Las fosfatasas alcalinas (FA) son un grupo de 4 isoenzimas que se producen en diversos tejidos, pudiendo elevarse en condiciones fisiológicas y secundariamente a enfermedades óseas o hepatobiliares. En niños una de las causas más frecuentes e inocuas, pero poco conocidas, es la hiperfosfatasemia transitoria benigna de la infancia (HFTBI). El objetivo es reportar una serie de casos de HFTBI y proponer un criterio de enfrentamiento.
Casos clínicosSe presentan 5 niños de entre 11 y 50 meses de edad, 4 de ellos de sexo femenino, con hallazgo incidental de elevación severa (>1.000UI/l) en los niveles de FA en exámenes solicitados por mal incremento pondo-estatural o por cuadros infecciosos. A través de la anamnesis, examen físico y laboratorio básico se descartó enfermedad ósea o hepática. En 2 de los pacientes se determinaron las isoenzimas, destacando el predominio óseo. Se comprobó una normalización de los niveles de FA en un periodo de uno a 6 meses, sin evidencia de complicaciones posteriores.
ConclusiónLa HFTBI es un desorden bioquímico benigno de evolución autolimitada, que es importante tener presente al enfrentar un niño menor de 5 años con elevación severa de FA, en ausencia de alteraciones clínicas o de laboratorio que sugieran enfermedad ósea o hepática.
Alkaline Phosphatase (ALP) is a group of 4 isoenzymes produced in different tissues. Elevated levels of ALP can be developed under physiological conditions, and can indicate the presence of bone or hepatobiliary diseases. In children, one of its most common harmless causes is benign transient hyperphosphatasaemia (BTH), a little known condition. The objective is to report BTH cases and propose a monitoring plan.
Case reportsThe cases of 5 children aged between 11 and 50 months are presented, 4 of them female, with the incidental finding of a sudden and severe ALP elevation (>1,000U/l), in tests ordered due to either abnormal growth and development, or intercurrent infections. Bone and liver disease were ruled out using the patient history, physical examination and basic laboratory results. Isoenzymes levels were determined in 2 patients. A return to normal ALP levels was observed over a period of 1-6 months, with no evidence of further complications.
ConclusionBTH is a benign self-limiting biochemical disorder, which should be considered in children under 5 years old with severe ALP elevation in the absence of clinical or laboratory abnormalities suggestive of bone or liver disease.
Las fosfatasas alcalinas (FA) corresponden a un grupo de 4 isoenzimas que se producen en diversos tejidos como huesos, hígado, riñones, placenta e intestino; en los niños aproximadamente el 85% de estas son de origen óseo y el resto fundamentalmente hepático. La actividad sérica de la FA varía a lo largo de la vida, siendo mayor en niños que en adultos, especialmente durante la pubertad, en que se elevan 3 a 4 veces por encima de los valores de referencia, debido al aumento de la actividad osteoblástica en el hueso durante el estirón puberal1.
La hiperfosfatasemia es la elevación de los niveles séricos de FA, ya sea fisiológica como en el embarazo y la pubertad, como aquellas que ocurren en circunstancias claramente patológicas, en respuesta a enfermedades óseas o hepatobiliares, las benignas de origen familiar, la enfermedad de Paget y las idiopáticas; una de las causas más frecuentes e inocuas en lactantes y preescolares es la hiperfosfatasemia transitoria benigna de la infancia (HFTBI).
En 1985 Kraut definió los criterios diagnósticos de HFTBI que siguen vigentes en el momento actual2. Basado en dichas referencias la HFTBI se plantea en niños menores de 5 años con elevación severa (mayor a 1.000UI/l), aislada y transitoria de los niveles de FA, en ausencia de signos y síntomas de enfermedad ósea o hepática, con regresión a valores normales en un lapso de 4 meses (tabla 1).
Criterios diagnósticos de hiperfosfatasemia benigna transitoria de la infancia
| Edad menor de 5 años |
| Sintomatología variable |
| Ausencia de signos clínicos de enfermedad ósea y/o hepáticaa |
| Ausencia de signos bioquímicos de enfermedad ósea y/o hepáticab |
| Análisis isoenzimático que muestra una elevación de las fracciones ósea y/o hepática |
| Normalización en un plazo igual o inferior a 4 meses |
Signos clínicos de enfermedad ósea: deformidades esqueléticas, mal incremento estatural, fracturas patológicas o dolores óseos; signos clínicos de enfermedad hepática: ictericia, coluria, acolia, visceromegalias.
Signos bioquímicos de enfermedad ósea: alteración de los niveles de calcio, fósforo, 25-OH vit. D3 y hormona paratiroidea; signos bioquímicos de enfermedad hepática: elevación de enzimas hepáticas.
Fuente: Kraut et al.2.
La prevalencia de HFTBI es difícil de estimar, debido a que suele corresponder a un hallazgo incidental en exámenes de laboratorio solicitados por diversas causas3,4. En niños sanos entre 6 meses y 5 años de edad se han reportado tasas de elevación severa de las FA de 2% a 6%5–7, siendo inusual en niños mayores o en adultos8.
El objetivo del presente manuscrito es reportar una serie de casos de HFTBI, un diagnóstico diferencial a tener en cuenta frente al hallazgo de elevación de las FA, y proponer un criterio de enfrentamiento, de modo de evitar exámenes costosos y angustia innecesaria en los padres y pediatras.
Casos clínicosSe presenta una serie retrospectiva de 5 niños diagnosticados de HFTBI entre los años 2011 y 2015.
Paciente 1Lactante de un año 8 meses, de sexo femenino, con historia de cuadros respiratorios a repetición asociados a mal incremento pondoestatural desde los 6 meses de vida, disminución progresiva en la velocidad de crecimiento (T/E: 0,5 a –0,4 desviación estándar [DS]) y caída en la relación peso/talla (P/T: –0,8 a –2DS), con examen físico normal. Por tal motivo se solicitó estudio con hemograma, VHS, perfil bioquímico, test de sudor, perfil hepático y examen de orina, todos los cuales resultaron normales. Un hallazgo que llamó la atención fue una elevación plasmática de las FA (1512 UI/l) (tablas 2 y 3); para completar el estudio al mes se repitieron exámenes que descartaron enfermedad ósea y hepática, destacando la normalización de los niveles plasmáticos de FA a 343UI/l. Durante el primer año de seguimiento la paciente presentó una evolución clínica favorable con recuperación de la curva pondoestatural y disminución de los cuadros respiratorios.
Características clínicas de los pacientes estudiados
| N.° de caso | Edad (meses) | Sexo | Razón del examen | Nivel máximo de FA (UI/l)a | Mes año | Periodo normalización (meses) | Peso/talla (DS) | Talla/edad (DS) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 20 | F | Mal incremento de peso | 1.512 | Febrero | 1 | –2 | –0,4 |
| 2 | 11 | F | Mal incremento de peso y cuadro infeccioso (infección urinaria) | 4.552 | Mayo | 3 | –0,4 | –0,8 |
| 3 | 19 | F | cuadro infeccioso (herpangina) | 5.857 | Marzo | 6 | –0,4 | 0,5 |
| 4 | 50 | F | Diarrea y dolor abdominal | 2.950 | Junio | 5 | +2 | –1,7 |
| 5 | 26 | M | Mal incremento de peso | 1.583 | Julio | 2 | –0,3 | –1,7 |
FA: fosfatasas alcalinas; DS: desviaciones estándar.
Características de laboratorio de los pacientes estudiados
| N.° caso | Nivel de FA al diagnóstico (UI/l) | Isoenzimas hepáticas/óseas (%) | GOT/GPT (U/l) | Calcio (mg/dl) | Fósforo (mg/dl) | PTH (pg/ml) | 25-OH D3 (ng/ml) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 1.512 | - | 39/18 | 10,3 | 4,7 | 13,9 | 40 |
| 2 | 4.552 | 3,7/96,3 | 44/25 | 10,5 | 5,2 | - | - |
| 3 | 5.553 | 24/75 | 28/15 | 9,7 | 5,3 | 21,3 | 38,5 |
| 4 | 2.950 | - | 36/16 | 9,2 | 5,2 | 24,1 | 17,7a |
| 5 | 1.583 | - | 37/18 | 10,1 | 5.8 | 26,7 | 34,3 |
| Valores de referencia | <400 | <56/<39 | 8,5-10,5 | 3,1-6,0 | <30 |
FA: fosfatasa alcalina; GOT/GPT: transaminasa glutámico oxalacética/transaminasa glutámico-pirúvica; 25-OH D3: 25-OH vit. D3; PTH: hormona paratiroidea.
Lactante de 11 meses, de sexo femenino, con antecedentes de alergia a la proteína de la leche de vaca, diagnosticada por historia clínica compatible y contrapruebas positivas, alimentada con lactancia materna y dieta hipoalergénica. Tuvo adecuado incremento pondoestatural hasta los 9 meses (P/T –0,2DS y T/E –0,5DS), en que evolucionó con peso estacionario y caída en su curva de peso y talla (P/T –0,4DS y T/E –0,8). Por presentar de modo intercurrente un cuadro de fiebre alta se solicitaron exámenes generales y de orina, compatibles con infección del tracto urinario. Los exámenes de sangre mostraron leucocitosis con desviación a izquierda y elevación severa de las FA (4.552UI/l), calcio, fósforo y enzimas hepáticas en rango normal. Se solicitaron isoenzimas que revelaron predominio de la fracción ósea sobre la hepática de 96,3% a 3,7% respectivamente (tablas 2 y 3). Evolucionó con normalización de los niveles de FA a 269UI/l a los 3 meses de seguimiento y recuperación de curva pondoestatural.
Paciente 3Lactante de un año y 7 meses, de sexo femenino, previamente sana, buen incremento pondoestatural (P/T –0,4DS y T/E 0,5DS), que en el curso de cuadro febril prolongado con inapetencia y vómitos se solicitaron exámenes que mostraron elevación severa de la actividad de la FA (5.553UI/l) (tabla 2), la medición de isoenzimas evidenció predominio de la fracción ósea —75%— sobre la hepática —24%—. El resto del estudio no mostró alteración hepática, ni ósea, con hemograma, VHS, transaminasas, calcio, fósforo, hormona paratiroidea (PTH), niveles de 25-OH vit. D3 y cintigrafía ósea normales (tabla 3). El seguimiento de los niveles de FA al mes mostraron un leve ascenso con respecto al valor previo (5.857UI/l), con buena recuperación clínica de cuadro febril intercurrente; a los 3 meses los valores disminuyeron a 631UI/l, normalizándose a los 6 meses con un valor de 297U/l.
Paciente 4Paciente de 4 años y 2 meses, de sexo femenino, portadora de síndrome de Down sin antecedentes de importancia, con P/T>+2DS; en el contexto de cuadro de diarrea y dolor abdominal se solicitó estudio con hemograma, perfil bioquímico, transaminasas, anticuerpos transglutaminasa y orina normales, con aumento de los valores de FA plasmática de 2.950UI/l; se solicitó una nueva determinación de FA que confirmó los valores elevados (2.212Ul/l), calcio y fósforo y PTH normales, y niveles insuficientes de 25-OH vit. D3 (17,5mg/ml), iniciando aporte de 800UI/día de 25-OH vit. D3 (tablas 2 y 3). A los 5 meses de seguimiento se normalizaron los niveles de FA 373UI/l con niveles de 25-OH vit. D3 aún en rango bajo, de 22,3mg/ml, aumentando el aporte de 25-OH vit. D3 a 1.000UI diarias. La evolución clínica de la paciente fue favorable.
Paciente 5Paciente de 2 años 2 meses, de sexo masculino, con antecedentes de ser prematuro extremo de 31 semanas de edad gestacional, peso de nacimiento 1.400g (percentil 25), talla de nacimiento 39cm (percentil 25), con historia de osteopenia del prematuro, recuperada a los 3 meses de vida, luego de tratamiento con calcio y fósforo. Sin otras complicaciones relacionadas con la prematuridad. Estudios repetidos de FA, calcio y fósforo se mantuvieron en rango normal. Debido a la historia de regular incremento ponderal a los 2 años (P/T –0,3DS y T/E –1,7DS) se solicitó un nuevo estudio completo que resultó normal (hemograma, VHS, perfil bioquímico, perfil hepático, examen de orina, serología para enfermedad celíaca, 25-OH vit. D3 y estudio tiroideo), salvo por una elevación severa de las FA (1.583UI/l) (tablas 2 y 3). El seguimiento al mes mostró valores en descenso, con normalización después de 3 meses (222UI/l).
DiscusiónSe presenta una serie retrospectiva de 5 niños en los cuales se detectó de forma incidental una elevación severa (>1.000UI/l) y transitoria en los niveles de FA durante los años 2011 y 2015. Este hallazgo fue realizado en exámenes de laboratorio solicitados por mal incremento pondoestatural o cuadros infecciosos intercurrentes. Cuatro de los 5 pacientes eran de sexo femenino, todos menores de 5 años, coincidiendo con lo reportado5,7, ya que este cuadro ha sido descrito excepcionalmente en niños mayores de esta edad y/o en adultos8, con una incidencia similar en ambos géneros9.
La etiología de la HFTBI es desconocida, pero su hallazgo en el contexto de virosis respiratorias y gastrointestinales, y su coincidencia temporal con anticuerpos contra distintos enterovirus, orienta a una probable etiología infecciosa10; la estacionalidad, otro argumento que apoyaría esta hipótesis, no ha sido consistente en los reportes de casos, y tampoco la encontramos en nuestra serie9,11. Otros autores asocian la elevación transitoria de la FA a mal incremento pondoestatural, lo que no ha sido demostrado5. Sin duda estas asociaciones podrían obedecer a un sesgo de selección de individuos, ya que en lactantes sanos generalmente se evalúan parámetros de laboratorio frente a condiciones específicas, como serían las nutricionales o infecciosas. Según la evidencia recogida en la revisión sitemática de Gualco, el 35% de HFTBI son diagnosticadas en una evaluación de rutina9.
En todos nuestros pacientes se descartó la existencia de alteraciones hepáticas u óseas, mediante la anamnesis examen físico y pruebas de laboratorio básico que incluyeron niveles de transaminasas, calcio y fósforo, y en 4 niños se solicitaron además niveles de 25-OH vit. D3 y PTH, y en 2 las isoenzimas. La excepción fueron el paciente número 4, cuyos niveles de 25-OH vit. D3 se encontraban en rango insuficiente, en ausencia de otros signos que sugieran raquitismo, por lo que se concluyó que esta insuficiencia no explicaría la elevación de las FA. El paciente 5 tenía antecedentes de prematuridad y osteopenia de prematuro, recuperada durante los primeros 3 meses de edad corregida, con valores normales de FA previos al hallazgo de la HFTBI. Autores han reportado la falta de asociación de la HFTBI con otros parámetros de laboratorio, como niveles de 25-OH vit. D3, PTH, calcio, magnesio y fósforo5,7.
Es importante destacar que debido a que los niños fueron derivados al especialista por distintos pediatras no hubo un criterio común de estudio ni seguimiento. Es por este motivo que la determinación de isoenzimas solo se realizó en 2 de 5 pacientes, en que, de acuerdo a lo esperado, predominó la fracción ósea sobre la hepática. Si bien este es otro de los criterios definidos por Kraut, artículos recientes debaten la necesidad de su medición para la confirmación del diagnóstico11; Teitelbaum et al., en una cohorte prospectiva de 20 niños con elevación severa de las FA y sin enfermedad evidente, realizaron seguimiento clínico y repetición de las FA en un plazo de 2 a 3 meses sin exámenes adicionales, demostrando que la elevación y ulterior regresión de las FA (cumpliéndose los demás criterios de Kraut) serían elementos suficientes12.
Kraut definió que la normalización de las FA debería ocurrir en un plazo no superior a 4 meses, no obstante, solo en el 81% de los casos publicados se cumple este criterio9. En el seguimiento de nuestros pacientes pudimos comprobar una normalización de los niveles de FA en un periodo levemente mayor a lo esperado en 2 de los 5 pacientes.
Es importante tener presente que cuando las FA se elevan como respuesta a enfermedades esqueléticas, como ocurre en el raquitismo, predomina la fracción ósea (hiperfosfatasia) y suele asociarse a anormalidades en los niveles de calcio, 25-OH vit. D3, fósforo, sumado a alteraciones esqueléticas evidentes. La displasia fibrosa poliostótica, osteogénesis imperfecta, osteólisis hereditaria y fibrosis quística, así como las neoplasias y metástasis óseas también pueden producir un aumento de FA, pero en tal caso esta elevación se acompaña de otros elementos clínicos, como sordera, pérdida prematura de los dientes, ensanchamiento hiperostótico de los huesos largos y dolor en las falanges de las manos, con remodelamiento óseo acelerado e hipercalcemias episódicas.
La hiperfosfatasia idiopática es una enfermedad ósea rara y corresponde a la forma congénita autosómina recesiva de la enfermedad de Paget, caracterizada por alto recambio óseo; los niños afectados son normales al nacer y luego presentan malformaciones óseas progresivas difusas, como aplastamiento vertebral, alargamiento del cráneo y sordera. La hiperfosfatasemia benigna familiar es otro tipo de hiperfosfatasia no patológica, de herencia autosómico dominante, con aumento de la fracción ósea, hepática e intestinal de la FA, los valores generalmente oscilan entre 500 y 700UI/l, y uno de los padres debe estar afectado, la cintigrafia ósea es normal y se deben descartar enfermedades óseas o hepatobiliares13. En la tabla 4 se grafica el diagnóstico diferencial de las hiperfosfatasemias.
Diagnóstico diferencial de hiperfosfatasemias severas
| Diagnóstico | Edad | Antecedentes familiares/personales | Curva crecimiento | Examen Físico | Ca | P | PTH | 25OHD3 | Pruebas hepáticas | Otras exámenes de laboratorio |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Procesos benignos y fisiológicos | ||||||||||
| HFTBI | <5 años | No | Variable | N | N | N | N | N | N | No se recomiendan |
| Hiperfosfatasemia benigna familiar | Variable | Uno de los padres con FA elevadas | N | N | N | N | N | N | N | N |
| Enfermedades óseas | ||||||||||
| Osteopenia del prematuro | < 1 año | Prematuridad extrema | Variable | N | N | N o bajo | Elevado | N o baja | N | No se recomiendan |
| Raquitismo | < 2 años | Variables | Talla baja | Engrosamiento metafisiario Surco de Harrison, craneotabes, rosario costal, Genuvalgo/varo | No o bajo | N o bajo | N o elevado | No o baja | N | Signos radiológicos de raquitismo* |
| Neoplasias | Variable | Variables Dolores óseos | Variable | Variable | N | N | N | N | N | Hemograma alterado LDH elevada |
| Hiperfosfatemia idiopática/ enfermedad de Paget | infancia | Variables | Talla baja | Deformidades óseas progresivas Fracturas, aplastamiento vertebral Macrocefalia Sordera | N o elevado | N | N o elevado | N | N | Variable |
| Enfermedades hepatobiliares | ||||||||||
| Hepatitis, colestasis, enfermedades infiltrativas hepáticas | Variable | NO | Variable | Variable Signos específicos | N | N | N | N | Enzimas heàticas, bilirrubina, protrombina alteradas | Imágenes hepáticas |
Ca: Calcio; P: fósforo; PTH: Hormona Paratiroidea; 25OHD3: 25 OH VitaminaD3; LDH: lactato deshidrogenasa; N: normal; HFTBI: Hiper Fosfatasemia Transitoria Benigna de la Infancia
Siguiendo la evidencia publicada, recomendamos que, frente a un paciente menor de 5 años en el que se encuentra incidentalmente elevación aislada de las FA sobre 1.000UI/l, en ausencia de otros parámetros clínicos y bioquímicos alterados, se debería sospechar HFTBI y repetir la cuantificación de FA en un plazo de 2 a 3 meses12,14,15. En caso de que las FA persistan elevadas se deberían repetir a los 4 meses de seguimiento y complementar el estudio con: niveles de calcio, fósforo, PTH, 25-OH vit. D3, cuantificación de las isoenzimas, radiografía de carpo y perfil hepático. Si los exámenes complementarios estuviesen normales y las FA persistieran elevadas se recomienda además estudio del grupo familiar, para descartar la hiperfosfatasemia benigna familiar. Pero si no hubiese familiares afectados se debe realizar un estudio más amplio y un seguimiento posterior para establecer el diagnóstico diferencial entre una hiperfosfatasemia persistente benigna esporádica o una hiperfosfatasemia secundaria. El seguimiento clínico debería continuar hasta la normalizacción de las FA (fig. 1)3.
Conclusión
Hoy es aceptado que la HFTBI es un desorden bioquímico benigno más que un problema clínico, de evolución autolimitada, sin consecuencias posteriores16, que es importante tener presente al enfrentarnos al caso de un niño con elevación severa de FA, en ausencia de otras alteraciones clínicas o de laboratorio, de modo que se eviten preocupaciones y exámenes innecesarios.
Responsabilidades éticasProtección de personas y animalesLos autores declaran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación humana responsable y de acuerdo con la Asociación Médica Mundial y la Declaración de Helsinki.
Confidencialidad de los datosLos autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informadoLos autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.
Conflicto de interesesEste trabajo cumple con los requisitos sobre consentimiento/asentimiento informado, comité de ética, financiación, estudios animales y sobre la ausencia de conflicto de intereses según corresponda.
