Osteopetrosis del adulto. Conceptos actuales
Osteopetrosis of the adult. Current concepts
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En la especie humana la enfermedad se relaciona con mutaciones génicas que afectan a CA II, canales de cloro (gen CLCN7) y bomba de protones (gen TCIRG1) y más recientemente también por mutación del gen RANKL. 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La edad del diagnóstico oscila entre los 50 y 84 años, y un caso se diagnosticó a los 5 años (actualmente tiene 33) con afectación de calota, huesos largos, vértebras y pelvis, sin insuficiencia de médula ósea, ni osteomielitis, ni fracturas, ni afectación de pares craneales, encontrándose asintomático en la actualidad. Son tres mujeres y un varón. Han tenido fracturas tres de los cuatro pacientes (dos de huesos largos y uno vertebral). La osteomielitis sólo se ha dado en un paciente. La forma de presentación en un caso fue hallazgo casual, otro manifestaba dolor óseo y en los otros dos las fracturas por caída fueron las que condujeron al diagnóstico. En cuanto a las alteraciones analíticas la fosfatasa alcalina se eleva en tres pacientes, la hormona paratiroidea (PTH) sólo en uno y la calcemia y fosfatasa ácida permanecieron normales en los cuatro (tabla 1).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="70v18n04-13147273fig1.jpg" alt="Tabla 1 Datos clínicos"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DISCUSIÓN </span></p><p class="elsevierStylePara">Hay formas que se heredan con carácter autosómico recesivo, se asocian con trastornos hematológicos como fallo medular, anemia y hepatoesplenomegalia por hematopoyesis extramedular, también con trastornos neurológicos como hidrocefalia y afectación de pares craneales con atrofia óptica, alteraciones en la motilidad ocular, sordera y parálisis facial, siendo menos frecuentes la anosmia y las lesiones del trigémino. Son las formas infantiles las que conducen a la muerte antes de que se cumpla la primera década de la vida (osteopetrosis infantil maligna). En el ser humano el <span class="elsevierStyleItalic">locus geni </span>parece que se ha identificado en el 11q13.</p><p class="elsevierStylePara">Se conocen cada vez mejor las interacciones entre las células osteoblásticas/estromales y las células hematopoyéticas precursoras de los osteoblastos que dan lugar a la formación de osteoclastos. Un miembro de la superfamilia de los receptores del factor de necrosis tumoral (TNF), llamado osteoprotegerina (OPG), actúa como señuelo que se une, y presumiblemente neutraliza, al ligando RANK (RANKL). Este complejo se une a RANK (receptor transmembranoso de las células progenitoras de los osteoclastos) activando su diferenciación y su función (fig. 1). Los ratones deficientes en RANK carecen de osteoclastos y presentan una intensa hiperdensidad ósea<span class="elsevierStyleSup">2</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="70v18n04-13147273fig3.jpg" alt="Fig. 1. En experimentación animal (ratones) la osteopetrosis se ha asociado a defectos en la citoquina M-CSF (factor estimulante de colonias macrofágicas) responsable de la diferenciación de precursores osteoclásticos y del factor de transcripción de esta citoquina, PU.1, así como alteraciones en la interacción RANK (receptor activador del factor nuclear κB) y RANKL (ligando del RANK) y otros mediadores implicados. En la especie humana la enfermedad se relaciona con mutaciones génicas que afectan a CA II, canales de cloro (gen CLCN7) y bomba de protones (gen TCIRG1) y más recientemente también por mutación del gen RANKL. OPG: osteoprotegerina."></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Fig. 1. </span>En experimentación animal (ratones) la osteopetrosis se ha asociado a defectos en la citoquina M-CSF (factor estimulante de colonias macrofágicas) responsable de la diferenciación de precursores osteoclásticos y del factor de transcripción de esta citoquina, PU.1, así como alteraciones en la interacción RANK (receptor activador del factor nuclear </span>κ<span class="elsevierStyleItalic">B) y RANKL (ligando del RANK) y otros mediadores implicados. En la especie humana la enfermedad se relaciona con mutaciones génicas que afectan a CA II, canales de cloro (gen CLCN7) y bomba de protones (gen TCIRG1) y más recientemente también por mutación del gen RANKL. OPG: osteoprotegerina.</span></p><p class="elsevierStylePara">Con carácter autosómico recesivo se hereda también una forma de osteopetrosis ligada a una disfunción de la enzima anhidrasa carbónica II (fig. 2), que es el componente esencial del sistema enzimático que interviene dentro del metabolismo del osteoclasto en la formación de ácido carbónico y de hidrogeniones que facilitan la acidificación del medio y la descomposición de los minerales óseos como la hidroxiapatita. Pues bien, una baja actividad de la misma hace que los osteoclastos no ejerzan su función de reabsorción ósea y, por tanto, que aumenten la masa y la densidad del esqueleto. Se asocia a acidosis tubular renal, baja estatura, compresión de pares craneales, trastornos de desarrollo de la dentición, fracturas frecuentes y a veces osteomielitis. Es la forma intermedia de osteopetrosis que se ha descrito en varias familias, que se da en la adolescencia y es menos grave que la forma infantil ya que no suele asociar insuficiencia medular.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="70v18n04-13147273fig4.jpg" alt="Fig. 2. En el citoplasma del osteoclasto se produce fisiológicamente la transformación mediada por la enzima anhidrasa carbónica II de CO2 y H2O en CO3H2, que posteriormente se disocia en bicarbonato y protones. Los protones que atraviesan la membrana rugosa son transportados a la superficie de reabsorción dando lugar a un dominio extracelular óseo ácido propicio para la destrucción del hueso (degradación de hidroxiapatita). Paralelamente la neutralidad de la membrana rugosa está preservada por un canal de cloro. En el otro dominio funcional (membrana basocelular) se elimina el exceso de CO3H- intercambiando con Cl-; se produce la exocitosis de productos de desecho mediada por vesículas y actúa la catepsina K degradando matriz orgánica."></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Fig. 2. </span>En el citoplasma del osteoclasto se produce fisiológicamente la transformación mediada por la enzima anhidrasa carbónica II de CO<span class="elsevierStyleInf">2</span> y H2O en CO<span class="elsevierStyleInf">3</span>H<span class="elsevierStyleInf">2</span>, que posteriormente se disocia en bicarbonato y protones. Los protones que atraviesan la membrana rugosa son transportados a la superficie de reabsorción dando lugar a un dominio extracelular óseo ácido propicio para la destrucción del hueso (degradación de hidroxiapatita). Paralelamente la neutralidad de la membrana rugosa está preservada por un canal de cloro. En el otro dominio funcional (membrana basocelular) se elimina el exceso de CO<span class="elsevierStyleInf">3</span>H<span class="elsevierStyleSup">-</span> intercambiando con Cl<span class="elsevierStyleSup">-</span>; se produce la exocitosis de productos de desecho mediada por vesículas y actúa la catepsina K degradando matriz orgánica.</span></p><p class="elsevierStylePara">Smahi y Döffinger describieron en 2002 dos casos infantiles de osteopetrosis ligada al cromosoma X<span class="elsevierStyleSup">3</span> asociada a displasia ectodérmica, linfoedema inmunodeficiencia (síndrome DL-EDA-ID) por una mutación hipomórfica del NEMO (modulador esencial del NF-κB).</p><p class="elsevierStylePara">La osteopetrosis del adulto se hereda con carácter autosómico dominante y se distinguen dos tipos: </p><p class="elsevierStylePara">1. Tipo I: afecta a la calota craneal. </p><p class="elsevierStylePara">2. Tipo II: afecta a la base de cráneo, vértebras, pelvis y huesos largos.</p><p class="elsevierStylePara">Ambas son asintomáticas en la mayoría de los casos y de diagnóstico habitualmente casual; si bien hay veces, fundamentalmente en el tipo II, que el dolor óseo o una fractura adelantan el diagnóstico y otras veces una osteomielitis o la compresión de pares craneales, como en la forma recesiva, la manifiestan. En estos casos la mutación génica implicada es la misma que en la forma recesiva (CLCN7) (tabla 2).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="70v18n04-13147273fig2.jpg" alt="Tabla 2 Genotipo de osteopetrosis humana"></img></p><p class="elsevierStylePara">En relación con lo que ya hemos referido anteriormente en la patogenia, también se ha descrito en humanos osteopetrosis debido a un defecto en el gen que codifica RANKL, caracterizado por un descenso en el número de osteoclastos y una progresión clínica más lenta. Se ha sugerido que estos pacientes podrían beneficiarse de tratamiento con RANKL recombinante<span class="elsevierStyleSup">4</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Para finalizar, los últimos estudios publicados sugieren la retirada de la clasificación clásica de la osteopetrosis del adulto tipo I, debido al fundamento etiopatogénico de que no es un defecto osteoclástico su causa sino una mutación del gen RLP5<span class="elsevierStyleSup">5</span> que produce un defecto intrínseco del osteoblasto, y consideran que se reclasifique como una enfermedad de «masa ósea aumentada»<span class="elsevierStyleSup">6</span>.</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara">Correspondencia: F.J. Cabrera Aguilar. Hospital General Gregorio Marañón.<br></br> C/ Doctor Esquerdo, 46. <br></br> 28007 Madrid. España.<br></br> Correo electrónico: <a href="mailto:fcabrera.hgugm@salud.madrid.org" class="elsevierStyleCrossRefs">fcabrera.hgugm@salud.madrid.org</a></p>" "pdfFichero" => "70v18n04a13147273pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec174693" "palabras" => array:1 [ 0 => "osteopetrosis adulto, osteoblastos, genes" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec174694" "palabras" => array:1 [ 0 => "adult osteopetrosis, osteoblast, genes" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "Se presentan cuatro casos de osteopetrosis del adulto, entidad poco frecuente, recogidos en nuestro hospital desde 1985 hasta 2005. Se revisa la patogenia y se actualizan conceptos y clasificación. Las manifestaciones clínicas se corresponden con otras publicaciones en las que la edad al diagnóstico es muy variable y el primer síntoma oscila desde dolor óseo a un hallazgo tras una fractura. Se revisan las mutaciones genéticas clásicas de todos los tipos, actualizando conceptos. Se introduce la propuesta de retirada de la osteopetrosis tipo I del adulto, ya que su patogenia parece un defecto intrínseco osteoblástico." ] "en" => array:1 [ "resumen" => "We presents four cases of adult osteopetrosis, a very rare disease, compiled from our hospital from 1985 to 2005. Revising the pathogenesis and updating the current concept and classification. The clinical manifestations correspond with other publications where the age at diagnosis is highly variable and the first symptom oscillate from bone pain to a fracture. Presents the classic genetic mutations of all types updating concepts. 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| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Octubre | 119 | 10 | 129 |
| 2024 Septiembre | 298 | 37 | 335 |
| 2024 Agosto | 199 | 39 | 238 |
| 2024 Julio | 206 | 25 | 231 |
| 2024 Junio | 354 | 17 | 371 |
| 2024 Mayo | 343 | 33 | 376 |
| 2024 Abril | 464 | 53 | 517 |
| 2024 Marzo | 310 | 42 | 352 |
| 2024 Febrero | 282 | 41 | 323 |
| 2024 Enero | 206 | 45 | 251 |
| 2023 Diciembre | 185 | 34 | 219 |
| 2023 Noviembre | 351 | 44 | 395 |
| 2023 Octubre | 353 | 41 | 394 |
| 2023 Septiembre | 360 | 38 | 398 |
| 2023 Agosto | 300 | 19 | 319 |
| 2023 Julio | 354 | 24 | 378 |
| 2023 Junio | 374 | 22 | 396 |
| 2023 Mayo | 436 | 47 | 483 |
| 2023 Abril | 376 | 28 | 404 |
| 2023 Marzo | 448 | 54 | 502 |
| 2023 Febrero | 303 | 40 | 343 |
| 2023 Enero | 232 | 32 | 264 |
| 2022 Diciembre | 174 | 19 | 193 |
| 2022 Noviembre | 318 | 46 | 364 |
| 2022 Octubre | 250 | 31 | 281 |
| 2022 Septiembre | 253 | 35 | 288 |
| 2022 Agosto | 365 | 57 | 422 |
| 2022 Julio | 182 | 33 | 215 |
| 2022 Junio | 217 | 51 | 268 |
| 2022 Mayo | 272 | 92 | 364 |
| 2022 Abril | 244 | 32 | 276 |
| 2022 Marzo | 317 | 45 | 362 |
| 2022 Febrero | 225 | 28 | 253 |
| 2022 Enero | 238 | 37 | 275 |
| 2021 Diciembre | 245 | 33 | 278 |
| 2021 Noviembre | 264 | 42 | 306 |
| 2021 Octubre | 367 | 37 | 404 |
| 2021 Septiembre | 241 | 40 | 281 |
| 2021 Agosto | 205 | 21 | 226 |
| 2021 Julio | 190 | 31 | 221 |
| 2021 Junio | 189 | 23 | 212 |
| 2021 Mayo | 245 | 23 | 268 |
| 2021 Abril | 565 | 36 | 601 |
| 2021 Marzo | 376 | 35 | 411 |
| 2021 Febrero | 193 | 41 | 234 |
| 2021 Enero | 190 | 53 | 243 |
| 2020 Diciembre | 232 | 44 | 276 |
| 2020 Noviembre | 229 | 38 | 267 |
| 2020 Octubre | 149 | 23 | 172 |
| 2020 Septiembre | 185 | 33 | 218 |
| 2020 Agosto | 257 | 34 | 291 |
| 2020 Julio | 189 | 32 | 221 |
| 2020 Junio | 194 | 33 | 227 |
| 2020 Mayo | 714 | 33 | 747 |
| 2020 Abril | 207 | 29 | 236 |
| 2020 Marzo | 222 | 27 | 249 |
| 2020 Febrero | 213 | 28 | 241 |
| 2020 Enero | 171 | 16 | 187 |
| 2019 Diciembre | 140 | 28 | 168 |
| 2019 Noviembre | 288 | 26 | 314 |
| 2019 Octubre | 210 | 22 | 232 |
| 2019 Septiembre | 277 | 44 | 321 |
| 2019 Agosto | 146 | 28 | 174 |
| 2019 Julio | 158 | 24 | 182 |
| 2019 Junio | 201 | 36 | 237 |
| 2019 Mayo | 181 | 61 | 242 |
| 2019 Abril | 171 | 47 | 218 |
| 2019 Marzo | 63 | 19 | 82 |
| 2019 Febrero | 59 | 21 | 80 |
| 2019 Enero | 63 | 17 | 80 |
| 2018 Diciembre | 33 | 8 | 41 |
| 2018 Noviembre | 79 | 18 | 97 |
| 2018 Octubre | 133 | 6 | 139 |
| 2018 Septiembre | 75 | 13 | 88 |
| 2018 Agosto | 63 | 9 | 72 |
| 2018 Julio | 41 | 11 | 52 |
| 2018 Junio | 84 | 12 | 96 |
| 2018 Mayo | 72 | 22 | 94 |
| 2018 Abril | 54 | 11 | 65 |
| 2018 Marzo | 41 | 7 | 48 |
| 2018 Febrero | 36 | 4 | 40 |
| 2018 Enero | 31 | 6 | 37 |
| 2017 Diciembre | 24 | 6 | 30 |
| 2017 Noviembre | 25 | 8 | 33 |
| 2017 Octubre | 32 | 12 | 44 |
| 2017 Septiembre | 36 | 8 | 44 |
| 2017 Agosto | 28 | 16 | 44 |
| 2017 Julio | 28 | 6 | 34 |
| 2017 Junio | 32 | 19 | 51 |
| 2017 Mayo | 47 | 9 | 56 |
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| 2017 Marzo | 22 | 21 | 43 |
| 2017 Febrero | 31 | 7 | 38 |
| 2017 Enero | 31 | 2 | 33 |
| 2016 Diciembre | 36 | 10 | 46 |
| 2016 Noviembre | 29 | 16 | 45 |
| 2016 Octubre | 39 | 17 | 56 |
| 2016 Septiembre | 42 | 9 | 51 |
| 2016 Agosto | 44 | 6 | 50 |
| 2016 Julio | 59 | 3 | 62 |
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| 2016 Marzo | 117 | 30 | 147 |
| 2016 Febrero | 105 | 40 | 145 |
| 2016 Enero | 100 | 28 | 128 |
| 2015 Diciembre | 104 | 38 | 142 |
| 2015 Noviembre | 150 | 41 | 191 |
| 2015 Octubre | 214 | 43 | 257 |
| 2015 Septiembre | 153 | 27 | 180 |
| 2015 Agosto | 152 | 28 | 180 |
| 2015 Julio | 174 | 25 | 199 |
| 2015 Junio | 148 | 18 | 166 |
| 2015 Mayo | 254 | 54 | 308 |
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| 2015 Marzo | 168 | 25 | 193 |
| 2015 Febrero | 120 | 18 | 138 |
| 2015 Enero | 87 | 27 | 114 |
| 2014 Diciembre | 102 | 23 | 125 |
| 2014 Noviembre | 115 | 16 | 131 |
| 2014 Octubre | 135 | 17 | 152 |
| 2014 Septiembre | 114 | 13 | 127 |
| 2014 Agosto | 99 | 17 | 116 |
| 2014 Julio | 100 | 18 | 118 |
| 2014 Junio | 98 | 15 | 113 |
| 2014 Mayo | 63 | 11 | 74 |
| 2014 Abril | 76 | 12 | 88 |
| 2014 Marzo | 89 | 13 | 102 |
| 2014 Febrero | 72 | 13 | 85 |
| 2014 Enero | 59 | 11 | 70 |
| 2013 Diciembre | 63 | 12 | 75 |
| 2013 Noviembre | 74 | 11 | 85 |
| 2013 Octubre | 89 | 6 | 95 |
| 2013 Septiembre | 76 | 9 | 85 |
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| 2013 Julio | 60 | 5 | 65 |
| 2013 Junio | 1 | 0 | 1 |
| 2009 Septiembre | 2374 | 0 | 2374 |
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