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ARTÍCULO ORIGINAL
Identificación de variantes del gen NPHS2 en niños con síndrome nefrótico corticorresistente
NPHS2 Mutation analysis study in children with steroid-resistant nephrotic syndrome
Marta Azocara,
Autor para correspondencia
maazocar@med.uchile.cl

Autor para correspondencia.
, Álvaro Vegab, Mauricio Farfánc, Francisco Canoa
a Unidad de Nefrología, Servicio de Pediatría, Hospital Luis Calvo Mackenna, Departamento Pediatría y Cirugía Infantil Oriente, Facultad de Medicina, Universidad de Chile, Santiago, Chile
b Programa de Doctorado en Ciencias Médicas asociado a Especialidad Clínica (Pediatría), Facultad de Medicina, Universidad de Chile, Hospital Luis Calvo Mackenna, Santiago, Chile
c Laboratorio de Biología Molecular, Hospital Luis Calvo Mackenna, Departamento de Pediatría Oriente, Facultad de Medicina, Universidad de Chile, Santiago, Chile
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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El s&#237;ndrome nefr&#243;tico &#40;SN&#41; se define como la asociaci&#243;n de proteinuria &#40;&#62;40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#47;h&#41;&#44; hipoalbuminemia &#40;&#60;2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#41; y la presencia de edema&#46; La hiperlipidemia anteriormente se consideraba criterio diagn&#243;stico&#44; pero esta es secundaria a la hipoalbuminemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; La incidencia anual de SN idiop&#225;tico en ni&#241;os en Estados Unidos y Europa se ha estimado en 1-3 por 100&#46;000 ni&#241;os&#44; con una prevalencia acumulada de 16 por 100&#46;000 ni&#241;os&#46; En base a la respuesta a la terapia corticoesteroidal&#44; se ha dividido en dos categor&#237;as&#44; los que responden a la terapia corticoidal&#58; SN c&#243;rticosensible&#44; que incluye el SN corticodependiente y el SN recaedor frecuente y SN recaedor infrecuente&#59; y los que no responden al tratamiento con corticoides&#58; corticorresistente &#40;SNCR&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46; Aproximadamente 10-20&#37; de los ni&#241;os con SN idiop&#225;tico no logran remisi&#243;n con el tratamiento con corticoides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Mientras que la mayor&#237;a de los casos con SNCS muestra en la biopsia renal enfermedad de cambios m&#237;nimos &#40;ECM&#41;&#44; los casos de SNCR presentan principalmente glomeruloesclerosis focal y segmentaria &#40;GEFS&#41; o esclerosis mesangial difusa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#46; El SNCR representa una entidad cl&#237;nica desafiante para el nefr&#243;logo infantil&#44; dado que el 50&#37; de los ni&#241;os progresan a la enfermedad renal terminal dentro de los 15 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos a&#241;os se han identificado mutaciones en genes que codifican prote&#237;nas del podocito en varias formas de SNCR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Dentro de estos&#44; mutaciones del gen <span class="elsevierStyleItalic">NPHS2</span>&#44; que codifica la prote&#237;na podocina&#44; representa la causa m&#225;s frecuente de SNCR autos&#243;mico recesivo en ni&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; La podocina es una prote&#237;na localizada en el diafragma de filtraci&#243;n glomerular&#44; donde participa en la organizaci&#243;n estructural y en la regulaci&#243;n de la filtraci&#243;n glomerular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Por medio del clonamiento posicional&#44; Boute<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> logr&#243; encontrar una nueva prote&#237;na espec&#237;fica del podocito&#44; la podocina&#44; codificada por NPHS2 en el cromosoma1q25-31 y que se asociaba con formas autos&#243;micas recesivas de SNCR&#46; La podocina es una prote&#237;na de membrana del podocito de 383 amino&#225;cidos&#44; tiene una estructura similar a una horquilla y se expresa exclusivamente en el diafragma de filtraci&#243;n glomerular&#46; Despu&#233;s de la descripci&#243;n inicial de <span class="elsevierStyleItalic">NPHS2</span>&#44; se han identificado numerosas variantes del gen en diversos grupos raciales y &#233;tnicos de pacientes con SNCR&#44; incluidas m&#225;s de 30 mutaciones patog&#233;nicas y algunos polimorfismos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Podocina es la responsable de la mayor&#237;a de los SNCR infantiles&#44; el 42&#37; corresponden a formas familiares y 10&#37; de los casos espor&#225;dicos&#59; tambi&#233;n cabe destacar que se ha encontrado en el 39&#37; de los pacientes con s&#237;ndrome nefr&#243;tico cong&#233;nito&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los escasos estudios de mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">NPHS2</span> realizados en individuos chilenos con SNCR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">7&#8211;9</span></a> muestran exclusivamente pacientes heterocigotos para el polimorfismo p&#46;R229Q y la mutaci&#243;n p&#46;A284<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V&#44; similar a lo reportado en poblaci&#243;n espa&#241;ola<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Los estudios existentes corresponden principalmente a reportes de casos&#44; tanto adultos como ni&#241;os&#46; No existen estudios dise&#241;ados para conocer las variantes de <span class="elsevierStyleItalic">NPHS2</span> y su frecuencia en ni&#241;os chilenos con SNCR ni en un grupo de voluntarios sanos&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los objetivos de este estudio son identificar mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">NPHS2</span> en ni&#241;os chilenos con SNCR&#44; y establecer la prevalencia de las variantes m&#225;s frecuentes en un grupo de adultos sanos de la poblaci&#243;n general&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Pacientes y m&#233;todo</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudio descriptivo de corte transversal&#46; Criterios de inclusi&#243;n&#58; pacientes en control en la Unidad de Nefrolog&#237;a del Hospital Luis Calvo Mackenna entre los a&#241;os 2009 y 2011&#44; con el diagn&#243;stico de SNCR&#44; que hayan firmado el consentimiento informado y&#47;o asentimiento&#46; Criterios de exclusi&#243;n&#58; pacientes en que se logr&#243; la remisi&#243;n del cuadro con el uso de terapia inmunosupresora&#44; pacientes con SN de causa secundaria y recurrencia postrasplante&#46; El estudio fue aprobado por el Comit&#233; de Etica del Hospital Luis Calvo Mackenna&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realiz&#243; an&#225;lisis mutacional de <span class="elsevierStyleItalic">NPHS2</span> en 34 ni&#241;os con diagn&#243;stico de SNCR&#44; se obtuvo DNA gen&#243;mico desde sangre perif&#233;rica utilizando un m&#233;todo est&#225;ndar &#40;QIAamp DNA Mini and Blood Mini&#44; Qiagen&#41; seg&#250;n protocolo del fabricante&#46; Se realiz&#243; an&#225;lisis mutacional de <span class="elsevierStyleItalic">NPHS2</span> mediante secuenciaci&#243;n directa de los ocho exones codificantes amplificados por reacci&#243;n en cadena de la polimerasa &#40;PCR&#41; utilizando partidores de acompa&#241;amiento intr&#243;nico&#46; La secuencia de los partidores se obtuvo de datos publicados previamente &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; La secuenciaci&#243;n del DNA se realiz&#243; mediante m&#233;todo fluorom&#233;trico &#40;Big-Dye Terminator Sequencing Kit&#59; ABI 3700 DNA sequencer&#44; Applied Biosystems&#44; Foster City&#44; CA&#44; EE&#46; UU&#46;&#41; de acuerdo a protocolo del fabricante&#44; y las secuencias fueron evaluadas con el software SeqPilot &#40;JSI Medical Systems GmbH Kip penheim&#44; Alemania&#41;&#46; Este proceso se llev&#243; a cabo en el Laboratorio de Nefrolog&#237;a Infantil de la Universidad de Heidelberg&#44; Alemania&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realiz&#243; b&#250;squeda de las variantes p&#46;R229Q y p&#46;A284<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V de <span class="elsevierStyleItalic">NPHS2</span> en 223 individuos sanos que acudieron como donantes voluntarios al Banco de Sangre del Hospital Luis Calvo Mackenna durante el a&#241;o 2011&#46; Se excluyeron aquellos casos que presentaran alguna enfermedad renal o que fueran familiares de los pacientes con SNCR&#46; Se realiz&#243; b&#250;squeda de las variantes p&#46;R229Q y p&#46;A284<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V en los voluntarios sanos&#44; mediante amplificaci&#243;n por PCR del segmento de <span class="elsevierStyleItalic">NPHS2</span> utilizando partidores publicados previamente &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Posteriormente se llev&#243; a cabo an&#225;lisis de polimorfismos de longitud de fragmentos de restricci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">13&#8211;15</span></a> &#40;ensayo PCR-RFLP&#41;&#44; mediante digesti&#243;n de productos de PCR utilizando las enzimas de restricci&#243;n ClaI y HhaI &#40;New England BioLabs&#41; para p&#46;R229Q y p&#46;A284<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V respectivamente&#44; seg&#250;n protocolo del fabricante&#46; Los productos de digesti&#243;n se visualizaron mediante electroforesis en gel de agarosa&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La asociaci&#243;n entre la presencia de variantes de <span class="elsevierStyleItalic">NPHS2</span> y SNCR se calcul&#243; comparando las frecuencias al&#233;licas entre los pacientes con SNCR y los voluntarios sanos utilizando prueba exacta de Fisher&#46; Se consider&#243; significativo p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Resultados</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas y epidemiol&#243;gicas de los 34 pacientes con SNCR estudiados se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#46; Se detectaron mutaciones patog&#233;nicas de <span class="elsevierStyleItalic">NPHS2</span> en estado homocigoto o heterocigoto compuesto en siete de los 34 pacientes &#40;21&#37;&#41; estudiados &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>&#41;&#46; Se identificaron dos variantes de <span class="elsevierStyleItalic">NPHS2</span>&#44; p&#46;R229Q&#44; y p&#46;A284<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V&#46; Siete ni&#241;os resultaron heterocigoto compuesto para p&#46;R229Q y p&#46;A284<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V&#46; La frecuencia al&#233;lica de p&#46;R229Q en los pacientes con SNCR fue de 10&#44;29&#37; &#40;7&#47;68 cromosomas&#41; y la de p&#46;A284<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V de 10&#44;29&#37; &#40;7&#47;68 cromosomas&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las caracter&#237;sticas epidemiol&#243;gicas de los donantes voluntarios se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">tabla 5</a>&#46; Se encontr&#243; la variante p&#46;R229Q en 11 de los 223 voluntarios sanos de la poblaci&#243;n general&#44; todos en estado heterocigoto&#44; lo que significa una frecuencia al&#233;lica en este grupo de 2&#44;46&#37; &#40;11&#47;446 cromosomas&#41;&#46; Este polimorfismo result&#243; ser significativamente m&#225;s frecuente en el grupo de pacientes que en el grupo de individuos sanos &#40;10&#44;29 versus 2&#44;46&#37;&#41;&#44; lo que indica una asociaci&#243;n de p&#46;R229Q con SNCR &#40;odds ratio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;17&#59; <span class="elsevierStyleItalic">P</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;005&#41;&#46; La mutaci&#243;n p&#46;A284<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V no se encontr&#243; en este grupo&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0025"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Discusi&#243;n</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por primera vez en nuestro pa&#237;s se demuestran las mutaciones asociadas a SNCR en pacientes pedi&#225;tricos&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados de este estudio muestran que las mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">NPHS2</span> son una causa importante de SNCR en ni&#241;os chilenos&#44; similar a lo reportado en otras poblaciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;16&#44;17</span></a>&#46; En nuestro grupo de ni&#241;os con SNCR&#44; el 21&#37; de los pacientes estudiados present&#243; una mutaci&#243;n patog&#233;nica de <span class="elsevierStyleItalic">NPHS2</span> en estado heterocigoto compuesto&#46; Las variantes m&#225;s frecuentes corresponden al polimorfismo p&#46;R229Q y a la mutaci&#243;n patog&#233;nica p&#46;A284<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V&#44; identificadas en estado heterocigoto compuesto en siete pacientes portadores de SNCR&#46; Esto es similar a lo reportado previamente en pacientes con SNCR de Chile&#44; Argentina y Espa&#241;a<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">7&#8211;10</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito diversas variantes de <span class="elsevierStyleItalic">NPHS2</span> en cohortes de pacientes con SNCR y controles sanos de diverso origen &#233;tnico&#46; La variante no sin&#243;nima reportada m&#225;s frecuentemente es p&#46;R229Q<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; En este estudio se encontr&#243; una frecuencia al&#233;lica para este polimorfismo de 2&#44;46&#37; en el grupo de voluntarios sanos&#44; similar a lo reportado en la literatura<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;9&#44;16&#44;18&#44;19</span></a>&#46; La mutaci&#243;n p&#46;A284<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V no se encontr&#243; en ninguno de los 223 voluntarios sanos&#44; lo que coincide con lo descrito previamente en poblaci&#243;n europea y sudamericana<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;9</span></a>&#44; se podr&#237;a mejorar la representatividad del estudio teniendo controles sanos de todo el pa&#237;s&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos autores han descrito que el suero de pacientes con GEFS aumenta la permeabilidad glomerular a la alb&#250;mina al incubar los glom&#233;rulos en ella in vitro&#46; A diferencia de las formas inmunol&#243;gicas del SN&#44; estudios recientes muestran que defectos estructurales heredados de la barrera de filtraci&#243;n glomerular son responsables de una gran proporci&#243;n de casos de SNCR&#44; en la cual el podocito tiene un rol crucial en la patog&#233;nesis de la glomerulopat&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Las mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">NPHS2</span> fueron descritas inicialmente en SNCR de inicio precoz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> y estudios sucesivos definieron el fenotipo asociado a mutaciones de este gen&#44; mostrando que los pacientes usualmente desarrollan SN antes de los 6 a&#241;os de edad&#44; presentan en su mayor&#237;a GEFS&#44; no responden a terapia inmunosupresora y presentan menor riesgo de recidiva despu&#233;s del trasplante renal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;4&#44;20&#44;21</span></a>&#46; En forma paralela se describi&#243; la variante p&#46;R229Q como un polimorfismo de la podocina frecuente en la poblaci&#243;n general&#44; e inicialmente no se le atribuy&#243; un efecto patog&#233;nico&#46; Sin embargo&#44; en base a estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> y poblacionales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;9&#44;10&#44;12</span></a> se ha propuesto un rol patog&#233;nico de p&#46;R229Q describi&#233;ndose que los pacientes portadores de esta variante en estado heterocigoto compuesto con una mutaci&#243;n patog&#233;nica presentan SNCR de inicio tard&#237;o&#44; despu&#233;s de los 18 a&#241;os de edad&#46; En este estudio reportamos seis pacientes heterocigotos compuestos para p&#46;R229Q y la mutaci&#243;n patog&#233;nica p&#46;A284<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V&#44; todos con GEFS&#44; y que llamativamente comenzaron con SNCR a edades m&#225;s tempranas que lo descrito en la literatura&#44; lo que abre la interrogante respecto a la existencia de determinantes locales&#44; gen&#233;ticos o ambientales&#44; responsables de este fen&#243;meno&#46; Por otro lado&#44; los resultados de este estudio muestran que p&#46;R229Q fue significativamente m&#225;s frecuente entre los pacientes en comparaci&#243;n con el grupo de donantes sanos&#44; lo que es concordante con un rol patog&#233;nico de p&#46;R229Q en el desarrollo de SNCR&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El polimorfismo p&#46;R229Q presenta una distribuci&#243;n al&#233;lica desigual en las diferentes poblaciones en que se han estudiado&#44; observ&#225;ndose con mayor frecuencia en personas de ascendencia europea<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;16&#44;22</span></a>&#44; y menos frecuentemente en descendientes africanos y asi&#225;ticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">23&#8211;25</span></a>&#46; El an&#225;lisis de haplotipos de este alelo mostr&#243; que est&#225; presente en un haplotipo frecuente en pacientes con SNCR&#46; Estos datos sugieren que la variante p&#46;R229Q surgi&#243; en un ancestro com&#250;n&#44; posiblemente en Europa&#44; y se propag&#243; posteriormente con la expansi&#243;n de la poblaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;12</span></a>&#46; De igual forma&#44; el an&#225;lisis de haplotipos de la mutaci&#243;n p&#46;A284<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V mostr&#243; que est&#225; presente en un haplotipo conservado en pacientes espa&#241;oles con SNCR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Debido a que p&#46;A284<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V se ha detectado principalmente en pacientes espa&#241;oles y de Sudam&#233;rica&#44; es probable que la variante haya sido introducida por un colonizador espa&#241;ol en la poblaci&#243;n hisp&#225;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Esto explicar&#237;a la alta frecuencia de pacientes portadores de estas dos variantes en este estudio y en estudios previos realizados con pacientes chilenos y argentinos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">7&#8211;9</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s del polimorfismo p&#46;R229Q&#44; en este estudio se detect&#243; una mutaci&#243;n con p&#233;rdida de sentido en los pacientes con SNCR&#44; p&#46;A284<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V&#46; La que ha sido reportada previamente y se reconoce su rol patog&#233;nico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10&#44;27</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudio incluy&#243; 34 pacientes&#44; lo cual representa a los pacientes que son derivados al Hospital Luis Calvo Mackenna&#44; una proporci&#243;n importante del total de pacientes con SNCR en Chile&#46; Con el objetivo de conocer la realidad nacional de mutaciones en ni&#241;os con SNCR se deber&#237;a realizar un estudio colaborativo de las unidades de nefrolog&#237;a infantil de nuestro pa&#237;s&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestros hallazgos muestran que en este grupo de ni&#241;os chilenos con SNCR&#44; las mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">NPHS2</span> son una causa importante de la enfermedad&#46; De acuerdo a esto&#44; se podr&#237;a implementar una estrategia de <span class="elsevierStyleItalic">screening</span> para buscar mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">NPHS2</span> en pacientes con SNCR y sus familias&#46; A partir de los datos obtenidos en este estudio&#44; proponemos una estrategia consistente en la b&#250;squeda de p&#46;R229Q y p&#46;A284<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V&#44; en forma paralela&#44; o bien secuencial&#44; comenzando por p&#46;R229Q y en caso de encontrarse presente&#44; continuar con la b&#250;squeda de p&#46;A284<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V&#44; especialmente en pacientes con ascendencia espa&#241;ola&#46; Si p&#46;A284<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V es negativo&#44; entonces se deber&#237;a secuenciar el gen completo&#46; El diagn&#243;stico gen&#233;tico significar&#237;a un gran avance en lo concerniente al consejo gen&#233;tico en familias con mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">NPHS2</span>&#44; puesto que esta informaci&#243;n permitir&#237;a evitar tratamientos inmunosupresores innecesarios con efectos secundarios indeseados&#44; promover el trasplante renal de donante vivo&#44; menor riesgo de reca&#237;da postrasplante renal&#44; y dar la posibilidad de screening a los familiares y a las parejas de los pacientes&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudio representa la primera descripci&#243;n de las variantes de <span class="elsevierStyleItalic">NPHS2</span> en un grupo de pacientes chilenos con SNCR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a 18 a&#241;os de edad&#44; as&#237; como tambi&#233;n en un grupo de poblaci&#243;n general chilena en que se han estudiado variantes del gen <span class="elsevierStyleItalic">NPHS2</span>&#46; Estos datos nos permiten conocer la epidemiolog&#237;a local del SNCR&#44; mejorando el enfrentamiento cl&#237;nico de la enfermedad de forma general&#44; y de forma particular al permitir individualizar la causa de algunos de los pacientes que la presenten y ofrecer alternativas terap&#233;uticas acorde a esta informaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Financiamiento</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Proyecto SOCHIPE 2012006&#46; Proyecto Fondecyt 11090045&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Conflicto de intereses</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo cumple con los requisitos sobre consentimiento&#47;asentimiento informado&#44; comit&#233; de &#233;tica&#44; financiaci&#243;n&#44; estudios animales y sobre la ausencia de conflicto de intereses seg&#250;n corresponda&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CATAGGAAAGGAGCCCAAGA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">TTCAGGCATATTGGCCATTA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CTCCCACTGACATCTGA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AATTTAAAATGAAACCAGAA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CTAAATCAATGGCTGCACCACC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">TTCCTAAAGGGCAGTCTGG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">GGTGAAGCCTTCAGGGAATG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">TTCTATGGCAGGCCCCTTTA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Variante&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Partidor <span class="elsevierStyleItalic">forward</span> &#40;5&#8242;- 3&#8242;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Partidor <span class="elsevierStyleItalic">reverse</span> &#40;3&#8242;- 5&#8242;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">p&#46;R229Q&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AGGATTTACCACAGGATTAAGTTGTG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">GGTAGGGAAACCCTCGAGTATCGAT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">p&#46;A284V&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">GCACACTCTGGTCACTCCAA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CGTTGAGGAGAGGGAGAGAC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Total</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">34&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Hombres</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">17 &#40;51&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Edad promedio</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">11 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Edad promedio al diagn&#243;stico</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&#44;7 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Diagn&#243;stico histol&#243;gico</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>GEFS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">19 &#40;58&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ECM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">9 &#40;27&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EGF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2 &#40;6&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Otras&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3 &#40;9&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Etapa de la enfermedad</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Trasplante renal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">12 &#40;36&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Di&#225;lisis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">5 &#40;15&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ERC etapas 3 y 4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">16 &#40;49&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Paciente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">G&#233;nero&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mutaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Edad inicio SN &#40;a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Histolog&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">F&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">p&#46;R229Q&#40;h&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>p&#46;P341S&#40;H&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">ECM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">M&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">p&#46;R229Q&#40;h&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>p&#46;A284V&#40;h&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">GEFS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">F&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">p&#46;R229Q&#40;h&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>p&#46;A284V&#40;h&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">GEFS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">F&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">p&#46;R229Q&#40;h&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>p&#46;A284V&#40;h&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">12&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">GEFS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">F&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">p&#46;R229Q&#40;h&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>p&#46;A284V&#40;h&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">8&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">GEFS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">p&#46;R229Q&#40;h&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>p&#46;A284V&#40;h&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">7&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">GEFS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">M&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo
ISSN: 03704106
Idioma original: Español
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