Déficit de vitamina D en niños ingresados en cuidados intensivos pediátricos

Resumen

Introducción

La vitamina D posee múltiples acciones sobre el organismo: es necesaria para la salud ósea, la función cardiovascular y del sistema inmune. En adultos críticos, el déficit de vitamina D (DVD) es frecuente y se ha asociado a sepsis y a desenlaces clínicos desfavorables.

Objetivos

Determinar la prevalencia del DVD y establecer su asociación con desenlaces clínicos relevantes en niños ingresados a una Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos (UCIP) en Concepción, región del centro-sur de Chile.

Pacientes y método

Estudio de cohorte prospectivo observacional en 90 niños. Los niveles plasmáticos de vitamina D fueron medidos al ingreso en la UCIP. Se analizaron características demográficas, escalas de gravedad (PRISM, PELOD, VIS) y desenlaces clínicos. El déficit de 25OHD se definió como niveles < 20 ng/mL. Se determinó la asociación entre el DVD y desenlaces relevantes mediante el cálculo del riesgo relativo (RR).

Resultados

El valor promedio (DE) de la vitamina D en toda la cohorte fue de 22,8 (1,0) ng/mL. La prevalencia del DVD fue del 43,3%. El DVD se asoció significativamente con el uso de fármacos vasoactivos (RR 1,6; IC 95%: 1,2-2,3; p < 0,01), ventilación mecánica (RR 2,2; IC 95%: 1,2-3,9; p < 0,01), shock séptico (RR 1,9; IC 95%: 1,3-2,9; p < 0,001) y necesidad de fluidos de reanimación > 40 ml/kg en las primeras 24 h (RR 1,5; IC 95%: 1,1-2,1; p < 0,05).

Conclusiones

En este estudio, el DVD al ingreso en UCIP fue prevalente en pacientes pediátricos críticos y se asoció a desenlaces clínicos adversos. Se requieren más ensayos para determinar si la restauración rápida de los niveles de vitamina D permitiría mejorar los desenlaces clínicos en niños críticamente enfermos.

Abstract

Introduction

Vitamin D is essential for bone health, as well as for cardiovascular and immune function. In critically ill adults vitamin D deficiency (VDD) is common, and is associated with sepsis and higher critical illness severity.

Objectives

To establish the prevalence of VDD and its association with clinically relevant outcomes in children admitted to a Paediatric Intensive Care Unit (PICU) in Concepcion, Chile.

Patients and method

Prospective observational cohort study in 90 consecutive children admitted to the PICU in a university general hospital. Blood was collected on admission to PICU and analysed for 25-OH-D levels. Severity of illness and vasopressor use were assessed using PRISM, PELOD, and vasoactive-inotropic score (VIS) score. VDD was defined as a serum 25-OH-D level < 20 ng/ml. Relative risks (RR) were calculated to determine the association between VDD and relevant clinical outcomes.

Results

Mean (SD) serum vitamin D (25-OH-D) level in the cohort was 22.8 (1.0) ng/ml. The prevalence of VDD was 43.3%. VDD was associated with vasopressors use (RR 1.6; 95%CI: 1.2-2.3; P<.01), mechanical ventilation (RR 2.2; 95%CI: 1.2-3.9, P<.01), septic shock (RR 1.9; 95%CI: 1.3-2.9, P<.001), and fluid bolus > 40 ml/kg in the first 24 h of admission (RR 1.5; 95%CI: 1.1-2.1, P<.05).

Conclusions

In this study, VDD at PICU admission was prevalent in critically ill children and was associated with adverse clinical outcomes. Further studies are needed to assess the potential benefit of optimizing vitamin D status in the PICU.

Introducción

El rol más conocido de la vitamina D (VD) es la regulación de los niveles de calcio a través de acciones bien descritas en el sistema gastrointestinal, renal y óseo. Por otro lado, se han identificado receptores de la VD en múltiples órganos, y es a través de estos receptores que la VD cumple importantes funciones fisiológicas en el organismo. Así, evidencia creciente indica que el déficit de vitamina D (DVD) tendría efectos negativos en la composición corporal, el sistema cardiovascular, respiratorio y en la respuesta inmune¹.

Estudios observacionales en pacientes críticos adultos han documentado una prevalencia del DVD de alrededor del 50%². El DVD se ha asociado a morbilidad frecuentemente encontrada en pacientes críticos, incluyendo el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, el desarrollo y evolución de la sepsis, falla multiorgánica y disfunción metabólica. En pacientes adultos hospitalizados, los niveles bajos de VD son un predictor sólido de disfunción de órganos, sepsis, infecciones del torrente sanguíneo y mortalidad^3,4.

En niños críticamente enfermos, niveles subóptimos de VD —de acuerdo con las guías clínicas internacionales— se han asociado con gravedad de la enfermedad al momento de ingreso, duración de la estancia en la unidad de cuidados intensivos pediátricos (UCIP) y requerimiento de inotropos⁵. En nuestro país, se ha descrito una elevada prevalencia del DVD en niños sanos que habitan en zonas australes, con tasas que van del 60% en Coyhaique al 96% en Punta Arenas^6,7.

A nuestro entender, no se ha reportado los niveles de la VD en niños ingresados en UCIP en Chile y Sudamérica. Por este motivo, los objetivos de nuestro estudio son determinar la prevalencia del DVD en niños ingresados en una UCIP de la zona centro-sur de Chile, así como su asociación con desenlaces clínicos relevantes.

Pacientes y método

Estudio prospectivo de cohorte, realizado en la UCIP del Hospital Guillermo Grant Benavente (HGGB) (Concepción, Chile; latitud 36°). Esta UCIP recibe todo tipo de niños con enfermedad médico-quirúrgica; se excluye a los postoperados de cirugía cardiaca. El estudio fue realizado entre abril del 2014 y julio del 2015. Esta investigación fue aprobada por el Comité Ético Científico del Servicio de Salud de Concepción.

Pacientes. Como criterios de inclusión fueron considerados los siguientes: ingreso a la UCIP por un periodo mayor de 24 h, edad gestacional superior a 37 semanas y menor de 15 años. Los criterios de exclusión fueron niños con enfermedad renal o hepática crónica.

Estimación del tamaño muestral. Estudios previos han reportado una prevalencia de DVD en niños críticamente enfermos del 69%. Por tanto, considerando un riesgo de error α y β del 5%, el tamaño muestral estimado fue de 84 sujetos. Considerando que la muestra de este estudio está integrada por 90 niños, la potencia estadística calculada es superior al 95%.

Variables. De cada paciente fueron registradas las características demográficas, resultados de las escalas de gravedad clínica que incluyeron escala Pediatric risk index of mortality (PRISM), la escala Pediatric logistic organ disfunction (PELOD) y la escala Vasoactive inotropic score (VIS)^8,9. También se registró el volumen de fluidos de reanimación, administrados en las primeras 24 h de estadía en la UCI (ml/kg), la necesidad de fármacos vasoactivos, el uso de ventilación mecánica (VM), los días de VM, días de estancia y mortalidad en la UCIP.

El diagnóstico de shock séptico se hizo usando los criterios de la International Pediatric Sepsis Consensus Conference¹⁰.

Colección de muestras sanguíneas y análisis. Al ingreso de los pacientes en la UCIP, se tomaron 2 ml de sangre para la medición simultánea de VD, calcio, hemograma, procalcitonina, proteína C reactiva y lactato. La medición de VD se realizó por inmunoanálisis Enzyme linked fluorescent assay (ELFA) (Vidas®, Biomerieux, Francia). Este análisis mide niveles totales de VD (25OHD2 + 25OHD3). Los niveles de 25OHD se estratificaron, según las guías clínicas de la Endocrine Society, en déficit: < 20 ng/ml, insuficiencia: 20-30 ng/ml y normalidad si los valores eran ≥30 ng/ml¹¹.

Análisis estadístico. Se realizó análisis exploratorio de los datos y evaluación de la normalidad mediante el test de Shapiro Wilk. Se realizó estadística descriptiva mediante el cálculo del promedio y del error estándar para variables cuantitativas y mediante porcentajes para variables categóricas. Se utilizó el test t de Student para muestras independientes, cuando las variables presentaron distribución normal, o el test de U Mann Whitney, cuando no existió distribución normal. Para la comparación de variables cualitativas fue utilizado el test chi cuadrado o el test exacto de Fisher.

Finalmente, se realizó análisis de regresión logística mediante el cálculo del riesgo relativo (RR) y el número necesario a dañar (NND), los cuales fueron ajustados por las siguientes variables de confusión: edad, sexo, peso, estación del año, coeficientes de gravedad PRISM y PELOD. Como variables de interés fueron consideradas la necesidad de fármacos vasoactivos, VM, shock, necesidad de volumen de fluido superior a 40 ml/kg en 24 h y mortalidad. El RR y NND se expresan en valor absoluto y el 95% de intervalo de confianza (IC). Un valor de p menor a 0,05 fue considerado significativo. Se usó el paquete estadístico MedCalc Statistical versión 15.8 (MedCalc, Ostende, Bélgica).

Resultados

Durante el periodo del estudio se reclutaron 90 pacientes, 52 (58%) varones, con una media de edad de 47,3 (5,2) meses. El promedio de los niveles de VD, al ingreso en la UCI, de toda la cohorte fueron de 22,8 (1,0) ng/ml. El 81% de los pacientes presentaron valores de VD inferiores a 30 ng/ml. La prevalencia de DVD en la cohorte fue del 43,3% (n = 39), que presentaron un valor promedio de VD de 13,8 (0,5) ng/ml.

No existieron diferencias estadísticamente significativas entre los niños con y sin DVD respecto al score PRISM, en las características demográficas, en la enfermedad de base ni en el diagnóstico médico o quirúrgico al ingreso en la UCIP. Del total de los niños con DVD, 22 (56%) fueron ingresados durante la primavera (p = 0,0429).

Los niños con DVD presentaron un mayor compromiso multiorgánico expresado en el score PELOD (p = 0,0458) y mayor requerimiento de inotropos y fármacos vasoactivos, según el score VIS (p = 0,0003). En cuanto a los parámetros de laboratorio al ingreso, los niños con DVD presentaron niveles sanguíneos de lactato y procalcitonina significativamente más elevados que el grupo no deficitario. Los niveles de calcio fueron significativamente más bajos en los niños con DVD al ingreso a la UCI (p = 0,0063) (tabla 1).

Tabla 1.

Características demográficas y parámetros bioquímicos de los pacientes al ingreso

	25OHD < 20 ng/ml (n = 39)	25OHD > 20 ng/ml (n = 51)	p
Edad en meses	57,7 (9,0)	39,3 (5,9)	0,1911
Peso en kg	20,1 (2,5)	16,6 (1,9)	0,1776
Masculino n (%)	22 (56,4)	30 (58,8)	0,9478
Estación
Primavera	22	12	0,0429
Verano	4	7
Otoño	10	14
Invierno	3	18	0,0375
PRISM	12,2 (1,2)	9,3 (1,0)	0,0614
PELOD	12,4 (1,2)	9,1 (1,3)	0,0458
VIS score	19,2 (5,3)	4,3 (2,1)	0,0003
Comorbilidad
Total (%)	17 (43,6)	17 (33,3)	0,1205
Neurológica	11 (64,7)	7 (41,2)	0,3418
Respiratoria	3 (17,6)	5 (29,4)	0,7270
Cardiaca	1 (5,9)	2 (11,8)	0,8949
Otros	2 (11,8)	3 (17,7)	0,8726
Diagnóstico
Neumonía	14 (35,9)	21 (41,2)	0,7563
Sepsis intraabdominal	7 (17,9)	3 (5,9)	0,6375
Meningitis-encefalitis	4 (10,2)	7 (13,7)	0,8982
Crisis de asma	4 (10,2)	3 (5,9)	0,8476
Quemadura	2 (5,1)	-	NA
Estatus convulsivo	2 (5,1)	6 (11,7)	0,7991
Obstrucción de la vía aérea	-	3 (5,9)	NA
Otros	6 (15,3)	8 (15,6)	0,9882
Parámetros bioquímicos
Leucocitos × 10^3	13,2 (1,3)	14,1 (1,3)	0,8497
Plaquetas × 10^3	285,5 (2,6)	301,8 (2,0)	0,4761
Lactato mmol/l	3,0 (0,4)	1,9 (0,3)	0,0239
PCR mg/dl	60,5 (9,5)	99,6 (16,9)	0,0480
PCT ng/ml	49,5 (29,9)	20,2 (13,4)	0,0159
Calcio mg/dl	8,1 (0,1)	8,7 (0,1)	0,0063
25OHD ng/ml	13,8 (0,5)	29,7 (1,0)	0,0001

NA: no aplicable; PCR: proteína C reactiva; PCT: procalcitonina; PELOD: Pediatric logistic organ dysfunction; PRISM: Pediatric risk of mortality; VIS: Vasoactive inotropic score.

Los resultados se muestran en promedio y desviación estándar (DE).

Respecto a los desenlaces clínicos relevantes, el grupo con DVD requirió el doble de volumen de fluidos de reanimación en las primeras 24 h de ingreso comparado con el grupo sin déficit de VD (50,7 [7,8] vs. 24,2 [3,1] ml/kg; p = 0,0248). Adicionalmente, en los niños con DVD se observó una mayor proporción que requirieron fármacos vasoactivos y VM (p = 0,0046 y p = 0,0079, respectivamente). Así mismo, el 46% de los niños con DVD presentaron shock séptico, en contraste con el grupo sin déficit, en el que el 7,6% presentó shock séptico (p = 0,0002). Los días de VM (8,0 [1,2] vs. 5,0 [1,1] días; p = 0,0248) y estadía en la UCIP y (9,3 [1,39] vs. 6,4 [0,9] días; p = 0,0160) fueron significativamente mayores en el grupo de niños con DVD. Cuatro niños fallecieron en la UCIP, todos presentaron un déficit de VD al ingreso (p = 0,0296) (tabla 2).

Tabla 2.

Desenlaces clínicos relevantes

n (%)	25OHD < 20 ng ml (n = 39)	25OHD > 20 ngml (n = 51)	p
DVA	19 (48,7)	9 (17,6)	0,0046
VM	28 (72,0)	24 (47,0)	0,0079
Reemplazo renal	3 (7,6)	1 (1,9)	0,4795
Shock	18 (46,1)	4 (7,8)	0,0002
Volumen ml kg/24 h	50,7 (7,8)	24,2 (3,1)	0,0248
VM días	8,0 (1,2)	5,0 (1,1)	0,0248
Estadía en UCI días	9,3 (1,3)	6,4 (0,9)	0,0160
Mortalidad	4 (10,2)	0	0,0296

DVA: fármacos vasoactivos; VM: ventilación mecánica.

Se observaron diferencias estadísticamente significativas en los niveles de VD entre los grupos, en función de la presencia o ausencia de las variables de interés. Así, se observaron niveles más bajos de VD en el subgrupo de pacientes que requirieron infusión de DVA (19,7 [1,6] vs. 24,7 [1,3] ng/ml; p = 0,0163) (fig. 1A), VM (20,8 [1,4] vs. 25,2 [1,5] ng/ml; p = 0,0256) (fig. 1B) y que presentaron shock séptico (18,6 [1,6] vs. 25,5 [1,3] ng/ml; p = 0,0013) (fig. 1C). También, aquellos pacientes que requirieron fluidos de reanimación siperiores a 40 ml/kg en las primeras 24 h presentaron niveles más bajos de VD al ingreso (19,3 [1,9] vs. 24,8 [1,5] ng/ml; p = 0,0269) (fig. 1D).

Figura 1.

Niveles de vitamina D al ingreso según: A) uso de fármacos vasoactivos; B) ventilación mecánica; C) shock séptico; D) fluidos de reanimación en las primeras 24 h de estancia en la UCI.

En la tabla 3, se muestran los resultados del análisis de regresión logística entre el DVD y los desenlaces clínicos. La necesidad de fármacos vasoactivos, VM, volumen de fluidos de reanimación > 40 ml/kg en 24 h, así como el shock séptico se asociaron significativamente con la existencia de DVD en los pacientes estudiados.

Tabla 3.

Riesgo relativo y número necesario a dañar referido al déficit de vitamina D vs. ausencia de déficit de vitamina D

	RR (IC95%)	NND
Necesidad de fármacos vasoactivos	1,6 (1,16–2,3)^**	3,2 (1,98–7,7)
Necesidad de ventilación mecánica	2,2 (1,2–3,9)^**	3,1 (1,9–8,4)
Existencia de shock	1,9 (1,3–2,9)^***	2,5 (1,72–4,7)
Necesidad de volumen superior a 40 ml/kg en 24 h	1,5 (1,1–2,1)^*	3,6 (2,0–14,2)
Muerte	12,0 (0,6–217,6)	9,2 (4,9–68,6)

NND: número necesario a dañar; RR: riesgo relativo.

*

<0,05.

**

< 0,01.

***

< 0,001.

Discusión

En este estudio realizado en la zona centro-sur de Chile, el 81% de los niños presentaron niveles subóptimos y un 43% se encontraban en rango de déficit de VD al ingreso en la UCIP. El déficit de VD al ingreso en la UCIP estuvo asociado a desenlaces clínicos desfavorables.

Nuestros hallazgos son similares a los encontrados en pacientes pediátricos ingresados en UCIP de otras latitudes. Así, 4 estudios observacionales realizados en Norteamérica, Australia y Europa, que incluyeron un total de 1.429 pacientes, revelan una prevalencia del DVD de 30 a 60%, con valores promedio de VD que fluctúan del 17,3 al 26 ng/ml¹². Nuestros resultados son concordantes con los estudios de Mc Nally et al. de Canadá, Madden et al. de EE. UU. y Onwuneme et al. de Irlanda, donde se confirma una asociación entre un estatus deficiente de VD y desenlaces clínicos desfavorables en niños críticos; esto es, requerimientos de fármacos vasoactivos y de VM, bolos de volumen durante las primeras 24 h de ingreso en la UCI y mayor proporción de sepsis e índices de mortalidad^13–15.

A su vez, en nuestro estudio los valores de lactato —un marcador de hipoperfusión tisular— y de procalcitonina —biomarcador de sepsis— fueron más elevados en el grupo con déficit de VD, probablemente por el alto porcentaje de pacientes (46%) que cursaron con shock séptico en este grupo.

Creemos que estos desenlaces desfavorables reflejarían una inestabilidad cardiorrespiratoria más acentuada en el grupo de niños con DVD. En este sentido, se ha establecido que la VD se comportaría como una hormona pleiotrópica, que contribuye al buen funcionamiento del músculo cardiaco y del sistema respiratorio, permite la proliferación y maduración de los glóbulos blancos, la liberación de citocinas, y regula, además, la expresión de péptidos antimicrobianos como la catelicidina y la β defensina¹⁶. La catelicidina tiene un efecto antimicrobiano de amplio espectro y está involucrada en la quimiotaxis, unión y neutralización del lipopolisacárido y en la regulación de la respuesta inflamatoria¹⁷.

Sin embargo, otras experiencias en niños críticos han mostrado resultados diferentes a los aquí presentados. Rey et al., en un estudio que incluyó a 156 pacientes, demostraron que, si bien los niños ingresados en UCI tenían niveles significativamente más bajos de VD respecto a un grupo control, el DVD no se asoció a mayor riesgo de mortalidad, duración de la estadía en la UCI, soporte ventilatorio ni uso de fármacos vasoactivos¹⁸. Rippel et al. en su estudio de niños críticos, de los cuales 2/3 eran postoperados de cirugía cardiaca, no encontraron una asociación entre DVD y necesidad de VM, uso de vasoactivos, estancia en UCI ni mortalidad¹⁹.

En este contexto, siendo el DVD un potencial factor de riesgo modificable en pacientes críticos, la suplementación de VD aparece como una alternativa terapéutica atractiva. En esta línea, un estudio aleatorizado doble ciego realizado en 475 adultos en UCI demostró que la suplementación con 540.000 UI de VD, en el subgrupo de pacientes con el déficit más profundo de VD —25OHD < 12 ng/ml— se acompañó de una reducción en la mortalidad hospitalaria a los 28 días²⁰. Otro ensayo, en 30 adultos con sepsis grave y shock séptico, demostró que la suplementación de una dosis única de 400.000 UI de colecalciferol es una intervención segura y efectiva para aumentar los niveles de VD biodisponible y de la catelicidina. Este estudio no demostró un impacto clínico, pero aporta información sobre el mecanismo protector de la VD a través de péptidos antimicrobianos en la sepsis²¹. También, en niños postoperados de cirugía cardiaca, se está realizando un ensayo que pretende examinar el efecto de la suplementación de la VD en la evolución posquirúrgica de este grupo de pacientes²².

Si bien el reemplazo con VD en pacientes críticos con déficit es de bajo costo y aparece como seguro, hoy en día representa solo una potencial opción terapéutica que requiere de más ensayos clínicos de buena calidad^23,24.

Algunas limitaciones de nuestro estudio son las siguientes: fue realizado en un solo centro y con escaso número de pacientes incluidos. Al igual que en las experiencias similares a la nuestra, desconocemos los valores de la VD previos al ingreso de los niños a la UCIP, por lo que no tenemos la certeza de si los niveles bajos de VD son resultado de la enfermedad aguda, de las terapias en la UCI (aporte de fluidos) o una condición de déficit crónico. Al mismo tiempo, desconocemos la prevalencia del DVD en niños sanos de nuestra región y no realizamos una encuesta nutricional con una evaluación antropométrica detallada en cada niño, ya que se ha descrito que la obesidad se asocia a niveles subóptimos de VD²⁵.

El tamaño muestral fue calculado considerando la prevalencia de DVD observada en otros estudios. No obstante, dada la amplitud de los intervalos de confianza encontrados en los desenlaces clínicos, es probable que el número de sujetos considerado sea pequeño para establecer relaciones causales contundentes entre el factor de exposición y las variables de interés.

En conclusión, nuestros hallazgos muestran que el DVD es común en pacientes pediátricos críticos ingresados en una UCIP de la zona centro-sur de Chile. El DVD se asoció a desenlaces clínicos adversos. Se requiere de más estudios para determinar si la suplementación o la restauración rápida de los niveles de VD permitirían mejorar los desenlaces clínicos en niños con enfermedades agudas que requieran ingreso a la UCIP.

Responsabilidades éticas

Protección de personas y animales

Los autores declaran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación humana responsable y de acuerdo con la Asociación Médica Mundial y la Declaración de Helsinki.

Confidencialidad de los datos

Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado

Los autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.

Financiación

Beca de Investigación Laboratorio Saval.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.