Interacciones medicamentosas de los anticonvulsivantes de primera línea con antipsicóticos y/o antidepresivos

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Los ritmos que ocurren en un paciente con un marcapasos DDD dependen de la frecuencia cardíaca subyacente y la conducción del nodo auriculoventricular. La espiga de marcapasos está representada en azul. Primer panel: marcapasos con inhibición completa. Segundo panel: estimulación síncrónica de la onda P. Tercer panel: estimulación auricular. Cuarto panel: estimulación secuencial AV. Modificada de Hayes et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">8</a>. 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Se puede hacer diagnóstico de epilepsia cuando se tiene caracterizado un síndrome epiléptico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">1</a>.Esta enfermedad neurológica aumenta su incidencia con la edad, lo que acarrea un problema de salud en el grupo etario de adultos mayores, ya que estos presentan más comorbilidades, lo que conlleva mayores interacciones farmacocinéticas; en orden de frecuencia, se encuentran los antidepresivos, los antipsicóticos, las benzodiacepinas, los suplementos tiroideos, los antiácidos, los bloqueantes de calcio, la warfarina y, por último, la cimetidina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110">2</a>.Los parámetros farmacocinéticos que se alteran con los anticonvulsivantes son las tasas de absorción y de excreción de un medicamento o metabolito. Las interacciones más importantes cambian la cinética de sistemas enzimáticos que metabolizan los medicamentos por el citocromo p450, las glucuronil transferasas y las epóxido hidrolasas. Por otro lado, se encuentra el desplazamiento de un medicamento de su proteína de unión en la sangre impactando los niveles séricos de la medicacion<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115">3</a>.El citocromo p450 es un sistema que involucra una serie de enzimas oxidativas con un grupo hem en el sitio activo; este sistema tiene isoenzimas tales como 1A2, 2C9, 2C19 y 3A4, que son inducidas por la carbamazepina, fenitoína y fenobarbital, provocando aumento de la tasa de depuración para todos los componentes que utilicen estas vías; lo contrario sucede cuando una enzima se inhibe, la tasa de depuración de su sustrato se reduce; un ejemplo es la carbamazepina que induce su propio metabolismo, por lo que es frecuente encontrar en los pacientes que inician terapia con carbamazepina, niveles sanguíneos de carbamazepina más elevados en pocos días comparados con aquellos con toma prolongada. Los inductores enzimáticos p450 toman días a semanas para actuar sobre el blanco enzimático, a diferencia de las enzimas inhibidoras que tienen un efecto inmediato<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115">3</a>.La carbamazepina, la fenitoína y el fenobarbital inducen las uridin glucuronil transferasas; por el contrario, el ácido valproico las inhibe<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">4</a>. Los pacientes que toman en forma crónica carbamazepina van a necesitar altas dosis de lamotrigina para alcanzar la misma concentración sanguínea que un paciente que no la toma. Por otro lado, cuando se adiciona ácido valproico a una dosis de 500mg a la terapia con lamotrigina se debe realizar una reducción del 50% de esta última para evitar toxicidad por la misma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115">3</a>.La enzima microsómica epóxido hidrolasa es una clave importante para el metabolismo de la carbamazepina a carbamazepina 10, 11 epóxido, teniendo este metabolito algunas propiedades anticonvulsivantes pero con mayor componente de toxicidad. El ácido valproico es un inhibidor de esta enzima; por esta razón, en el paciente que toma carbamazepina crónicamente puede generar un aumento en los niveles séricos de carbamazepina 10, 11 epóxido, dando como resultado síntomas característicos de neurotoxicidad por carbamazepina, mientras los niveles séricos son normales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115">3,5</a>.Sobre la fenitoína, el ácido valproico posee 2 mecanismos por los cuales genera interacciones farmacocinéticas: uno de ellos es que al inhibir el CYP2C9 inhibe la depuración de fenitoína y el otro es el desplazamiento de unión a proteínas, incrementando ambos la fracción libre de fenitoína, que con el tiempo tiende a llegar a los niveles basales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">6</a>.Se describirán en este estudio las interacciones medicamentosas reflejadas en los cambios en los niveles séricos de los anticonvulsivantes de primera línea al ser administrados conjuntamente con antipsicóticos, antidepresivos y su impacto en el paciente con epilepsia en el Hospital de San José de Bogotá<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">7</a>.Materiales y métodosSe llevó a cabo un estudio descriptivo. Se incluyó a pacientes con diagnóstico de epilepsia según la definición de la ILAE y atendidos en el Servicio de Neurología del Hospital de San José entre junio del 2015 y abril del 2016. Se tuvo en cuenta a pacientes mayores de 18 años en tratamiento con antiepilépticos de primera línea (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital) asociados a medicamentos antipsicóticos y/o antidepresivos (inhibidores selectivos de la receptación de serotonina y antidepresivos tricíclicos). Se excluyó a aquellos con antecedentes de alteraciones hepáticas o de enfermedad renal y pacientes embarazadas.La información se recolectó mediante la revisión de historias clínicas, declaración del paciente y registros de laboratorio. Se recogió información relacionada con datos sociodemográficos, antecedentes clínicos como patológicos personales y familiares, además de antecedentes farmacológicos. Se registraron datos de laboratorio como hemograma, niveles séricos de anticonvulsivantes y transaminasas.Análisis estadísticoEl análisis descriptivo se realizó en términos de frecuencias absolutas y relativas para las variables cualitativas y por medio de medianas y rangos intercuartílicos para las variables cuantitativas. Los datos se analizaron utilizando el programa Stata 13®. Esta investigación fue aprobada por el Comité de Ética e Investigación de la Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud (FUCS), Bogotá.ResultadosDescripción de la muestra de participantesFueron reclutados 26 pacientes con una mediana de edad de 49 años (RIC 33-57). Del total, 14 (53,8%) fueron mujeres. Todos los participantes tenían diagnóstico de epilepsia focal sintomática o focal de etiología indeterminada. Los antecedentes personales patológicos de importancia más frecuentes relacionados con este tipo de epilepsia fueron traumatismo craneoencefálico e hipoxia perinatal en 5 pacientes cada uno (19,2%), seguido de hipertensión arterial en 4 (15,3%); también se registraron otros antecedentes, como hipotiroidismo en 5 (19,2%), retardo mental leve-moderado en 2 pacientes (7,7%) y retraso en el desarrollo psicomotor en 2 (7,7%). Cabe anotar que, a pesar del uso de antidepresivos y/o antipsicóticos en los participantes, solo 2 de ellos tenían diagnóstico de trastorno depresivo y uno de esquizofrenia. La mayoría de los pacientes presentaron adecuado control de la enfermedad (96,1%), es decir, 25, con frecuencia ictal mayor a un año documentada en 20 casos (76,1%). Estas características pueden observarse en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>En cuanto a los pacientes con tratamiento anticonvulsivante en monoterapia encontrados en el estudio (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>), en orden de frecuencia está la carbamazepina en 8 de ellos (30,8%), seguida de ácido valproico en 7 (26,9%), fenitoína en 4 casos (15,4%) y, por último, fenobarbital en uno (3,8%). Se encontró como terapia combinada anticonvulsivante con más frecuencia ácido valproico-carbamazepina en 3 pacientes (11,5%) seguida de fenitoína-fenobarbital en uno (3,8%), ácido valproico-fenobarbital en uno (3,8%) y ácido valproico-fenobarbital-carbamazepina en uno (3,8%).<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>La combinación de anticonvulsivantes con antidepresivos se evidenció en 17 del total de los participantes (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>), seguido de la combinación de anticonvulsivante con antipsicótico en 6 y, por último, la terapia anticonvulsivante con antipsicóticos y antidepresivos se documentó en 3. En pacientes recibiendo carbamazepina como monoterapia la combinación más común con antidepresivo fue con fluoxetina (6 de 7 pacientes), uno con amitriptilina y uno recibía antipsicótico (quetiapina). En cuanto a la monoterapia con ácido valproico, 5 recibían fluoxetina, un paciente recibía clozapina y uno recibía quetiapina y fluoxetina. En la terapia con fenitoína, 2 pacientes recibían tratamiento con antidepresivo (amitriptilina y fluoxetina), uno recibía antipsicótico (haloperidol) y uno terapia combinada con sertralina y clozapina, y por último, el paciente que recibía fenobarbital como monoterapia se documentó su combinación con el antidepresivo fluoxetina.<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>Respecto al uso de terapia combinada de anticonvulsivantes, en el estudio los pacientes que recibían ácido valproico y carbamazepina fueron uno que recibía antidepresivo (fluoxetina), uno con adición de antipsicótico (haloperidol) y otro además de antidepresivo (escitalopram) también tomaba antipsicótico (risperidona). Otras terapias combinadas de anticonvulsivantes en el estudio fueron ácido valproico y fenobarbital en un paciente asociado con antidepresivo (sertralina); otro en terapia con fenitoína y fenobarbital con haloperidol, y uno con ácido valproico, carbamazepina y fenobarbital con pipotiazina palmitato (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).Los pacientes que recibían carbamazepina independientemente de la terapia combinada con antipsicótico y/o antidepresivo tenían los niveles séricos de carbamazepina dentro del rango normal de acuerdo con los valores descritos en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>. En la terapia con ácido valproico, 7 de 12 pacientes presentaron niveles en valores subterapéuticos, de los cuales 3 recibían como antidepresivo fluoxetina y los otros 4 incluían, aparte de la terapia con antidepresivo y/o antipsicótico, otro u otros anticonvulsivantes: el primero de ellos carbamazepina y haloperidol; el segundo carbamazepina, fenobarbital y pipotiazina palmitato; el tercero recibía carbamazepina y fluoxetina, y el cuarto fenobarbital y sertralina.<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Por otro lado, respecto a los niveles séricos de los pacientes con fenitoína, se evidenciaron valores subterapéuticos en 3 de 5 pacientes, uno de ellos estaba en terapia con fluoxetina, otro con clozapina y sertralina, y el tercero estaba con haloperidol y fenobarbital.Por último, en los pacientes en terapia con fenobarbital que fueron la minoría, se documentaron valores de niveles séricos de fenobarbital por encima del normal en 2 de 4 participantes; uno recibía fenitoína con haloperidol y otro ácido valproico, carbamazepina y pipotiazina palmitato. En ninguno apareció un valor subterapéutico (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia>En cuanto a toxicidad hepática asociada a interacciones medicamentosas definida como elevación de más de 3 veces el límite superior normal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">8</a>, no se encontraron alteraciones en las enzimas hepáticas en ningún caso. Por otro lado, solo 2 que venían recibiendo tratamiento con carbamazepina presentaron leucopenia.DiscusiónLa interacción medicamentosa se da cuando un medicamento actúa sobre el metabolismo de otro que se ha administrado en forma conjunta y tiene potencial riesgo de alterar la efectividad o concentración de alguno de los principios activos con desenlaces predecibles o no, en una o varias de las patologías que se pretenden tratar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">9</a>. Las diferentes especialidades en las diversas áreas de la ciencia médica proveen de un manejo mayor puntualizado de patrones delimitados de la enfermedad facilitando una terapia más efectiva y veraz de la misma; sin embargo, también ha generado una brecha inmensa en el desconocimiento y falta de interés en las interacciones medicamentosas a la hora de tratar varias comorbilidades, lo que presenta un riesgo potencial en el balance de las mismas, como se ha descrito desde los 70, donde se observó que a mayor número de medicamentos suministrados a un paciente, mayor interacción farmacológica, lo que, por ende, genera menor eficacia en los tratamientos instaurados e incluso con consecuencias catastróficas, incluyendo la muerte, como se describió en 1984 en el Servicio de Urgencias de un hospital de Nueva York, cuando se administró meperidina y haloperidol a una paciente de 18 años que recibía manejo con inhibidores de la monoaminoxidasa, ocasionándole la muerte<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">10</a>. Se ha encontrado una importante asociación entre epilepsia y patologías psiquiátricas, así como un aumento de la prevalencia de estas en las últimas décadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">11</a>. Por ejemplo, Ettinger et al. estudiaron los síntomas de depresión y trastorno bipolar encontrando los síntomas bipolares elevados en pacientes con epilepsia (12,2%) comparado con pacientes con migraña (7,2%)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155">11,12</a>. El objetivo de este trabajo fue identificar interacciones medicamentosas de los anticonvulsivantes de primera línea con antipsicóticos y/o antidepresivos, y su impacto en el paciente con epilepsia en el Hospital de San José.De todos los pacientes del estudio que recibían ya sea terapia con antidepresivos y/o antipsicóticos, solo 3 de ellos tenían patología psiquiátrica definida lo que hace evidente el uso de estos medicamentos en patologías de origen no psiquiátrico, como se encuentra descrito en la literatura, tales como dolor neuropático, migraña y fibromialgia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">13</a>.Las anormalidades hematológicas tienden a ocurrir durante los primeros 2 a 3 meses de inicio del tratamiento y son en la mayoría transitorias, como es el caso de la terapia con carbamazepina, en donde al inicio se puede documentar leucopenia de forma transitoria en el 10-20% de los pacientes; no obstante, puede persistir en cerca de 2%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">14</a>. En este estudio la presencia de leucopenia se vio en 2 de 12 casos que recibían carbamazepina.La monoterapia anticonvulsivante con carbamazepina se documentó con mayor frecuencia; esto está relacionado con que todos los pacientes del estudio tenían epilepsia focal sintomática o de origen indeterminado. Un paciente venía en manejo con carbamazepina y quetiapina, presentando niveles de carbamazepina en rango terapéutico. Se conoce que la carbamazepina disminuye la concentración máxima al 80%, reduce el área bajo la curva en un 87% de la quetiapina e incrementa la depuración oral en 7,5 veces de la misma. Estos datos fueron documentados en un estudio de farmacocinética en 18 pacientes con patología psiquiátrica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">15</a>. Por ello se debe tener en cuenta que ante una enfermedad psiquiátrica concomitante no debe administrarse quetiapina de manera conjunta con inductores potentes, como lo es la carbamazepina, ya que daría como resultado una pérdida de la actividad de este medicamento antipsicótico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180">16,17</a>.La mayoría de los anticonvulsivantes de primera línea son inductores enzimáticos (carbamazepina, fenitoína y fenobarbital), por lo tanto, estimulan el metabolismo y reducen las concentraciones séricas de la mayoría de los anticonvulsivantes coadministrados. Esto se ve con el ácido valproico; en promedio se documenta una reducción del 50-75% de sus niveles séricos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125">5</a>. En el estudio de 5 pacientes que recibían ácido valproico en combinación con anticonvulsivantes inductores enzimáticos, 4 de ellos presentaron niveles subterapéuticos.La combinación de ácido valproico con fenobarbital causa una elevación de los niveles séricos de fenobarbital secundaria a la inhibición de CYP2C9 y/o CYP2C19 que genera el ácido valproico; se recomienda disminuir la dosis de fenobarbital por encima del 30% para este tipo de terapia combinada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125">5,18</a>. En el estudio solo un paciente presentaba esta combinación de anticonvulsivante asociado con sertralina, que es también inhibidor de isoenzimas CYP, en quien se encontraron niveles de fenobarbital normales, teniendo en cuenta que la dosis en este caso era de 100mg (baja). Otro paciente, aparte de la terapia con ácido valproico y fenobarbital, recibía carbamazepina asociada a pipotiazina palmitato (sustrato CYP2D6-CYP3A4), en donde se documentaron también niveles séricos de ácido valproico bajos, como en el paciente descrito antes, pero con niveles de fenobarbital alto; cabe anotar que venía recibiendo una dosis mayor de fenobarbital de 300mg.Otra combinación en la que se pueden ver incrementados los niveles séricos de anticonvulsivantes es la de ácido valproico y carbamazepina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115">3</a>. En el estudio, 3 pacientes presentaron esta combinación asociada con fluoxetina, otro paciente a haloperidol y el último a escitalopram y risperidona; sin embargo, los niveles de carbamazepina en todos los casos se encontraron dentro de la normalidad. En nuestro medio no se hacen mediciones de carbamazepina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150">10,11</a> epóxido que es el metabolito que se eleva en la terapia combinada ácido valproico-carbamazepina y causa neurotoxicidad.La combinación de fenitoína y fenobarbital (2 inductores enzimáticos) puede aumentar la concentración plasmática de fenobarbital y disminuir la de fenitoína<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">19</a>. Solo un paciente tenía esta terapia asociada a haloperidol (sustrato CYP1A2, CYP3A4), encontrando los niveles séricos de fenobarbital aumentados y de fenitoína disminuidos, como se describió antes. Teniendo en cuenta que el fenobarbital y la fenitoína son inductores de isoenzimas CYP (1A2, 2C9, 2C19 y 3A4), se necesitan mayores dosis de haloperidol para lograr un adecuado control con este medicamento.En la monoterapia con fenitoína asociada con fluoxetina se han reportado casos que indican que puede aumentar los niveles de la primera causando toxicidad, atribuyéndole esto a la fluoxetina, ya que esta tiene un efecto inhibitorio CYP2C9<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">20</a>. En el estudio se documentó un paciente con esta combinación de medicamentos pero los niveles de fenitoína se encontraron con valor subterapéutico.Se ha descrito también que la adición de fluoxetina en pacientes que venían recibiendo ácido valproico puede aumentar los niveles séricos de ácido valproico causando toxicidad; esto también se atribuye a la fluoxetina por poseer un efecto inhibitorio CYP2C9<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">20</a>. Por el contrario, en el estudio había 5 pacientes recibiendo esta terapia, 3 de ellos con niveles en valor subterapéutico y 2 dentro del rango de normalidad.El ácido valproico en combinación con clozapina presenta un leve incremento de las concentraciones de esta última, ya que el ácido valproico inhibe la conversión de clozapina a norclozapina vía CYP1A2 o CYP3A4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">15</a>. Los niveles séricos de ácido valproico con esta combinación en un paciente fueron normales.En el presente estudio existieron varias limitaciones, una de ellas está en relación con los niveles séricos de los medicamentos anticonvulsivantes, los cuales fueron realizados en diferentes laboratorios clínicos de la ciudad, debido a que las entidades promotoras de salud (EPS) son diferentes y envían a sus pacientes a centros distintos. Por otro lado, los pacientes en la consulta externa son trasladados en varias oportunidades a causa de la asignación cambiante que las EPS realizan a los hospitales, dificultando la recolección de los datos. Todos los participantes incluidos en el estudio venían en manejo con medicamentos anticonvulsivantes de primera línea, pero el advenimiento de nuevos anticonvulsivantes con menos efectos adversos ha hecho posible el cambio de terapia; por tal razón, el número de participantes en el estudio es reducido. En cuanto a la recolección de los datos cabe anotar que el desconocimiento del paciente y del cuidador acerca de la patología y también de la terapia actual, además del déficit o deterioro cognitivo como comorbilidad de los pacientes con epilepsia, lleva a que se generen más barreras para la recolección de la información.ConclusionesEn la consulta externa de neurología es frecuente encontrar polimedicación dadas las múltiples comorbilidades con las que puede cursar el paciente con epilepsia y muchas de ellas tienen potencial riesgo de interacciones, las cuales en algunas oportunidades son tenidas en cuenta a la hora de analizar el control clínico de su enfermedad. Por otro lado, el difícil control de varios de estos pacientes enmarca la administración de varios medicamentos anticonvulsivantes olvidando que esto puede generar toxicidad, perdiendo incluso la actividad antiepiléptica al no hacerlo en forma adecuada.El medicamento anticonvulsivante que con mayor frecuencia cursaba con niveles séricos subterapéuticos fue el ácido valproico, debido a su combinación con inductores enzimáticos potentes, como la carbamazepina y el fenobarbital. Pero en general, la mayor parte de los niveles anticonvulsivantes se hallaron dentro del rango terapéutico.Responsabilidades éticasProtección de personas y animalesLos autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.Confidencialidad de los datosLos autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.Derecho a la privacidad y consentimiento informadoLos autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.Conflicto de interesesLos autores declaramos no presentar conflictos de intereses." 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Materiales y métodosEstudio descriptivo para identificar las interacciones medicamentosas en pacientes con epilepsia. Se incluyó a 26 pacientes ≥ 18 años con los criterios de la International League Against Epilepsy en terapia con antiepilépticos de primera línea asociados a medicamentos antipsicóticos y/o antidepresivos; se excluyó a embarazadas y aquellos con alteración hepática y renal. El análisis descriptivo se realizó por medio de frecuencias absolutas y relativas para las variables cualitativas, y para las cuantitativas medianas y rangos intercuartílicos. ResultadosLa mediana de edad fue 49 años (RIC: 33-57), 14 (53,8%) eran mujeres. Antecedentes relevantes: hipoxia perinatal y traumatismo craneoencefálico en 5 (19,2%). La monoterapia anticonvulsivante más frecuente fue carbamazepina en 8 casos (30,8%). Dos que recibían carbamazepina presentaron leucopenia. Ninguno tuvo elevación de enzimas hepáticas. Los niveles séricos de los anticonvulsivantes en la mayoría se hallaron dentro del rango terapéutico. Discusión y conclusionesSe describieron múltiples combinaciones de anticonvulsivantes con antipsicóticos y/o antidepresivos sin documentar toxicidad hepática, ni alteraciones hematológicas graves que indiquen cambio de terapia; la mayoría de los niveles séricos de anticonvulsivantes estaban dentro del rango terapéutico." 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The study involved patients over 18 years old with a diagnosis of epilepsy according to the International League Against Epilepsy criteria in therapy with first line antiepileptic drugs associated with antipsychotic drugs or/and antidepressants, excluded pregnant women, patients with hepatic and renal impairment. The statistic analysis of qualitative variables was performed using absolute and relative frequencies. Quantitative variables were analysed using medians and interquartile ranges. ResultsWe included 26 patients with a median age of 49 years (IQR: 33-57), 14 were women (53.8%). The most relevant conditions on past medical history were perinatal hypoxia and brain trauma, both diagnosed on 5 patients (19.2%). The most frequently anticonvulsant monotherapy used was carbamazepine, which was prescribed on 8 patients (30.8%). Only two patients receiving carbamazepine presented leucopenia. None of the patients presented elevated liver enzymes. Anticonvulsant serum levels in most therapies were within the therapeutic range. Discussion and conclusionsWe described multiple combinations of anticonvulsants with antipsychotics and/or antidepressants. No liver toxicity or serious hematologic abnormalities that could suggest a change on the therapy was documented. Furthermore, most anticonvulsants serum concentration remained within the therapeutic range." 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entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Enfermedad psiquiátrica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="2" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Variable \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Mediana (RIC) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Edad (años) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">49 (33-57) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Años de diagnóstico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">22,5 (8-35) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1475995.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Descripción de la muestra de los pacientes" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "Modificado de Schachter<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">7</a>." 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entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Fenitoína \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">10-20 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Fenobarbital \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">10-30 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1475993.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Valores terapéuticos de los niveles séricos de los anticonvulsivantes" ] ] 4 => array:8 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at3" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Terapia anticonvulsivante \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Rango terapéutico de los niveles séricos, μg/ml \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Valor subterapéutico, μg/ml \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Valor por encima del valor normal, μg/ml \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Carbamazepina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Ácido valproico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Fenitoína \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Fenobarbital \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1475994.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Uso de anticonvulsivantes en los pacientes de acuerdo con los niveles séricos" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:20 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0105" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "ILAE official report: A practical clinical definition of epilepsy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "R.S. 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Artículo de investigación

Drug interactions of old antiepileptic drugs with antidepressants and antipsychotics

L. Hernández

Autor para correspondencia

lfhr@hotmail.com

Autor para correspondencia.

, K. Marín

Servicio de Neurología, Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud, Hospital de San José, Bogotá, Colombia

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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La epilepsia es una enfermedad definida en la pr&#225;ctica cl&#237;nica seg&#250;n la International League Against Epilepsy &#40;ILAE&#41; como una enfermedad neurol&#243;gica con la presencia de 2 o m&#225;s crisis convulsivas que se presenten en m&#225;s de 24 h por separado o una crisis convulsiva no provocada con una alta probabilidad al menos del 60&#37; de recurrencia dentro de los siguientes 10 a&#241;os&#46; Se puede hacer diagn&#243;stico de epilepsia cuando se tiene caracterizado un s&#237;ndrome epil&#233;ptico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta enfermedad neurol&#243;gica aumenta su incidencia con la edad&#44; lo que acarrea un problema de salud en el grupo etario de adultos mayores&#44; ya que estos presentan m&#225;s comorbilidades&#44; lo que conlleva mayores interacciones farmacocin&#233;ticas&#59; en orden de frecuencia&#44; se encuentran los antidepresivos&#44; los antipsic&#243;ticos&#44; las benzodiacepinas&#44; los suplementos tiroideos&#44; los anti&#225;cidos&#44; los bloqueantes de calcio&#44; la warfarina y&#44; por &#250;ltimo&#44; la cimetidina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los par&#225;metros farmacocin&#233;ticos que se alteran con los anticonvulsivantes son las tasas de absorci&#243;n y de excreci&#243;n de un medicamento o metabolito&#46; Las interacciones m&#225;s importantes cambian la cin&#233;tica de sistemas enzim&#225;ticos que metabolizan los medicamentos por el citocromo p450&#44; las glucuronil transferasas y las ep&#243;xido hidrolasas&#46; Por otro lado&#44; se encuentra el desplazamiento de un medicamento de su prote&#237;na de uni&#243;n en la sangre impactando los niveles s&#233;ricos de la medicacion<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El citocromo p450 es un sistema que involucra una serie de enzimas oxidativas con un grupo hem en el sitio activo&#59; este sistema tiene isoenzimas tales como 1A2&#44; 2C9&#44; 2C19 y 3A4&#44; que son inducidas por la carbamazepina&#44; fenito&#237;na y fenobarbital&#44; provocando aumento de la tasa de depuraci&#243;n para todos los componentes que utilicen estas v&#237;as&#59; lo contrario sucede cuando una enzima se inhibe&#44; la tasa de depuraci&#243;n de su sustrato se reduce&#59; un ejemplo es la carbamazepina que induce su propio metabolismo&#44; por lo que es frecuente encontrar en los pacientes que inician terapia con carbamazepina&#44; niveles sangu&#237;neos de carbamazepina m&#225;s elevados en pocos d&#237;as comparados con aquellos con toma prolongada&#46; Los inductores enzim&#225;ticos p450 toman d&#237;as a semanas para actuar sobre el blanco enzim&#225;tico&#44; a diferencia de las enzimas inhibidoras que tienen un efecto inmediato<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La carbamazepina&#44; la fenito&#237;na y el fenobarbital inducen las uridin glucuronil transferasas&#59; por el contrario&#44; el &#225;cido valproico las inhibe<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Los pacientes que toman en forma cr&#243;nica carbamazepina van a necesitar altas dosis de lamotrigina para alcanzar la misma concentraci&#243;n sangu&#237;nea que un paciente que no la toma&#46; Por otro lado&#44; cuando se adiciona &#225;cido valproico a una dosis de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg a la terapia con lamotrigina se debe realizar una reducci&#243;n del 50&#37; de esta &#250;ltima para evitar toxicidad por la misma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enzima micros&#243;mica ep&#243;xido hidrolasa es una clave importante para el metabolismo de la carbamazepina a carbamazepina 10&#44; 11 ep&#243;xido&#44; teniendo este metabolito algunas propiedades anticonvulsivantes pero con mayor componente de toxicidad&#46; El &#225;cido valproico es un inhibidor de esta enzima&#59; por esta raz&#243;n&#44; en el paciente que toma carbamazepina cr&#243;nicamente puede generar un aumento en los niveles s&#233;ricos de carbamazepina 10&#44; 11 ep&#243;xido&#44; dando como resultado s&#237;ntomas caracter&#237;sticos de neurotoxicidad por carbamazepina&#44; mientras los niveles s&#233;ricos son normales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;5</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sobre la fenito&#237;na&#44; el &#225;cido valproico posee 2 mecanismos por los cuales genera interacciones farmacocin&#233;ticas&#58; uno de ellos es que al inhibir el CYP2C9 inhibe la depuraci&#243;n de fenito&#237;na y el otro es el desplazamiento de uni&#243;n a prote&#237;nas&#44; incrementando ambos la fracci&#243;n libre de fenito&#237;na&#44; que con el tiempo tiende a llegar a los niveles basales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se describir&#225;n en este estudio las interacciones medicamentosas reflejadas en los cambios en los niveles s&#233;ricos de los anticonvulsivantes de primera l&#237;nea al ser administrados conjuntamente con antipsic&#243;ticos&#44; antidepresivos y su impacto en el paciente con epilepsia en el Hospital de San Jos&#233; de Bogot&#225;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Materiales y m&#233;todos</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se llev&#243; a cabo un estudio descriptivo&#46; Se incluy&#243; a pacientes con diagn&#243;stico de epilepsia seg&#250;n la definici&#243;n de la ILAE y atendidos en el Servicio de Neurolog&#237;a del Hospital de San Jos&#233; entre junio del 2015 y abril del 2016&#46; Se tuvo en cuenta a pacientes mayores de 18 a&#241;os en tratamiento con antiepil&#233;pticos de primera l&#237;nea &#40;fenito&#237;na&#44; carbamazepina&#44; &#225;cido valproico&#44; fenobarbital&#41; asociados a medicamentos antipsic&#243;ticos y&#47;o antidepresivos &#40;inhibidores selectivos de la receptaci&#243;n de serotonina y antidepresivos tric&#237;clicos&#41;&#46; Se excluy&#243; a aquellos con antecedentes de alteraciones hep&#225;ticas o de enfermedad renal y pacientes embarazadas&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La informaci&#243;n se recolect&#243; mediante la revisi&#243;n de historias cl&#237;nicas&#44; declaraci&#243;n del paciente y registros de laboratorio&#46; Se recogi&#243; informaci&#243;n relacionada con datos sociodemogr&#225;ficos&#44; antecedentes cl&#237;nicos como patol&#243;gicos personales y familiares&#44; adem&#225;s de antecedentes farmacol&#243;gicos&#46; Se registraron datos de laboratorio como hemograma&#44; niveles s&#233;ricos de anticonvulsivantes y transaminasas&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">An&#225;lisis estad&#237;stico</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis descriptivo se realiz&#243; en t&#233;rminos de frecuencias absolutas y relativas para las variables cualitativas y por medio de medianas y rangos intercuart&#237;licos para las variables cuantitativas&#46; Los datos se analizaron utilizando el programa Stata 13<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#46; Esta investigaci&#243;n fue aprobada por el Comit&#233; de &#201;tica e Investigaci&#243;n de la Fundaci&#243;n Universitaria de Ciencias de la Salud &#40;FUCS&#41;&#44; Bogot&#225;&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Resultados</span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Descripci&#243;n de la muestra de participantes</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fueron reclutados 26 pacientes con una mediana de edad de 49 a&#241;os &#40;RIC 33-57&#41;&#46; Del total&#44; 14 &#40;53&#44;8&#37;&#41; fueron mujeres&#46; Todos los participantes ten&#237;an diagn&#243;stico de epilepsia focal sintom&#225;tica o focal de etiolog&#237;a indeterminada&#46; Los antecedentes personales patol&#243;gicos de importancia m&#225;s frecuentes relacionados con este tipo de epilepsia fueron traumatismo craneoencef&#225;lico e hipoxia perinatal en 5 pacientes cada uno &#40;19&#44;2&#37;&#41;&#44; seguido de hipertensi&#243;n arterial en 4 &#40;15&#44;3&#37;&#41;&#59; tambi&#233;n se registraron otros antecedentes&#44; como hipotiroidismo en 5 &#40;19&#44;2&#37;&#41;&#44; retardo mental leve-moderado en 2 pacientes &#40;7&#44;7&#37;&#41; y retraso en el desarrollo psicomotor en 2 &#40;7&#44;7&#37;&#41;&#46; Cabe anotar que&#44; a pesar del uso de antidepresivos y&#47;o antipsic&#243;ticos en los participantes&#44; solo 2 de ellos ten&#237;an diagn&#243;stico de trastorno depresivo y uno de esquizofrenia&#46; La mayor&#237;a de los pacientes presentaron adecuado control de la enfermedad &#40;96&#44;1&#37;&#41;&#44; es decir&#44; 25&#44; con frecuencia ictal mayor a un a&#241;o documentada en 20 casos &#40;76&#44;1&#37;&#41;&#46; Estas caracter&#237;sticas pueden observarse en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a los pacientes con tratamiento anticonvulsivante en monoterapia encontrados en el estudio &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#44; en orden de frecuencia est&#225; la carbamazepina en 8 de ellos &#40;30&#44;8&#37;&#41;&#44; seguida de &#225;cido valproico en 7 &#40;26&#44;9&#37;&#41;&#44; fenito&#237;na en 4 casos &#40;15&#44;4&#37;&#41; y&#44; por &#250;ltimo&#44; fenobarbital en uno &#40;3&#44;8&#37;&#41;&#46; Se encontr&#243; como terapia combinada anticonvulsivante con m&#225;s frecuencia &#225;cido valproico-carbamazepina en 3 pacientes &#40;11&#44;5&#37;&#41; seguida de fenito&#237;na-fenobarbital en uno &#40;3&#44;8&#37;&#41;&#44; &#225;cido valproico-fenobarbital en uno &#40;3&#44;8&#37;&#41; y &#225;cido valproico-fenobarbital-carbamazepina en uno &#40;3&#44;8&#37;&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La combinaci&#243;n de anticonvulsivantes con antidepresivos se evidenci&#243; en 17 del total de los participantes &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#44; seguido de la combinaci&#243;n de anticonvulsivante con antipsic&#243;tico en 6 y&#44; por &#250;ltimo&#44; la terapia anticonvulsivante con antipsic&#243;ticos y antidepresivos se document&#243; en 3&#46; En pacientes recibiendo carbamazepina como monoterapia la combinaci&#243;n m&#225;s com&#250;n con antidepresivo fue con fluoxetina &#40;6 de 7 pacientes&#41;&#44; uno con amitriptilina y uno recib&#237;a antipsic&#243;tico &#40;quetiapina&#41;&#46; En cuanto a la monoterapia con &#225;cido valproico&#44; 5 recib&#237;an fluoxetina&#44; un paciente recib&#237;a clozapina y uno recib&#237;a quetiapina y fluoxetina&#46; En la terapia con fenito&#237;na&#44; 2 pacientes recib&#237;an tratamiento con antidepresivo &#40;amitriptilina y fluoxetina&#41;&#44; uno recib&#237;a antipsic&#243;tico &#40;haloperidol&#41; y uno terapia combinada con sertralina y clozapina&#44; y por &#250;ltimo&#44; el paciente que recib&#237;a fenobarbital como monoterapia se document&#243; su combinaci&#243;n con el antidepresivo fluoxetina&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto al uso de terapia combinada de anticonvulsivantes&#44; en el estudio los pacientes que recib&#237;an &#225;cido valproico y carbamazepina fueron uno que recib&#237;a antidepresivo &#40;fluoxetina&#41;&#44; uno con adici&#243;n de antipsic&#243;tico &#40;haloperidol&#41; y otro adem&#225;s de antidepresivo &#40;escitalopram&#41; tambi&#233;n tomaba antipsic&#243;tico &#40;risperidona&#41;&#46; Otras terapias combinadas de anticonvulsivantes en el estudio fueron &#225;cido valproico y fenobarbital en un paciente asociado con antidepresivo &#40;sertralina&#41;&#59; otro en terapia con fenito&#237;na y fenobarbital con haloperidol&#44; y uno con &#225;cido valproico&#44; carbamazepina y fenobarbital con pipotiazina palmitato &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes que recib&#237;an carbamazepina independientemente de la terapia combinada con antipsic&#243;tico y&#47;o antidepresivo ten&#237;an los niveles s&#233;ricos de carbamazepina dentro del rango normal de acuerdo con los valores descritos en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#46; En la terapia con &#225;cido valproico&#44; 7 de 12 pacientes presentaron niveles en valores subterap&#233;uticos&#44; de los cuales 3 recib&#237;an como antidepresivo fluoxetina y los otros 4 inclu&#237;an&#44; aparte de la terapia con antidepresivo y&#47;o antipsic&#243;tico&#44; otro u otros anticonvulsivantes&#58; el primero de ellos carbamazepina y haloperidol&#59; el segundo carbamazepina&#44; fenobarbital y pipotiazina palmitato&#59; el tercero recib&#237;a carbamazepina y fluoxetina&#44; y el cuarto fenobarbital y sertralina&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; respecto a los niveles s&#233;ricos de los pacientes con fenito&#237;na&#44; se evidenciaron valores subterap&#233;uticos en 3 de 5 pacientes&#44; uno de ellos estaba en terapia con fluoxetina&#44; otro con clozapina y sertralina&#44; y el tercero estaba con haloperidol y fenobarbital&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; en los pacientes en terapia con fenobarbital que fueron la minor&#237;a&#44; se documentaron valores de niveles s&#233;ricos de fenobarbital por encima del normal en 2 de 4 participantes&#59; uno recib&#237;a fenito&#237;na con haloperidol y otro &#225;cido valproico&#44; carbamazepina y pipotiazina palmitato&#46; En ninguno apareci&#243; un valor subterap&#233;utico &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a toxicidad hep&#225;tica asociada a interacciones medicamentosas definida como elevaci&#243;n de m&#225;s de 3 veces el l&#237;mite superior normal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#44; no se encontraron alteraciones en las enzimas hep&#225;ticas en ning&#250;n caso&#46; Por otro lado&#44; solo 2 que ven&#237;an recibiendo tratamiento con carbamazepina presentaron leucopenia&#46;</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Discusi&#243;n</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La interacci&#243;n medicamentosa se da cuando un medicamento act&#250;a sobre el metabolismo de otro que se ha administrado en forma conjunta y tiene potencial riesgo de alterar la efectividad o concentraci&#243;n de alguno de los principios activos con desenlaces predecibles o no&#44; en una o varias de las patolog&#237;as que se pretenden tratar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Las diferentes especialidades en las diversas &#225;reas de la ciencia m&#233;dica proveen de un manejo mayor puntualizado de patrones delimitados de la enfermedad facilitando una terapia m&#225;s efectiva y veraz de la misma&#59; sin embargo&#44; tambi&#233;n ha generado una brecha inmensa en el desconocimiento y falta de inter&#233;s en las interacciones medicamentosas a la hora de tratar varias comorbilidades&#44; lo que presenta un riesgo potencial en el balance de las mismas&#44; como se ha descrito desde los 70&#44; donde se observ&#243; que a mayor n&#250;mero de medicamentos suministrados a un paciente&#44; mayor interacci&#243;n farmacol&#243;gica&#44; lo que&#44; por ende&#44; genera menor eficacia en los tratamientos instaurados e incluso con consecuencias catastr&#243;ficas&#44; incluyendo la muerte&#44; como se describi&#243; en 1984 en el Servicio de Urgencias de un hospital de Nueva York&#44; cuando se administr&#243; meperidina y haloperidol a una paciente de 18 a&#241;os que recib&#237;a manejo con inhibidores de la monoaminoxidasa&#44; ocasion&#225;ndole la muerte<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Se ha encontrado una importante asociaci&#243;n entre epilepsia y patolog&#237;as psiqui&#225;tricas&#44; as&#237; como un aumento de la prevalencia de estas en las &#250;ltimas d&#233;cadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Por ejemplo&#44; Ettinger et al&#46; estudiaron los s&#237;ntomas de depresi&#243;n y trastorno bipolar encontrando los s&#237;ntomas bipolares elevados en pacientes con epilepsia &#40;12&#44;2&#37;&#41; comparado con pacientes con migra&#241;a &#40;7&#44;2&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#46; El objetivo de este trabajo fue identificar interacciones medicamentosas de los anticonvulsivantes de primera l&#237;nea con antipsic&#243;ticos y&#47;o antidepresivos&#44; y su impacto en el paciente con epilepsia en el Hospital de San Jos&#233;&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De todos los pacientes del estudio que recib&#237;an ya sea terapia con antidepresivos y&#47;o antipsic&#243;ticos&#44; solo 3 de ellos ten&#237;an patolog&#237;a psiqui&#225;trica definida lo que hace evidente el uso de estos medicamentos en patolog&#237;as de origen no psiqui&#225;trico&#44; como se encuentra descrito en la literatura&#44; tales como dolor neurop&#225;tico&#44; migra&#241;a y fibromialgia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las anormalidades hematol&#243;gicas tienden a ocurrir durante los primeros 2 a 3 meses de inicio del tratamiento y son en la mayor&#237;a transitorias&#44; como es el caso de la terapia con carbamazepina&#44; en donde al inicio se puede documentar leucopenia de forma transitoria en el 10-20&#37; de los pacientes&#59; no obstante&#44; puede persistir en cerca de 2&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; En este estudio la presencia de leucopenia se vio en 2 de 12 casos que recib&#237;an carbamazepina&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La monoterapia anticonvulsivante con carbamazepina se document&#243; con mayor frecuencia&#59; esto est&#225; relacionado con que todos los pacientes del estudio ten&#237;an epilepsia focal sintom&#225;tica o de origen indeterminado&#46; Un paciente ven&#237;a en manejo con carbamazepina y quetiapina&#44; presentando niveles de carbamazepina en rango terap&#233;utico&#46; Se conoce que la carbamazepina disminuye la concentraci&#243;n m&#225;xima al 80&#37;&#44; reduce el &#225;rea bajo la curva en un 87&#37; de la quetiapina e incrementa la depuraci&#243;n oral en 7&#44;5 veces de la misma&#46; Estos datos fueron documentados en un estudio de farmacocin&#233;tica en 18 pacientes con patolog&#237;a psiqui&#225;trica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Por ello se debe tener en cuenta que ante una enfermedad psiqui&#225;trica concomitante no debe administrarse quetiapina de manera conjunta con inductores potentes&#44; como lo es la carbamazepina&#44; ya que dar&#237;a como resultado una p&#233;rdida de la actividad de este medicamento antipsic&#243;tico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de los anticonvulsivantes de primera l&#237;nea son inductores enzim&#225;ticos &#40;carbamazepina&#44; fenito&#237;na y fenobarbital&#41;&#44; por lo tanto&#44; estimulan el metabolismo y reducen las concentraciones s&#233;ricas de la mayor&#237;a de los anticonvulsivantes coadministrados&#46; Esto se ve con el &#225;cido valproico&#59; en promedio se documenta una reducci&#243;n del 50-75&#37; de sus niveles s&#233;ricos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; En el estudio de 5 pacientes que recib&#237;an &#225;cido valproico en combinaci&#243;n con anticonvulsivantes inductores enzim&#225;ticos&#44; 4 de ellos presentaron niveles subterap&#233;uticos&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La combinaci&#243;n de &#225;cido valproico con fenobarbital causa una elevaci&#243;n de los niveles s&#233;ricos de fenobarbital secundaria a la inhibici&#243;n de CYP2C9 y&#47;o CYP2C19 que genera el &#225;cido valproico&#59; se recomienda disminuir la dosis de fenobarbital por encima del 30&#37; para este tipo de terapia combinada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;18</span></a>&#46; En el estudio solo un paciente presentaba esta combinaci&#243;n de anticonvulsivante asociado con sertralina&#44; que es tambi&#233;n inhibidor de isoenzimas CYP&#44; en quien se encontraron niveles de fenobarbital normales&#44; teniendo en cuenta que la dosis en este caso era de 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg &#40;baja&#41;&#46; Otro paciente&#44; aparte de la terapia con &#225;cido valproico y fenobarbital&#44; recib&#237;a carbamazepina asociada a pipotiazina palmitato &#40;sustrato CYP2D6-CYP3A4&#41;&#44; en donde se documentaron tambi&#233;n niveles s&#233;ricos de &#225;cido valproico bajos&#44; como en el paciente descrito antes&#44; pero con niveles de fenobarbital alto&#59; cabe anotar que ven&#237;a recibiendo una dosis mayor de fenobarbital de 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra combinaci&#243;n en la que se pueden ver incrementados los niveles s&#233;ricos de anticonvulsivantes es la de &#225;cido valproico y carbamazepina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; En el estudio&#44; 3 pacientes presentaron esta combinaci&#243;n asociada con fluoxetina&#44; otro paciente a haloperidol y el &#250;ltimo a escitalopram y risperidona&#59; sin embargo&#44; los niveles de carbamazepina en todos los casos se encontraron dentro de la normalidad&#46; En nuestro medio no se hacen mediciones de carbamazepina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a> ep&#243;xido que es el metabolito que se eleva en la terapia combinada &#225;cido valproico-carbamazepina y causa neurotoxicidad&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La combinaci&#243;n de fenito&#237;na y fenobarbital &#40;2 inductores enzim&#225;ticos&#41; puede aumentar la concentraci&#243;n plasm&#225;tica de fenobarbital y disminuir la de fenito&#237;na<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Solo un paciente ten&#237;a esta terapia asociada a haloperidol &#40;sustrato CYP1A2&#44; CYP3A4&#41;&#44; encontrando los niveles s&#233;ricos de fenobarbital aumentados y de fenito&#237;na disminuidos&#44; como se describi&#243; antes&#46; Teniendo en cuenta que el fenobarbital y la fenito&#237;na son inductores de isoenzimas CYP &#40;1A2&#44; 2C9&#44; 2C19 y 3A4&#41;&#44; se necesitan mayores dosis de haloperidol para lograr un adecuado control con este medicamento&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la monoterapia con fenito&#237;na asociada con fluoxetina se han reportado casos que indican que puede aumentar los niveles de la primera causando toxicidad&#44; atribuy&#233;ndole esto a la fluoxetina&#44; ya que esta tiene un efecto inhibitorio CYP2C9<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; En el estudio se document&#243; un paciente con esta combinaci&#243;n de medicamentos pero los niveles de fenito&#237;na se encontraron con valor subterap&#233;utico&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha descrito tambi&#233;n que la adici&#243;n de fluoxetina en pacientes que ven&#237;an recibiendo &#225;cido valproico puede aumentar los niveles s&#233;ricos de &#225;cido valproico causando toxicidad&#59; esto tambi&#233;n se atribuye a la fluoxetina por poseer un efecto inhibitorio CYP2C9<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Por el contrario&#44; en el estudio hab&#237;a 5 pacientes recibiendo esta terapia&#44; 3 de ellos con niveles en valor subterap&#233;utico y 2 dentro del rango de normalidad&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El &#225;cido valproico en combinaci&#243;n con clozapina presenta un leve incremento de las concentraciones de esta &#250;ltima&#44; ya que el &#225;cido valproico inhibe la conversi&#243;n de clozapina a norclozapina v&#237;a CYP1A2 o CYP3A4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Los niveles s&#233;ricos de &#225;cido valproico con esta combinaci&#243;n en un paciente fueron normales&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el presente estudio existieron varias limitaciones&#44; una de ellas est&#225; en relaci&#243;n con los niveles s&#233;ricos de los medicamentos anticonvulsivantes&#44; los cuales fueron realizados en diferentes laboratorios cl&#237;nicos de la ciudad&#44; debido a que las entidades promotoras de salud &#40;EPS&#41; son diferentes y env&#237;an a sus pacientes a centros distintos&#46; Por otro lado&#44; los pacientes en la consulta externa son trasladados en varias oportunidades a causa de la asignaci&#243;n cambiante que las EPS realizan a los hospitales&#44; dificultando la recolecci&#243;n de los datos&#46; Todos los participantes incluidos en el estudio ven&#237;an en manejo con medicamentos anticonvulsivantes de primera l&#237;nea&#44; pero el advenimiento de nuevos anticonvulsivantes con menos efectos adversos ha hecho posible el cambio de terapia&#59; por tal raz&#243;n&#44; el n&#250;mero de participantes en el estudio es reducido&#46; En cuanto a la recolecci&#243;n de los datos cabe anotar que el desconocimiento del paciente y del cuidador acerca de la patolog&#237;a y tambi&#233;n de la terapia actual&#44; adem&#225;s del d&#233;ficit o deterioro cognitivo como comorbilidad de los pacientes con epilepsia&#44; lleva a que se generen m&#225;s barreras para la recolecci&#243;n de la informaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Conclusiones</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la consulta externa de neurolog&#237;a es frecuente encontrar polimedicaci&#243;n dadas las m&#250;ltiples comorbilidades con las que puede cursar el paciente con epilepsia y muchas de ellas tienen potencial riesgo de interacciones&#44; las cuales en algunas oportunidades son tenidas en cuenta a la hora de analizar el control cl&#237;nico de su enfermedad&#46; Por otro lado&#44; el dif&#237;cil control de varios de estos pacientes enmarca la administraci&#243;n de varios medicamentos anticonvulsivantes olvidando que esto puede generar toxicidad&#44; perdiendo incluso la actividad antiepil&#233;ptica al no hacerlo en forma adecuada&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El medicamento anticonvulsivante que con mayor frecuencia cursaba con niveles s&#233;ricos subterap&#233;uticos fue el &#225;cido valproico&#44; debido a su combinaci&#243;n con inductores enzim&#225;ticos potentes&#44; como la carbamazepina y el fenobarbital&#46; Pero en general&#44; la mayor parte de los niveles anticonvulsivantes se hallaron dentro del rango terap&#233;utico&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Responsabilidades &#233;ticas</span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Protecci&#243;n de personas y animales</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que para esta investigaci&#243;n no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Confidencialidad de los datos</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicaci&#243;n de datos de pacientes&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Derecho a la privacidad y consentimiento informado</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Conflicto de intereses</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaramos no presentar conflictos de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Variable&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Descripci&#243;n&#44; n &#61; 26 &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Variables sociodemogr&#225;ficas</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">G&#233;nero</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Femenino&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">14 &#40;53&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Masculino&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12 &#40;46&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Tipo de crisis focal</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">26 &#40;100&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Frecuencia ictal</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Una vez cada 15 d&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1 &#40;3&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Cada 2 meses o m&#225;s&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5 &#40;19&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Cada a&#241;o o mas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">20 &#40;76&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Adecuado control de la enfermedad</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">25 &#40;96&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Antecedentes personales patol&#243;gicos</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hipertensi&#243;n arterial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4 &#40;15&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Trastorno depresivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2 &#40;7&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Traumatismo craneoencef&#225;lico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5 &#40;19&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Enfermedad cerebrovascular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Neuroinfecci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1 &#40;3&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hipoxia perinatal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5 &#40;19&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Diabetes mellitus&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Otros antecedentes</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Esquizofrenia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1 &#40;3&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Gastritis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1 &#40;3&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hipotiroidismo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5 &#40;19&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Retardo mental leve-moderado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2 &#40;7&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Malformaci&#243;n cavernosa temporal izquierda&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1 &#40;3&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Meningioma resecado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1 &#40;3&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Retardo en el desarrollo psicomotor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2 &#40;7&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Antecedentes familiares</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Epilepsia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3 &#40;11&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Enfermedad cerebrovascular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1 &#40;3&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hipertensi&#243;n arterial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5 &#40;19&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Enfermedad psiqui&#225;trica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Variable</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mediana &#40;RIC&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Edad &#40;a&#241;os&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">49 &#40;33-57&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">A&#241;os de diagn&#243;stico</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">22&#44;5 &#40;8-35&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Rango terap&#233;utico de los niveles&#44; s&#233;ricos &#956;g&#47;ml&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Carbamazepina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4-12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">&#193;cido valproico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">50-150&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Fenito&#237;na&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10-20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Fenobarbital&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10-30&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Rango terap&#233;utico de los niveles s&#233;ricos&#44; &#956;g&#47;ml&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Valor subterap&#233;utico&#44; &#956;g&#47;ml&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Valor por encima del valor normal&#44; &#956;g&#47;ml&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Carbamazepina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">&#193;cido valproico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Fenito&#237;na&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Fenobarbital&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 01217372
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.reper.2017.05.005

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Octubre	537	44	581
2024 Septiembre	680	63	743
2024 Agosto	527	48	575
2024 Julio	596	49	645
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2024 Mayo	617	50	667
2024 Abril	622	54	676
2024 Marzo	597	44	641
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2024 Enero	465	56	521
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2023 Noviembre	608	51	659
2023 Octubre	729	102	831
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2023 Agosto	389	47	436
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2023 Abril	470	57	527
2023 Marzo	437	108	545
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2023 Enero	252	47	299
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2022 Noviembre	459	50	509
2022 Octubre	355	76	431
2022 Septiembre	350	54	404
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2022 Julio	229	50	279
2022 Junio	244	38	282
2022 Mayo	249	42	291
2022 Abril	221	40	261
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2022 Enero	204	41	245
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2021 Noviembre	474	59	533
2021 Octubre	397	45	442
2021 Septiembre	391	56	447
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2021 Julio	218	23	241
2021 Junio	226	16	242
2021 Mayo	284	10	294
2021 Abril	522	58	580
2021 Marzo	300	190	490
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2021 Enero	189	198	387
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2020 Noviembre	174	130	304
2020 Octubre	137	66	203
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2020 Agosto	226	91	317
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2020 Abril	191	41	232
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2019 Octubre	271	27	298
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2018 Septiembre	140	22	162
2018 Agosto	36	1	37
2018 Julio	19	4	23
2018 Junio	34	1	35
2018 Mayo	50	7	57
2018 Abril	63	2	65
2018 Marzo	18	0	18
2018 Febrero	17	0	17
2018 Enero	6	0	6
2017 Diciembre	16	0	16
2017 Noviembre	20	2	22
2017 Octubre	18	1	19
2017 Septiembre	45	0	45
2017 Agosto	37	6	43
2017 Julio	12	7	19

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