instauraci&#243;n lenta y progresiva&#46; Va a afectar a pr&#225;cticamente todos los &#243;rganos y sistemas del organismo&#44; durante un per&#237;odo de la vida en el que los cambios son espectaculares y requieren un aporte suplementario de energ&#237;a y nutrientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Una de las complicaciones endocrinol&#243;gicas m&#225;s importantes de la anorexia nerviosa es la aparici&#243;n de osteopenia u osteoporosis&#44; con un aumento del riesgo de fracturas osteopor&#243;ticas a lo largo de toda la vida<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; M&#225;s del 50&#37; de las pacientes pueden presentar una disminuci&#243;n de la densidad mineral &#243;sea en el momento del diagn&#243;stico&#44; y el riesgo anual de fracturas puede llegar a ser 7 veces superior con respecto a las mujeres sanas de la misma edad&#44; a los 5&#44;8 a&#241;os de evoluci&#243;n de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Se va a producir una afectaci&#243;n tanto del hueso trabecular como del cortical&#46; La localizaci&#243;n y la magnitud del d&#233;ficit mineral van a depender de la edad de inicio de la enfermedad y de su duraci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Actualmente disponemos de excelentes t&#233;cnicas para la cuantificaci&#243;n del tejido &#243;seo de un individuo&#46; La m&#225;s ampliamente usada en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; por su sencillez&#44; inocuidad y efectividad&#44; es la absorciometr&#237;a de rayos X de doble energ&#237;a &#40;DXA&#41;&#59; &#233;sta permite evaluar el contenido y la densidad mineral &#243;sea de pr&#225;cticamente todo el esqueleto y su distribuci&#243;n regional&#46; A trav&#233;s de los datos obtenidos por DXA podemos estimar&#44; con bastante precisi&#243;n&#44; la densidad mineral &#243;sea volum&#233;trica que nos proporciona una imagen m&#225;s real y exacta de la cantidad de tejido &#243;seo del organismo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La masa &#243;sea de un individuo va aumentando con la edad&#44; con la ganancia de peso y de altura&#46; El desarrollo de una adecuada mineralizaci&#243;n &#243;sea del esqueleto durante la infancia&#44; adolescencia y &#233;poca adulta&#44; va a depender de la interacci&#243;n de factores hormonales&#44; nutricionales &#40;fig&#46; 2&#41; y del estilo de vida&#46; Se estima que aproximadamente el 35&#37; del contenido mineral &#243;seo se adquiere durante los tres primeros a&#241;os de vida&#44; un 20&#37; se obtiene entre los 4 a&#241;os y el inicio de la pubertad&#44; y el 45&#37; restante se consigue en la adolescencia<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; El inicio de un trastorno alimentario asociado a malnutrici&#243;n durante la infancia o adolescencia se asocia a un elevado riesgo de desarrollo de osteopenia&#44; incluso en pacientes con una corta evoluci&#243;n de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="70v15n04-13090756tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Fig&#46; 2&#46;</span> Regulaci&#243;n nutricional de la masa &#243;sea&#46; GH&#58; hormona de crecimiento&#59; IGF-I&#58; factor de crecimiento semejante a la insulina tipo I&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">Las causas de la reducci&#243;n de la masa &#243;sea a&#250;n no est&#225;n del todo aclaradas&#44; aunque la malnutrici&#243;n y las anomal&#237;as secundarias del sistema endocrino van a afectar de forma significativa al metabolismo &#243;seo&#46; Factores como la deficiencia de estr&#243;genos e IGF-I&#44; los d&#233;ficits nutricionales &#40;fundamentalmente de calcio y vitamina D3&#41; y el exceso de glucocorticoides se han visto implicados en el origen de la osteopenia<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; Inicialmente se demostr&#243; la existencia de una importante p&#233;rdida de tejido &#243;seo en los sujetos con AN<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#44; sin embargo diferentes autores han observado que&#44; en pacientes en edad de crecimiento se va a producir una disminuci&#243;n en la adquisici&#243;n del pico m&#225;ximo de masa &#243;sea&#44; hecho que va a contribuir a agravar el d&#233;ficit &#243;seo<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El grado de osteopenia puede ser variable dependiendo de la interacci&#243;n de varios factores&#44; uno de ellos&#44; de gran relevancia&#44; es la edad de aparici&#243;n de la amenorrea y su duraci&#243;n&#46; Se ha se&#241;alado que las pacientes con amenorrea primaria tienen una disminuci&#243;n del tejido &#243;seo m&#225;s severa que las que presentan una amenorrea secundaria&#46; La ausencia de ciclos menstruales durante un per&#237;odo de tiempo superior a los 12 meses tambi&#233;n se asocia con una mayor disminuci&#243;n del contenido mineral &#243;seo&#46; Otros factores como la cantidad de masa &#243;sea previa al inicio de la enfermedad&#44; la predisposici&#243;n gen&#233;tica y el nivel de actividad f&#237;sica van a contribuir al grado de afectaci&#243;n &#243;sea<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes con AN presentan una inhibici&#243;n de la secreci&#243;n hipofisaria de gonadotropinas&#44; con la consecuente alteraci&#243;n de la funci&#243;n gonadal y disminuci&#243;n de la producci&#243;n de estr&#243;genos y&#44; por tanto&#44; de su efecto en el crecimiento en estatura y en la mineralizaci&#243;n &#243;sea&#46; La influencia de esta hormona en el mantenimiento de la masa &#243;sea puede realizarse mediante una acci&#243;n directa de la misma&#44; o bien indirectamente mediante la regulaci&#243;n de factores de crecimiento locales&#44; de la GH&#44; el IGF-I y la 1-25 hidroxivitamina D3&#46; A pesar del efecto de los esteroides sexuales en la promoci&#243;n de la maduraci&#243;n del esqueleto y el estir&#243;n puberal&#44; la administraci&#243;n de estr&#243;genos y gest&#225;genos&#44; a dosis habituales&#44; durante un per&#237;odo de tiempo de un a&#241;o a pacientes con osteopenia y amenorrea prolongada no produce un incremento significativo de la masa &#243;sea<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; Sin embargo&#44; la recuperaci&#243;n espont&#225;nea de la funci&#243;n menstrual se acompa&#241;a de un incremento del contenido &#243;seo de aproximadamente un 20&#37;<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46; El motivo por el cual los estr&#243;genos&#44; a dosis fisiol&#243;gicas&#44; no son efectivos en la recuperaci&#243;n de la osteopenia&#44; todav&#237;a es desconocido&#46; Existen varias explicaciones posibles&#44; como el uso de dosis insuficientes para este tipo de pacientes&#44; el retraso en el inicio del tratamiento hormonal&#44; un escaso cumplimiento del mismo&#44; la necesidad de tratamientos prolongados y&#44; por &#250;ltimo&#44; y m&#225;s probable&#44; es que la terapia estrog&#233;nica sea insuficiente para corregir los m&#250;ltiples factores implicados en la regulaci&#243;n de la mineralizaci&#243;n &#243;sea&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se ha estudiado el posible efecto de otros esteroides en la recuperaci&#243;n de la masa &#243;sea a trav&#233;s de una acci&#243;n anabolizante sobre el tejido &#243;seo&#46; Gordon et al<span class="elsevierStyleSup">29</span> estudiaron los efectos de la administraci&#243;n de sulfato de dehidroepiandrostendiona oral en un reducido grupo de pacientes anor&#233;xicas&#44; encontrando una disminuci&#243;n en los marcadores de resorci&#243;n &#243;sea y la recuperaci&#243;n de la menstruaci&#243;n en m&#225;s de la mitad de las pacientes&#46; El desarrollo de nuevos f&#225;rmacos con efecto antirresortivo podr&#237;a mejorar de forma significativa el pron&#243;stico de estas pacientes&#44; aunque todav&#237;a son necesarios m&#225;s estudios para valorar su eficacia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s del d&#233;ficit de esteroides sexuales&#44; las anomal&#237;as encontradas en otros factores nutricionales y hormonales podr&#237;an estar implicados en la patog&#233;nesis de la osteopenia&#46; Estos factores son esenciales en el proceso de mineralizaci&#243;n del tejido &#243;seo&#44; interviniendo en la regulaci&#243;n del crecimiento y aportando los nutrientes energ&#233;ticos necesarios para su realizaci&#243;n&#46; As&#237;&#44; van a desempe&#241;ar un papel importante como reguladores de la mineralizaci&#243;n de la matriz &#243;sea y del metabolismo fosfoc&#225;lcico algunos metabolitos de la vitamina D3&#44; hormona paratiroidea &#40;PTH&#41; y calcitonina&#44; y diferentes hormonas sist&#233;micas&#44; fundamentalmente la hormona de crecimiento &#40;GH&#41;&#44; el IGF-I&#44; la insulina&#44; las hormonas tiroideas y los glucocorticoides&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El eje de la hormona de crecimiento ejerce una gran influencia en el remodelado &#243;seo&#44; as&#237; el IGF-I y las prote&#237;nas transportadoras IGFBP-2 y IGFBP-3 van a estimular la formaci&#243;n de hueso&#46; El IGF-I&#44; factor altamente dependiente del estado nutricional&#44; desempe&#241;a una importante funci&#243;n en la mineralizaci&#243;n del esqueleto&#44; siendo sintetizado al nivel del cart&#237;lago de crecimiento y en el tejido &#243;seo&#46; En situaciones de malnutrici&#243;n energ&#233;tico-proteica se va a producir una importante reducci&#243;n de sus niveles&#44; siendo responsable directo de la detenci&#243;n del crecimiento lineal&#44; y teniendo una gran implicaci&#243;n en el origen de la osteopenia<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; En las pacientes con AN&#44; las concentraciones bajas de IGF-1 se correlacionan significativamente con el IMC&#44; lo cual podr&#237;a explicar el efecto directo de la malnutrici&#243;n en la disminuci&#243;n de la masa &#243;sea&#46; Hotta et al demostraron que tras realimentaci&#243;n intravenosa se produc&#237;a un incremento r&#225;pido de IGF-I seguido de un aumento progresivo de osteocalcina&#44; sugiriendo una inmediata activaci&#243;n de la formaci&#243;n &#243;sea&#46; Sin embargo tambi&#233;n se produc&#237;a un aumento de los mecanismos de resorci&#243;n que se manten&#237;an durante al menos 5 semanas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Dado el decisivo papel del sistema de la GH en la regulaci&#243;n de la masa &#243;sea&#44; estas pacientes podr&#237;an beneficiarse del tratamiento con GH biosint&#233;tica o IGF-I recombinante&#46; Se han llevado a cabo varios ensayos sobre el efecto de la administraci&#243;n de IGF-I recombinante humano en este tipo de trastorno<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; A dosis altas se produce un aumento de los marcadores &#243;seos de formaci&#243;n y resorci&#243;n&#44; pero a dosis bajas&#44; &#250;nicamente se elevan los marcadores de formaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Recientemente se ha publicado que la leptina&#44; adem&#225;s de tener un papel relevante en la regulaci&#243;n del balance energ&#233;tico del organismo&#44; podr&#237;a influir en el metabolismo &#243;seo&#46; El mecanismo exacto por el cual las variaciones en la secreci&#243;n de esta hormona podr&#237;a contribuir a las anomal&#237;as &#243;seas en las pacientes con AN es actualmente desconocido&#44; pero algunos autores han demostrado un posible efecto regulador y protector de la masa &#243;sea<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46; En un estudio experimental con ratas portadoras de un defecto en el receptor de la leptina se observ&#243; una p&#233;rdida de la estructura &#243;sea y una disminuci&#243;n de los par&#225;metros de formaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46; Adem&#225;s&#44; se ha estudiado el efecto de la administraci&#243;n de leptina en ratas con osteopenia inducida tras ovariectom&#237;a<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; Se observ&#243; una disminuci&#243;n de la p&#233;rdida de tejido &#243;seo de tipo trabecular&#44; de los cambios en la arquitectura trabecular secundarios a la p&#233;rdida &#243;sea y una reducci&#243;n de la formaci&#243;n de hueso peri&#243;stico&#46; Este efecto de la leptina como regulador del remodelado &#243;seo podr&#237;a ser explicado mediante su acci&#243;n en la funci&#243;n gonadal&#44; contribuyendo al aumento de la secreci&#243;n de estradiol y testosterona&#46; Pero adem&#225;s se ha descubierto que esta hormona tiene un efecto modulador sobre la diferenciaci&#243;n de las c&#233;lulas estromales hacia la formaci&#243;n de c&#233;lulas osteobl&#225;sticas<span class="elsevierStyleSup">36</span> y tambi&#233;n un efecto directo en la activaci&#243;n del sistema de la osteoprotegerina &#40;OPG&#41; y del ligando del receptor activador del factor nuclear KB &#40;RANKL&#41;<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#44; factores importantes en la regulaci&#243;n de la formaci&#243;n y diferenciaci&#243;n de los osteoclastos<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46; As&#237;&#44; la leptina ejercer&#237;a un efecto protector del metabolismo &#243;seo a trav&#233;s de la inhibici&#243;n de los mecanismos de resorci&#243;n del hueso&#46; Recientemente se ha descrito una disminuci&#243;n de los niveles de osteoprotegerina en pacientes con AN&#44; coexistiendo con <span class="elsevierStyleItalic">turnover</span> &#243;seos aumentados&#44; que podr&#237;an explicar la disminuci&#243;n de la masa &#243;sea en estos pacientes<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otro lado se ha descrito en animales de laboratorio deficientes o resistentes a la acci&#243;n de la leptina un aumento de la masa &#243;sea&#46; Adem&#225;s la administraci&#243;n intracerebroventricular de esta hormona provoc&#243; una p&#233;rdida de tejido &#243;seo&#46; Estos hechos sugieren una acci&#243;n inhibidora central posiblemente mediada por el hipot&#225;lamo&#46; Estas acciones contrapuestas de la leptina sobre el hueso pueden comprenderse si entendemos su funci&#243;n como un modulador de la respuesta neuroendocrina ante la deficiencia energ&#233;tica&#46; As&#237;&#44; durante per&#237;odos de restricci&#243;n cal&#243;rica&#44; la regulaci&#243;n de la masa &#243;sea parece estar controlada fundamentalmente a nivel central&#46; La disminuci&#243;n de los niveles de leptina en el l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo producir&#237;a una activaci&#243;n del eje hipot&#225;lamo-hip&#243;fiso-adrenal&#44; una supresi&#243;n de los sistemas tiroideo y reproductor y una disminuci&#243;n de los niveles de IGF-I&#44; lo cual conducir&#237;a a una p&#233;rdida de tejido &#243;seo&#46; Por el contrario&#44; cuando se incrementa la ingesta cal&#243;rica&#44; van a predominar los efectos perif&#233;ricos de la leptina sobre el hueso con un incremento de la masa esquel&#233;tica<span class="elsevierStyleSup">40</span> &#40;fig&#46; 3&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="70v15n04-13090756tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Fig&#46; 3&#46;</span> Posibles efectos centrales y perif&#233;ricos de la leptina en el hueso&#46; La l&#237;nea discontinua representa efectos menos potentes que la continua&#46; LCR&#58; l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo&#59; IGF-I&#58; factor de crecimiento semejante a la insulina tipo I&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">Actualmente existen datos contradictorios sobre las alteraciones de los marcadores bioqu&#237;micos de remodelado &#243;seo en la AN&#44; como indicadores precoces de anomal&#237;as de la masa &#243;sea&#46; Algunos autores han demostrado en mujeres adultas un aumento de los procesos de resorci&#243;n &#243;sea junto con valores normales o disminuidos de los par&#225;metros de formaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46; Otros investigadores no han detectado cambios en ning&#250;n marcador del metabolismo &#243;seo<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46; Las concentraciones s&#233;ricas de PTH&#44; osteocalcina y calcitonina se hallan dentro de los l&#237;mites de la normalidad&#46; El efecto de la AN en el remodelado &#243;seo en mujeres adolescentes no est&#225; del todo aclarado&#46; La identificaci&#243;n de nuevos p&#233;ptidos ha contribuido a un mayor conocimiento del proceso de remodelado &#243;seo en estas pacientes&#46; La isoenzima &#243;sea de la fosfatasa alcalina &#40;FAO&#41; y el prop&#233;ptido aminoterminal de procol&#225;geno tipo I &#40;PNIP&#41; se muestran como los marcadores m&#225;s sensibles de formaci&#243;n &#243;sea<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46; El telop&#233;ptido del extremo carboxiterminal de la cadena &#945; 1 del col&#225;geno tipo 1 &#40;CTX&#41; tiene una elevada especificidad y sensibilidad como marcador de resorci&#243;n &#243;sea&#46; En las adolescentes con AN no se ha podido demostrar la existencia de un aumento de resorci&#243;n&#44; frente a la formaci&#243;n&#44; de tejido &#243;seo responsable de la importante p&#233;rdida de masa &#243;sea&#46; Sin embargo&#44; se ha objetivado que las pacientes con AN purgativa mostraban los niveles m&#225;s elevados de par&#225;metros de resorci&#243;n &#243;sea&#46; Por otro lado&#44; las pacientes que lograron una recuperaci&#243;n nutricional&#44; sin afectaci&#243;n de la densidad mineral &#243;sea lumbar&#44; presentaron un bajo recambio &#243;seo&#44; con disminuci&#243;n de ambos procesos de formaci&#243;n y resorci&#243;n &#243;seos<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46; El aumento del remodelado &#243;seo observado en la mayor&#237;a de los estudios publicados podr&#237;a ser debido a un intento del organismo de restaurar la masa &#243;sea perdida&#44; pero la importante escasez de nutrientes &#40;principalmente de calcio y amino&#225;cidos&#41; podr&#237;a impedir dicha recuperaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Es muy com&#250;n&#44; en este tipo de trastorno&#44; la existencia de un importante d&#233;ficit de calcio debido al menor aporte ex&#243;geno en forma de alimentos y&#44; como consecuencia de ello&#44; a un aumento de la liberaci&#243;n del calcio del hueso con la finalidad de preservar la homeostasis del l&#237;quido extracelular&#46; Como hemos mencionado anteriormente&#44; la deprivaci&#243;n de nutrientes&#44; entre ellos la baja ingesta de calcio&#44; va a contribuir al desarrollo de osteopenia&#44; aunque no se ha podido demostrar una correlaci&#243;n entre la ingesta de este mineral y la densidad mineral &#243;sea de estos pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la AN se van a producir profundos cambios en la composici&#243;n corporal que pueden afectar a la mineralizaci&#243;n &#243;sea de todo el esqueleto&#46; En mujeres sanas postmenop&#225;usicas se ha encontrado una correlaci&#243;n entre la masa grasa y el contenido &#243;seo del organismo&#59; sin embargo&#44; este hecho no ha podido ser demostrado en pacientes con malnutrici&#243;n&#46; Varios estudios han confirmado el importante papel del tejido muscular en el mantenimiento de una adecuada masa &#243;sea<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46; As&#237;&#44; se ha demostrado durante la infancia y adolescencia una correlaci&#243;n significativa entre la masa muscular y del contenido mineral &#243;seo<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#44; incluso se ha descrito que el pico de masa &#243;sea estar&#237;a determinado por la cantidad de masa muscular&#44; la cual a su vez va a depender del tama&#241;o corporal&#44; peso y altura&#46; El tejido muscular va a ejercer sobre el esqueleto &#243;seo un efecto de carga mec&#225;nica de tipo pasivo y una fuerza biomec&#225;nica activa que van a influir en su mineralizaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46; En mujeres adultas con AN se ha publicado que la masa muscular podr&#237;a ser un factor cr&#237;tico determinante de la mineralizaci&#243;n &#243;sea<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#46; Este hecho tambi&#233;n se ha estudiado en adolescentes con el mismo trastorno nutricional&#44; habi&#233;ndose descrito que hasta un 65&#37; de la variaci&#243;n en el contenido mineral &#243;seo &#40;CMO&#41; y en la densidad mineral &#243;sea corporal total y al nivel de columna lumbar podr&#237;a ser explicado por cambios en la masa muscular<span class="elsevierStyleSup">49</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Recientemente se ha publicado la existencia de diferencias en el riesgo de aparici&#243;n de osteopenia seg&#250;n el tipo de trastorno alimentario&#44; as&#237; algunos autores han encontrado una mayor afectaci&#243;n en las pacientes anor&#233;xicas de tipo purgativo&#44; sobre todo en aquellas que utilizan el v&#243;mito como maniobra para perder peso&#44; existiendo una asociaci&#243;n entre la frecuencia de los episodios em&#233;ticos y el contenido mineral &#243;seo al nivel de la columna lumbar&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Varios tratamientos han sido ensayados en diferentes grupos de pacientes anor&#233;xicos &#40;esteroides sexuales&#44; IGF-I recombinante y DHEA&#44; entre otros&#41;&#44; pero la &#250;nica terapia con cierta eficacia para la prevenci&#243;n y tratamiento de la osteopenia es conseguir la recuperaci&#243;n nutricional con una dieta equilibrada y la pr&#225;ctica de ejercicio f&#237;sico moderado&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> COMPLICACIONES DE LA ANOREXIA NERVIOSA&#46; ALTERACIONES DE LA COMPOSICI&#211;N CORPORAL</p><p class="elsevierStylePara">La AN es la causa m&#225;s frecuente de malnutrici&#243;n cr&#243;nica en los pa&#237;ses desarrollados&#44; con una afectaci&#243;n importante de la composici&#243;n corporal debido a un gran consumo de las reservas energ&#233;ticas del organismo&#44; con una reducci&#243;n del tejido adiposo&#44; del tejido muscular y un importante d&#233;ficit de masa &#243;sea&#44; como hemos descrito anteriormente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El estudio de la composici&#243;n corporal es necesario para poder evaluar el estado nutricional de este tipo de pacientes y para el seguimiento y monitorizaci&#243;n de la respuesta al tratamiento&#46; Debido al grave estado de malnutrici&#243;n que presentan algunos casos&#44; con una importante reducci&#243;n del contenido graso&#44; existe en ocasiones una gran dificultad en la aplicaci&#243;n de forma adecuada de la t&#233;cnica de medici&#243;n de los pliegues cut&#225;neos&#46; Varios autores han investigado diferentes m&#233;todos de an&#225;lisis de composici&#243;n corporal en estas pacientes&#46; La mayor&#237;a de ellos observan limitaciones considerables en su aplicaci&#243;n&#44; incluyendo el tiempo que requieren para su realizaci&#243;n&#44; o el uso de radiaciones ionizantes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La DXA es un m&#233;todo adecuado y preciso de medici&#243;n de la composici&#243;n corporal en adultos&#44; y ha sido validada para su uso en ni&#241;os y adolescentes<span class="elsevierStyleSup">50</span>&#44; demostrando una elevada correlaci&#243;n con otras t&#233;cnicas de medici&#243;n&#44; como la antropometr&#237;a&#46; Proporciona informaci&#243;n sobre el tejido graso&#44; la masa libre de grasa y el contenido mineral &#243;seo del individuo&#46; Adem&#225;s&#44; tiene la ventaja de poder cuantificar la distribuci&#243;n regional de los diferentes componentes del organismo&#46; Dado que la masa libre de grasa est&#225; constituida principalmente por tejido muscular&#44; utilizaremos el t&#233;rmino &#171;masa muscular&#187; al referirnos a ella&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para una correcta interpretaci&#243;n del an&#225;lisis de la composici&#243;n corporal hay que tener en cuenta la influencia de la edad y del sexo&#44; desde la infancia hasta el inicio de la edad adulta&#46; Ogle et al<span class="elsevierStyleSup">51</span> evaluaron la composici&#243;n corporal de ni&#241;os y adolescentes sanos mediante DXA&#44; obteniendo resultados muy similares&#46; Observaron un aumento de la grasa corporal con la edad&#44; mayor en el sexo femenino&#44; alcanzando en la &#233;poca postpuberal un porcentaje similar al del adulto<span class="elsevierStyleSup">52</span>&#46; La masa muscular va a aumentar durante la pubertad&#44; fundamentalmente a partir de los 10 a&#241;os y en mayor medida en los varones&#44; y se mantiene m&#225;s o menos constante a partir de aproximadamente los 13-15 a&#241;os en el sexo femenino y a los 16-18 a&#241;os en el sexo masculino&#44; edad de m&#225;ximo peso y talla obtenidos<span class="elsevierStyleSup">53</span>&#46; Seg&#250;n ambos estudios&#44; el contenido mineral &#243;seo va a aumentar de forma similar a la masa muscular&#44; alcanzando su pico m&#225;ximo uno o dos a&#241;os despu&#233;s&#44; tras finalizar el crecimiento lineal&#46; Otros autores tambi&#233;n han encontrado en mujeres&#44; durante el crecimiento del esqueleto&#44; una fuerte correlaci&#243;n entre la masa muscular y la masa &#243;sea&#46; Posteriormente&#44; durante la vida adulta&#44; el tejido muscular va a continuar siendo el principal determinante del desarrollo mineral &#243;seo<span class="elsevierStyleSup">54</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la anorexia nerviosa&#44; la reducci&#243;n de peso se debe fundamentalmente a la p&#233;rdida de los dep&#243;sitos grasos del organismo&#46; Se instaura progresivamente&#44; perdi&#233;ndose primero la masa grasa del abdomen&#44; de las extremidades y del tejido celular subcut&#225;neo y&#44; posteriormente&#44; la de la cara y&#44; en &#250;ltimo lugar&#44; la grasa perivisceral<span class="elsevierStyleSup">55</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A la p&#233;rdida de masa grasa le sigue la de tejido muscular&#44; al utilizarse el m&#250;sculo para mantener la glucemia plasm&#225;tica a trav&#233;s de la neoglucog&#233;nesis&#46; La reducci&#243;n de masa muscular va a ser menor que la de tejido graso&#44; y va a afectar a todas las regiones corporales por igual <span class="elsevierStyleSup">56</span>&#46; Se ha demostrado que el ejercicio f&#237;sico afecta a la composici&#243;n corporal&#44; principalmente al m&#250;sculo&#46; As&#237;&#44; la pr&#225;ctica de actividad f&#237;sica durante los tratamientos con dietas de adelgazamiento disminuye la p&#233;rdida de tejido muscular<span class="elsevierStyleSup">57</span>&#46; La frecuente realizaci&#243;n de ejercicio en este tipo de pacientes podr&#237;a contribuir al mantenimiento de la masa muscular&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> TRATAMIENTO DE LA P&#201;RDIDA &#211;SEA EN LA ANOREXIA NERVIOSA</p><p class="elsevierStylePara">Cualquier programa terap&#233;utico para trastornos alimentarios debe constar de m&#233;todos para normalizar la alimentaci&#243;n acompa&#241;ados de una terapia psiqui&#225;trica adecuada a cada paciente&#46; Para conseguir un buen cumplimiento se deber&#225; explicar al paciente y a su familia la importancia del cuadro cl&#237;nico y los diferentes aspectos que abarcar&#225; el tratamiento&#46; Es imprescindible pactar un compromiso terap&#233;utico por un per&#237;odo de tiempo de al menos dos a&#241;os&#44; que con frecuencia se prolonga a 5 a&#241;os&#44; siendo responsabilidad del m&#233;dico el control de todo el proceso&#46; La normalizaci&#243;n del estado nutricional debe ser el primer objetivo del tratamiento&#46; Con la recuperaci&#243;n ponderal no se consigue la curaci&#243;n del trastorno&#44; pero una parte importante de la psicopatolog&#237;a est&#225; relacionada con la desnutrici&#243;n&#46; Por lo tanto&#44; va a mejorar con el aumento de peso&#46; Para poder iniciar la realimentaci&#243;n es fundamental establecer una alianza terap&#233;utica con el paciente&#44; siendo imprescindible que comprenda y acepte que padece una enfermedad&#46; Se le indicar&#225; que se pretende conseguir una nutrici&#243;n adecuada y equilibrada y se pactar&#225; un &#171;peso diana&#187; que sea aceptable tanto para el paciente como para el m&#233;dico&#46; Este peso debe encontrarse en unos l&#237;mites en los cuales los efectos emocionales y f&#237;sicos de la desnutrici&#243;n est&#233;n controlados&#44; la funci&#243;n hormonal normalizada y sea posible comer sin necesidad de seguir una dieta establecida&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las necesidades cal&#243;ricas var&#237;an considerablemente en funci&#243;n de cada individuo&#58; deber&#225; iniciarse con una dieta de 1&#46;000-1&#46;500 Kcal&#47; d&#237;a que se ir&#225; ajustando seg&#250;n la evoluci&#243;n de cada paciente&#44; que puede llegar a necesitar de 3&#46;000-4&#46;000 Kcal&#47;d&#237;a&#46; Se pueden utilizar las recomendaciones diet&#233;ticas para la edad y el sexo y establecer las pautas nutricionales de cada paciente cubriendo las necesidades b&#225;sicas de los distintos nutrientes&#46; La realimentaci&#243;n se puede comenzar con alimentos o con suplementos diet&#233;ticos&#44; frecuentemente con ambos a la vez&#44; aunque se debe cambiar progresivamente y lo antes posible a una alimentaci&#243;n normal<span class="elsevierStyleSup">58</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las complicaciones m&#225;s importantes son la amenorrea y la osteopenia&#46; La administraci&#243;n de estr&#243;genos produce un incremento de la masa &#243;sea&#59; sin embargo&#44; se ha observado que&#44; en la anorexia nerviosa&#44; no se produce un aumento del tejido &#243;seo si no existe paralelamente una recuperaci&#243;n de peso&#46; Por ello&#44; actualmente&#44; no existen datos concluyentes respecto al tratamiento hormonal sistem&#225;tico&#44; aunque en casos de amenorrea prolongada con osteopenia progresiva se podr&#225; usar una terapia combinada de estr&#243;genos y gest&#225;genos v&#237;a oral o en forma de parches&#46; La instauraci&#243;n de una dieta adecuada de nutrientes esenciales y calcio&#44; junto a la recuperaci&#243;n ponderal es el tratamiento m&#225;s efectivo para la restauraci&#243;n de la masa &#243;sea&#46; El aporte de calcio y vitamina D ser&#225; de 1&#46;200 mg y 400 UI diarios&#44; respectivamente<span class="elsevierStyleSup">59</span>&#46; En pacientes sexualmente activos es precisa la prevenci&#243;n del embarazo no deseado&#44; incluso con amenorrea&#44; recomendando la utilizaci&#243;n de m&#233;todos anticonceptivos&#44; siendo a veces necesario utilizar preparados inyectables depot de progesterona que se administrar&#225;n v&#237;a intramuscular cada tres meses&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Recientemente se ha descrito que el tratamiento de 14 pacientes con AN con 200 mg diarios de etidronato y de 15 con 600 mg diarios de calcio y 1 mcg de alfacalcidiol&#44; produjo un significativo aumento de la densidad mineral &#243;sea medida a nivel tibial con ultrasonograf&#237;a en comparaci&#243;n con el grupo control &#40;placebo&#44; n &#61; 12&#41;<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46; Estos hallazgos&#44; que deben ser confirmados con los modernos aminobisfosfonatos&#44; sugieren la posible utilidad de estos antirresortivos y de la vitamina D en la prevenci&#243;n y tratamiento de la perdida &#243;sea en estos pacientes&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara">Correspondencia&#58; M&#46;T&#46; Garc&#237;a de &#193;lvaro&#46;<br></br> Hospital Infantil Universitario Ni&#241;o Jes&#250;s&#46;<br></br> Avda&#46; Men&#233;ndez Pelayo&#44; 65&#46;<br></br> 28009 Madrid&#46; Espa&#241;a&#46;<br></br> Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;maytegarci&#64;yahoo&#46;com" class="elsevierStyleCrossRefs"> maytegarci&#64;yahoo&#46;com</a></p>"
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Información del artículo
ISSN: 11328460
Idioma original: Español
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