Las encefalopatías espongiformes transmisibles (EET) o enfermedades por priones son un grupo de enfermedades neurodegenerativas causadas por un agente patógeno transmisible que afectan tanto al hombre como a los animales. En los seres humanos este grupo de enfermedades incluye a la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ), el kuru, el síndrome de Gerstmann-Straüssler-Sheinker (GSS), el insomnio familiar letal (IFL) y la variante de la ECJ (vECJ). La encefalopatía espongiforme bovina (EEB) del ganado vacuno y el scrapie o tembladera del ganado ovino y caprino representan las EET en animales más importantes.
La primera descripción de una prionopatía en seres humanos la realizaron Creutzfeldt y Jakob, patólogos alemanes. Sus trabajos fueron publicados a comienzo de los años veinte, detallando lesiones de algunos pacientes con síndromes neurológicos complejos que evolucionaban rápidamente y que no se identificaban con ninguna de las entidades conocidas hasta ese momento.
Desde el punto de vista patológico estas enfermedades presentan una combinación variable de pérdida neuronal, gliosis (multiplicación de células no neuronales), espongiosis (vacuolización del tejido cerebral) y amiloidosis (depósitos extracelulares de la proteína del prión [PrP]). Desde el punto de vista molecular, las EET se caracterizan por la existencia de isoformas anormales de la PrP. Durante los últimos años, numerosas líneas de evidencia indican que el agente patógeno de las EET es una partícula transmisible denominada "prión" que está compuesta únicamente por la isoforma anormal, infectiva (PrPSc) de una proteína celular normal (PrPC). Actualmente se cree que PrPSc deriva de PrPC mediante un proceso postraduccional que involucra un cambio conformacional, que se manifiesta en el aumento del contenido en estructuras en hojas beta. Este cambio convierte a la PrPSc en susceptible de autoasociación, formando agregados estables y resistentes a la digestión por proteasas, que son responsables de la transmisibilidad de la enfermedad. Los priones se encuentran en múltiples tejidos, y sobre todo en el sistema nervioso de los seres humanos y animales afectados por EET.
Según su etiología, las EET humanas (EETH) pueden clasificarse en tres categorías: esporádicas, hereditarias y adquiridas. Las prionopatías humanas adquiridas incluyen la ECJ iatrogénica, el kuru y la vECJ. Los casos esporádicos de ECJ ocurren en todos los países con una distribución relativamente homogénea y una incidencia de aproximadamente entre uno y dos casos por millón de habitantes y año. Alrededor del 15% de los casos de EETH son de carácter hereditario y están asociados a mutaciones en el gen que codifica la PrP (PRNP). Clínicamente suelen manifestarse por una demencia con trastorno de la marcha y mioclonías (sacudidas musculares involuntarias), progresando en varios meses hacia una situación de inmovilidad y falta de respuestas y el fallecimiento. El fenómeno de alarma social que nos ocupa estuvo muy relacionado con la gran frecuencia del kuru, enfermedad razonablemente atribuida a prácticas rituales canibalísticas, aproximadamente un caso nuevo al año por cada cien personas, prevalencia de un 10%, mortalidad proporcional del 50% y gran afectación de personas jóvenes a quienes se asemejaban los primeros casos de vECJ en adolescentes del Reino Unido (RU) descritos en 1996.
1990-1995
La elección del momento en el que se confirma la presencia de la EEB en España, el año 2000, como punto de referencia al surgimiento de una crisis sanitaria puede ser razonable. Sin embargo si la reflexión es sobre la ECJ, patología sobre la que no abundaban los estudios en nuestro país (A. Oliveros y colaboradores en Zaragoza y J.M. Polo y otros en Santander habían dedicado atención particular a una serie de casos y aspectos clínicos y neurofisiológicos) en este contexto, es conveniente adelantar la observación al menos a 8 o 9 años antes, hacia 1991. En ese momento el Centro Nacional de Epidemiología (CNE) inicia sus funciones con dos departamentos, uno de Vigilancia Epidemiológica que incorpora las tareas existentes en el Ministerio de Sanidad y Consumo (MSC) y otro, denominado de Epidemiología Aplicada, orientado a enfermedades no transmisibles y crónicas, con mar cado componente científico y un par de doctores con breve trayectoria de in vestigación en plantilla. El director general de salud pública del MSC, J.M. Polledo, en una visita a este último expresaba cierto asombro de que no hubiera recibido por entonces demanda alguna de actuaciones por parte del MSC.
En esos primeros años, antes de que fuese impedido al personal del CNE solicitar fondos del Fondo de In vestigaciones Sanitarias (FIS), organismo perteneciente al mismo instituto —normativa afortunadamente anulada posteriormente—, se inician una serie de contactos internacionales que permiten poner en marcha proyectos pioneros en España sobre: hiperhomocisteinemia moderada, enfermedades de Parkinson y de neurona motora (esclerosis lateral amiotrófica [ELA]), efectos a largo plazo de la gripe de 1918, síndrome de Guillain-Barré, etc. En este contexto, y por el contrario, se rechaza en 1991—fundamentalmente por la escasa frecuencia de la enfermedad y ausencia de planteamientos relevantes en Salud Pública española— una propuesta de participación en EUROCJD, una acción concertada (AC) de la Unión Europea (UE) sobre ECJ, codirigida por A. Hofman líder de EURODEM, y conformada a partir de la encomienda del Parlamento británico puesta en marcha por R.G. Will para vigilar encefalopatías espongiformes en el RU. La propuesta, hecha por Annick Alpe rovitch un socio de la AC y miembro del primer grupo internacional formado en neuroepidemiología (San Miniato, Italia, 1981) parecía justificarse en Francia por sus tradicionales y considerables importaciones de vacuno británico, lo que no sucedía en España. Errónea percepción la de la irrelevancia sanitaria a nivel local al estarse ya introduciendo en nuestro país, seguramente desde su prohibición en el RU a mediados de 1980, las harinas cárnicas contaminadas por EEB.
Cuando en 1993 se publican los primeros casos del agrupamiento de ECJ iatrogénico por duramadre en Murcia, se tiene conocimiento por familiares y patólogos de la existencia de otro caso en Madrid del que desaparece la historia clínica, negándose la existencia del implante de dura madre citado al alta, y fracasa un intento de realización desde el CNE y el MSC de una encuesta a neurólogos para detectar una potencial utilización de duramadre biológica tratada solamente con procedimientos en uso previos a 1980, proponiéndose una consulta al Club de Neuropatología —cuyos resultados, seis casos iatrogénicos, no fueron comunicados al CNE— y organizándose un viaje a Edimburgo en 1994 por parte de la responsable de la sección de infección hospitalaria y el responsable del departamento con objeto de recabar ideas para una posible iniciativa arropada desde la UE. En 1995, R.G. Will expuso en la reunión anual de la Sociedad Española de Epidemiología las ideas básicas de la vigilancia epidemiológica de ECJ en una red europea multinacional (EUROCJD) y se inició un proyecto FIS participando en la AC europea que implicaba la realización de un estudio caso-control, creándose de facto el Registro Español de ECJ solicitando notificaciones de casos de ECJ diagnosticados desde 1993 y surgiendo el grupo de vigilancia del Consejo Interterritorial. La recogida en España de datos del estudio caso-control forzada a realizarse en el marco de las Comunidades Autónomas (CCAA) fracasa salvo en el País Vasco y Asturias, y los datos españoles, junto con los de Eslovaquia, son excluidos del análisis por incompletos. Cuando en 1996 se publican los primeros casos de variante Miquel Porta escribe "... la bomba estalló con... esos diez casos, ese artículo del Lancet del 6 de abril" (página 22), y añade "lo nunca visto: están en una acción concertada, España dispone de un registro de ECJ" (página 24).
1996-2000
A mediados de los noventa, la ECJ era con toda seguridad escasa mente diagnosticada en España. El acceso sin gran retraso a los neurólogos por parte de los pacientes con demencias rápidas distaba de estar garantizado. Las formas genéticas se identificaban únicamente por historia clínica, lo que alcanzaría a clasificar correctamente menos del 50% de la enfermedad genética incidente. El diagnóstico genético (codón 129 o mutaciones) se obtenía excepcionalmente, cuando los pacientes formaban parte de alguno de los escasos estudios internacionales. Algunas formas como el IFL probablemente nunca se habían diagnosticado en la península. La vigilancia demanda la incorporación del examen neurológico cualificado y la utilización de las nuevas pruebas diagnósticas, fundamentalmente la identificación de la proteína 14-3-3 en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y el estudio del gen de la PrP. Un convenio entre el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) y la Fundación de Estudios de Enfermedades Neurológicas (J. García de Yébenes, N. Cuadrado y posteriormente M. Calero) en Madrid y el desarrollo de dichas pruebas en el hospital Clínico de Barcelona (A. Saiz, R. Sánchez e I. Yagüe) permite aumentar las sensibilidad del diagnóstico y la vigilancia en la población española en el corto período de 1997 a 1999 en aproximadamente un 50% tanto para la ECJ esporádica como para las formas genéticas. A principios de 2000, disponiendo de nuevos criterios diagnósticos elaborados en el seno de la citada AC, el patrón de las EETH en España (incidencia media de ECJ esporádico con gradiente norte-sur por infradiagnóstico, alta de formas genéticas de IFL en el País Vasco y algunos casos iatrogénicos con el agrupamiento murciano) es ya conocido.
Cuando en el otoño de 2000 aparecen las primeras reses afectadas por EEB la curva ascendente de la incidencia ha alcanzado sus máximos y desde entonces escasamente modificados valores, y el grupo del Consejo Interterritorial manifestó su convencimiento de que la vECJ estaba ausente. Las escasas reservas en este aserto provienen de la modesta (60%) tasa de confirmación post mórtem, algo superior en enfermos de menos de 55 años. Ésta mejora en breve hasta niveles altos en ciertas CCAA como en el País Vasco, Cataluña y Valencia entre las de mayor población, a pesar de los esfuerzos del grupo de investigación que se conforma en torno al ISClII donde A. Rábano de la Fundación Hospital de Alcorcón (FHA) proporciona un apoyo fundamental a muchas CCAA de menor población que, a diferencia de otras como las anteriormente citadas, Galicia o Andalucía, siguen siendo deficitarias en materia de acceso a diagnóstico neuropatológico. El tipado de PrP, conseguido por ejemplo en el Instituto de Salud Animal del País Vasco, NEIKER-Tecnalia (R. Juste), y en algunos pocos hospitales (Meixoeiro, C. Navarro, por ejemplo) viene a ser en esa época y en la actualidad uno de los pocos aspectos pendientes de desarrollo.
En 1999 la retirada de un número considerable de viales de AMERSCAN PULMONATE II, un contraste para gammagrafía pulmonar elaborado con albúmina procedente de un pool de donantes de entre los cuales uno había desarrollado vECJ en el RU, se siguió de la iniciación de un proyecto FIS en el CNE con los objetivos de:
1. Identificar la cohorte expuesta a lotes, presumiblemente contaminados, de AMERSCAN PULMONATE II.
2. Diseñar su seguimiento para la evaluación de posibles efectos.
3. Evaluar la transmisibilidad de la vECJ por sangre y hemoderivados.
4. Identificar fuentes y contenidos de información acerca de la citada exposición dirigida a expuestos, administración, facultativos y población general.
5. Analizar los aspectos ético-jurídicos de dicha exposición.
6. Coordinar las actividades de los objetivos 1-4 en tareas asumibles por el proyecto europeo.
7. Integrar estas actividades en el plazo de dos años en las habituales de apoyo al MSC y CCAA por el grupo de vigilancia epidemiológica de la ECJ.
El proyecto consistía en un estudio epidemiológico, una evaluación de riesgo y la iniciación de actividades de asesoría sociosanitaria. El plan de trabajo 1999-2001 suponía: a) la creación y trabajos del Comité de Ética y grupo jurídico que se unieron en la práctica; b) la identificación y el diseño del seguimiento de la cohorte y c) la propuesta del grupo de consultoría jurídica y referencia.
Este proyecto en 2001constituyó probablemente la primera actividad de salud pública en el CNE diferente de la vigilancia epidemiológica:
1. En general, las CCAA afectadas habían identificado a personas supervivientes de entre las receptoras, o posiblemente receptoras, del fármaco.
2. El diseño del seguimiento se realizaría después de considerar el Informe Final del Comité de Ética (julio 2000) y en función de: a) las conclusiones del Comité de Ética respecto a formas éticamente más apropiadas; b) aspectos relacionados con la información que se hubiera proporcionado a cada enfermo; c) disponibilidad de datos de expuestos por parte del personal del Registro Nacional de EETH y d) acuerdo con la Comunidad Autónoma (CA) de residencia de la persona expuesta.
3. La evaluación del riesgo fue expuesta en el anexo II "Ponencia biológica" del informe del Comité de Ética. En esos momentos ya había datos experimentales apoyando la transmisión por transfusión entre ovejas en un modelo de EEB, pero los casos secundarios de vECJ no habían aparecido en el RU.
4. El banco de publicaciones creado con apoyo de la biblioteca del Instituto Karolinska acumulaba 2.487 publicaciones y documentos y se amplió a enfermedades neurodegenerativas.
5. El Comité de Ética emitió su informe en marzo de 2000 y posteriormente se remitió a la DGSP/CSPCI/CCAA. Un posible grupo de expertos de consultoría y referencia estatal quedó en fase de diseño. El MSC ignoró el informe del Comité de Ética. Una CA, Galicia, llevó a cabo una campaña de información y seguimiento a los expuestos no exenta de dificultades.
El proyecto AMERSCAN y la gran base de datos bibliográfica, en un momento en el que el acceso a la literatura científica en el ISCIII era limitado, permitió: a) examinar a fondo aspectos de etiología de ECJ previamente poco analizados y básicos en el planteamiento de investigaciones autónomas en 2001 y b) explorar formas de trabajo coordinadas en salud pública. Sin duda alguna constituye el antecedente más inmediato del denominado Grupo Técnico para Control de las EETH, establecido una década más tarde mimetizando el Incident´s Panel británico, cuando los ca sos de vECJ fueron un hecho bien establecido en España.
A partir de 1996 el incremento en investigaciones en enfermedades por priones cuya producción científica alcanza los 500 documentos anuales se observa también en España, participando activamente en ello el grupo del ISCIII y FHA. En 2002 el grupo del ISCIII y otros de países nórdicos (Suecia, Dinamarca y Finlandia) iniciaron una AC financiada por la UE en un momento de auge investigador con el objeto de testar con datos fiables la hipótesis de transmisión nosocomial de la ECJ esporádica, fundamentalmente por la utilización de instrumentos quirúrgicos poco limpios o descontaminados. Tras los primeros artículos de desarrollo metodológico recientemente comienzan a publicarse resultados positivos de asociaciones con cirugía general y patrones similares a los obtenidos experimentalmente en modelos murinos considerados válidos para la ECJ iatró génica y vECJ, confirmando hallazgos previos menos significativos. Es en 2000, paradójicamente, cuando la preocupación es la presencia de la EEB, y no la situación de la ECJ en España, cuando comienzan a percibirse por parte de los grupos de investigadores la naturaleza nosocomial y los prolongados períodos de incubación de la ECJ esporádica, lo que hace de dicha AC una muestra ejemplar de investigación translacional, cuya fase posterior la constituye el proyecto CIBERNEDECDC-1250 (coordinado desde el CNE) de comienzo en 2009 para elaborar la primera Review of existing guidelines and drafting eu-wide guidelines for the prevention of Creutzfeldt-Jakob's disease transmission in health care settings.
Para finalizar, en 2000 el Registro Español de EETH estaba bien establecido por Ana Ruiz, con la sucesiva colaboración de diversos profesionales contratados temporalmente (M.D. Sevillano, J.I. Cuadrado) o de plantilla (C. Plitt, F. Avellanal, J. Almazán) y hoy día mantiene en paralelo iniciativas de servicio en salud pública (control) e investigación reforzadas a partir de 2001 con la incorporación al Instituto de dos investigadores clínicos o de laboratorio con anclaje internacional, P. Martínez Martín y M. Calero. Cuando en 2000 R. Moreno, secretario de estado en el MSC, preguntó por las expectativas referentes a vECJ en España y por lo que habría que hacer en caso de su aparición en nuestro país recibió del registro en informes del 26 de marzo de 2001 los siguientes textos.
El año 2001 en perspectiva
En un documento referente a "Estimación del riesgo de transmisión de encefalopatía espongiforme bovina a población española", se estimaba ya que: "... asumiendo períodos medios de incubación de 20-30 y 30-60 años, respectivamente, el nú mero de personas susceptibles de padecer la vECJ en el RU oscilaría entre 110 a 2.800 y 150 a 6.000, y que un estudio de la agencia francesa, habiendo ya aparecido tres casos en ese país, predecía de acuerdo con el modelo británico más desfavorable de los arriba señalados números de entre 6 y 300 casos, y dado el menor consumo de vacuno importado del RU en los años 1980, la situación comparativa probablemente favorable de la epizootia nacional de EEB y la menor presencia de visitantes al RU en nuestro país, estas cifras ajustadas a la población española debieran ser considerablemente menores."
En reuniones profesionales se barajaron por parte del registro cifras de 2 a 70 casos.
En el documento "Plan de actuaciones ante la posible aparición del primer caso español de variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob" se anticipaban los escenarios y medidas preventivas expuestos en el anexo 1.
Tras lo anterior (anexo I) se observó que el primer caso diagnosticado de vECJ en 2005 apareció en el segundo escenario, pero que alguno de los otros casos se diagnosticó tres meses después del fallecimiento y de forma inesperada, lo que sugiere alguna debilidad de la vigilancia, no necesariamente atribuible al sistema sino a la considerable patoplastia de la vECJ. Nuevos indicadores de riesgo, como el agrupamiento familiar y factores dietéticos de características locales, también pudieran ser elementos novedosos de la enfermedad en España. Las llamadas de atención a la existencia de posibles cohortes expuestas y necesidad de comunicación a sus miembros, un grupo de 304 hemofílicos receptores de factor VIII proveniente de una do nación del primer caso de vECJ en 1996, no parecen haber sido tenidas en cuenta en ese tiempo ni posteriormente, cuando la presencia de vECJ subclínica se detectó en un hemofílico británico.
Para recapitular, la historia de la salud pública en ECJ en España antes de 2000 está muy ligada a la de la investigación científica incardinada en ese momento en la única institución europea con tareas de salud pública, el CNE del ISCIII y la noción de traslación de resultados a diagnóstico y a control. El impacto en salud, trascendiendo los límites a comentar en este capítulo, todavía está por ver pero parece limitado. El impacto en comprensión de las causas de las enfermedades ahora llamadas conformacionales —las neurodegeneraciones que cursan con un pequeño porcentaje de formas genéticas familiares y una mayoría de formas esporádicas que muestran disfunción de un gen por mutaciones o causas desconocidas y acumulan depósitos proteicos anormales intra o extra neuronales acompañando la apoptosis— como las ECJ, de Alzheimer, de Parkinson, de neurona motora, etc., podría sin embargo ser decisivo.
Lo que por entonces (1995-2001) sucedió con la ECJ fue la consolidación del diagnóstico y la vigilancia en un momento en el que se materializaban exposiciones de riesgo para vECJ de potencial impacto en la década posterior o más adelante: a) a EEB importada del RU hasta 1996 o nativa antes de su detección por la vigilancia; b) al factor VIII del primer caso y a otras potenciales fuentes de casos secundarios de vECJ y c) a EEB no detectada en ovino.
Pero el tema de las posibles causas de EET en España a partir de 2000 demandaría un artículo separado y fuera del contexto analítico de esa crisis.
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
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