Farmacología del desarrollo de analgésicos opioides y no esteroideos en neonatos e infantes

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Reproducida con autorización." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónEl control perioperatorio del dolor y la selección de los agentes analgésicos es particularmente importante en lactantes y neonatos. Los datos emergentes indican que los eventos adversos, que incluyen la exposición a estímulos dolorosos en el periodo perinatal, pueden tener un impacto negativo en el bienestar emocional y de conducta a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">1</a>. Esto debe ser sopesado cuidadosamente con el perfil aumentado de eventos secundarios de medicamentos analgésicos en este grupo de edad.Esta revisión narrativa de la literatura describe algunas de las características de la fisiología neonatal y del lactante que difieren de la fisiología adulta y su impacto en el manejo de los fármacos. Se presentan definiciones de los términos farmacocinéticos y una breve introducción a los modelos para el metabolismo de los fármacos. La morfina y el remifentanilo serán usados como ejemplos para comparar y contrastar farmacocinéticos en lactantes y la farmacodinámica particular de los efectos respiratorios en este grupo vulnerable. Se revisarán la cinética del acetaminofén y el ketorolaco (como ejemplos de analgésicos parenterales no esteroideos) en lactantes.Este artículo es una recapitulación de la información presentada en la reunión anual de la Sociedad Colombiana de Anestesiología y Reanimación en Cali, Colombia, en junio del 2015. Es una selección de la literatura más que un examen exhaustivo de toda la literatura sobre estos fármacos o clases de drogas. Se usan referencias al trabajo propio de los autores por conveniencia y por conocimiento de los detalles del rendimiento del estudio, no se quiere indicar con ello que otros trabajos no son igualmente importantes.FisiologíaLa fisiología del neonato y del lactante difiere, en muchos aspectos, de la del adulto. Algunas de estas diferencias son factores importantes en el manejo del fármaco. El agua corporal total tiene un porcentaje más alto en el peso corporal de los niños, alcanzando valores adultos a la edad de 8 a 10 años (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). La función hepática y renal no está totalmente desarrollada en el momento del nacimiento, lo que afecta al manejo de muchos fármacos. La maduración de estas funciones sucede durante varios meses a lo largo del primer año de vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">2</a>. El desarrollo de fármacos en los últimos 10 a 20 años se ha concentrado en agentes cuyo metabolismo sea menos dependiente de una función renal o hepática normal, ya que estos órganos se ven comprometidos en el envejecimiento de la población adulta. Esto resulta beneficioso para los lactantes que también tienen una función inmadura. El remifentanilo es el ejemplo obvio de este proceso en acción.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Las enzimas hepáticas, incluyendo tanto el sistema P450 y las vías de glucuronidación, son inmaduras en el momento del nacimiento. La maduración ocurre durante los primeros meses de la vida posnatal a diferentes tasas para diferentes variantes de P450. Los fármacos metabolizados por glucuronidación (solubilidad aumentada para la excreción) tendrán un retiro tardío en los primeros meses de vida. La sulfatación se vuelve más importante como vía metabólica. También hay variantes heredadas por el sistema CYP (P450) que pueden afectar el manejo del fármaco. Un ejemplo de esto puede observarse en la codeína, donde la conversión a la morfina activa puede ocurrir más rápido, más despacio o no, dando como resultado un efecto impredecible<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">3</a>. Los informes de efecto excesivo en los metabolizadores ultrarrápidos se han asociado con calamidades respiratorias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205">4,5</a>.El riñón es importante para eliminar los fármacos y sus metabolitos. En los lactantes, la tasa de filtración glomerular inicia aproximadamente en un 10% de los valores normales para adultos y los alcanza a los 12 meses de edad. La función tubular renal también madura durante los primeros 6 meses. Esta función disminuida puede resultar en la acumulación de metabolitos y es particularmente problemática con aquellos metabolitos que tienen efectos activos.FarmacocinéticaLa farmacocinética se define como el estudio del manejo de los fármacos en los pacientes; está afectada por la absorción (importante para las vías de administración no intravenosa), la distribución, el metabolismo y la eliminación. Los términos farmacológicos son usados con frecuencia en estudios de manejo de fármacos. Estar familiarizado con estos términos puede resultar útil al revisar esta literatura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">6</a>.El aclaramiento (Cl) describe la eliminación del fármaco de un volumen de plasma por unidad de tiempo (ml/min o l/h). Este valor se reporta a menudo como un valor normalizado, por lo general en l/h/70kg o en publicaciones más antiguas como ml/min/kg. El aclaramiento refleja que la eficiencia con la que el paciente elimina el fármaco a través del metabolismo del mismo o la excreción del fármaco inalterado.El volumen de distribución (Vd), otro término de volumen, describe el volumen aparente que sería necesario para dar cuenta de todos los fármacos si estuvieran presentes en la misma concentración medida en plasma o suero (L/70kg o ml/kg en trabajos más antiguos). Es importante reconocer que el volumen de distribución es más teórico que fisiológico. Su utilidad es mostrar qué tan amplia es la distribución de un fármaco en el cuerpo. Se observa un Vd pequeño en fármacos polares (dificultad en cruzar las membranas lipídicas, igual que los aminoglucósidos) o en aquellos unidos a proteínas plasmáticas como albúmina o alfa-1 glicoproteína ácida. Los fármacos con un Vd alto tienen una solubilidad lipídica alta o están unidos a proteínas tisulares. La concentración sanguínea puede reflejar mal la cantidad de estos fármacos presente en el cuerpo, como se observa con la digoxina.La vida media de eliminación (t ½) es el tiempo requerido para cambiar la concentración sanguínea en un 50% y se reporta en minutos u horas. En 4 o 5 vidas medias se elimina entre un 94 y un 97% del fármaco, respectivamente. La vida media se ve afectada por el aclaramiento y el volumen de distribución. Los fármacos con un aclaramiento más alto y un volumen de distribución más pequeño tienen una duración de acción más corta y son más titulables, lo que es deseable en la práctica anestésica.A medida que se han desarrollado nuevos anestésicos con estas características, ha empezado a usarse el término vida media sensible al contexto. Este término se refiere al tiempo requerido para cambiar la concentración del fármaco en un 50% (es decir, vida media) en el contexto de la duración de la administración. Se han descrito modelos farmacocinéticos a vida media sensible al contexto para anestésicos intravenosos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">7</a>. Se han desarrollado nuevos agentes con vidas medias sensibles al contexto más cortas, e independientes de la duracion de la infusion del farmaco.Las limitaciones en las muestras de sangres en pacientes pediátricos, que es particularmente significativa en lactantes, han motivado el desarrollo de esquemas de modelización matemática farmacocinéticos generados por ordenador que requieren datos escasos de concentración sanguínea en pacientes pediátricos. Existen modelos basados en la población que usan factores como la edad y el peso como covariables comunes e introducen elementos adicionales para mejorar el ajuste del modelo en gráficas de concentración vs. tiempo. Los modelos alométricos basados en el peso incorporan el peso usando valores exponenciales (0,75 para el aclaramiento, 1 para el volumen de distribución) con base en funciones de enzima. Estos modelos consideran factores apropiados para la edad como la creatinina y la bilirrubina para mejorar el ajuste. Ambos modelos han sido utilizados para estudiar el manejo de la morfina y el remifentanilo en lactantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225">8-10</a>.Existen factores genéticos que influencian el metabolismo de los fármacos y esto constituye un área activa de investigación. Aunque el efecto de las variantes genéticas es a veces difícil de extrapolar directamente en la práctica clínica, existen ejemplos de variantes metabólico-genéticas pertinentes a las poblaciones pediátricas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">11</a>. La codeína, como profármaco, depende totalmente del metabolismo para su efecto analgésico. Su metabolito activo, la morfina, es producida por la O-desmetilación por la enzima citocromo P450 2D6 (CYP2D6), que es altamente polimórfica. Las diferencias en los alelos de CYP2D6 pueden dar lugar a diferencias significativas en el manejo de opiáceos porque el nivel de actividad de la enzima CYP2D6 se determina por la combinación de alelos que tiene cada paciente, que van desde los metabolizadores pobres hasta los ultrarrápidos. En la práctica clínica, los pacientes que metabolizan menos no lograrán ninguna analgesia con el uso de codeína, mientras que los pacientes metabolizadores ultrarrápidos tienen un mayor riesgo de depresión respiratoria. Se han presentado problemas similares con el tramadol, la hidrocodona y la oxicodona, lo que resultó en la publicación de pautas de dosificación considerando los genotipos CYP2D6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">12</a>.La asociación de raza, origen étnico y la frecuencia del polimorfismo genético es una consideración adicional. Utilizando el ejemplo anterior, las frecuencias de los alelos CYP2D6 varían significativamente entre grupos raciales y étnicos. Los europeos caucásicos son más propensos a llevar alelos de función normal en comparación con los asiáticos y los afroamericanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">13</a>. Los africanos del este (etíopes), por otro lado, son más propensos a exhibir duplicaciones del gen CYP2D6 (que indica un metabolismo ultrarrápido), que los predispone a reacciones adversas graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">14</a>.MorfinaVarios grupos han reportado estudios sobre la farmacocinética de la morfina. Nuestro enfoque será sobre el trabajo del autor (AL) que se conoce en detalle. En 1987, un pequeño estudio en 10 lactantes mostró que ellos tenían diferentes parámetros farmacocinéticos a los reportados en adultos, con un aclaramiento menor y un gran volumen de distribución, lo que dio como resultado una vida media de eliminación prolongada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">15</a>. El aclaramiento parecía aumentar rápidamente en lactantes de 1 a 4 días de edad en comparación con lactantes mayores. Un estudio de una cohorte más grande de 49 lactantes y niños pequeños, todos recibiendo morfina por infusión después de una cirugía cardíaca, mostró el mismo patrón en el que los valores adultos de aclaramiento se alcanzaban a los 6 meses de edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">16</a>. En un estudio posterior de 26 niños que recibieron morfina por infusión intravenosa después de cirugías no cardíacas se encontró que el aclaramiento en lactantes no cardíacos era significativamente mayor que en los lactantes después de la cirugía cardíaca, con lactantes quirúrgicos no cardíacos que alcanzaban valores adultos de aclaramiento de morfina a los 1-3 meses de edad en vez de a los 6 meses<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270">17-20</a>. En todos estos estudios el aclaramiento de morfina entre pacientes era alto, dando valores 2-3 veces diferentes para lactantes de la misma edad, un problema observado en la mayoría de los opiáceos «mayores»<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275">18-20</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). Esta variabilidad hace que sea difícil predecir la duración tanto de los efectos deseados como los no deseados de la morfina en cualquier lactante individual.<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>FarmacodinámicaLa farmacodinámica se refiere a los efectos del fármaco sobre el paciente que pueden ser terapéuticos o no deseados (adversos). Para la mayoría de los clínicos, la farmacodinámica impulsa la administración del medicamento. La farmacodinámica se ve afectada por muchos factores. Para los opiáceos, estos incluyen diferencias en la morfología del receptor (OPRM variante del gen SNP 118 A/G), diferencias en las concentraciones en el sitio efecto (transportador ABCB 1/MDR 1) o efectos después de receptores de medicamentos y uniones como diferencias en el metabolismo de catecoles (472 G> A SNP) de la enzima COMT. Los estudios de estas diferencias genéticas en poblaciones diferentes han ido en aumento y deben seguir siendo un área activa de investigación.Los efectos respiratorios de los opiáceos han sido uno de los factores que limitan su uso en lactantes. Son pocos los estudios que relacionan las concentraciones de fármacos con sus efectos. En 1993, se registraron concentraciones de morfina en estado estable en 30 lactantes que recibieron infusiones por vía intravenosa de morfina después de una cirugía cardíaca. Se encontró que una concentración plasmática de morfina < 20 ng/ml estaba asociada a hipercarbia en un 15% frente a un 67% en aquellos mayores de 20 ng/ml, independientemente de la edad. Esto indica que las infusiones de morfina establecidas para apuntar hacia una concentración plasmática de 20 ng/ml podrían minimizar el riesgo de depresión respiratoria en los lactantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">21</a>. Desafortunadamente, la variabilidad entre pacientes en la farmacocinética de la morfina hace que predecir la concentración de morfina sea más difícil (véase discusión arriba; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>).En el año 2000, un estudio de seguimiento en 83 lactantes demostró una analgesia superior con infusiones de morfina en comparación con la administración intermitente en bolo (puntuaciones de dolor altas en el 13% frente al 32%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">19</a>. No hubo diferencias en las lecturas continuas de oximetría < 90% aire ambiente o tiempo para la ingesta oral. Sin embargo, las pendientes de la curva de respuesta al CO2 mostraron evidencia de depresión ventilatoria en 4 de 57 (7%) lactantes del grupo de infusión. Un curso indicado para facilitar la extubación al final de la cirugía consiste en utilizar 0,05mg/kg de morfina como dosis de carga, luego infusión a 5-10 μg/kg/h en neonatos y 10-20 μg/kg/h en lactantes, ajustándose a las necesidades de cada individuo.RemifentaniloLa farmacocinética impredecible y el potencial de depresión respiratoria no deseada de la morfina han llevado a la investigación de opioides con aclaramiento menos dependiente de la función hepática o renal. El remifentanilo es un ejemplo de dicho tipo de agente. El remifentanilo es una agonista mu, que se une a los mismos receptores opiáceos que la morfina o el fentanilo. Es metabolizado por esterasas tisulares, por lo que su farmacocinética no se ve afectada por cambios en la función hepática o renal. Estas esterasas tisulares, importantes por su uso en lactantes, son funcionales en el momento del nacimiento y, por tanto, no se observan en ellas cambios relacionados con la edad. El inicio es rápido y la duración corta, por lo que las infusiones por vía intravenosa son la vía de administración más común. La vida media sensible al contexto se reporta como 3-5 min, independientemente de la duración de la infusión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">22</a>. Eck y Lynn hicieron un informe de caso temprano de 3 lactantes complejos manejados con remifentanilo como coadyuvante anestésico y reportaron extubación temprana (7-20 min después del fin de la infusión) en 2 de 3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">23</a>. Davis et al. realizaron un ensayo multicéntrico en 60 lactantes sometidos a piloromiotomía, comparando la infusión de óxido nitroso/remifentanilo a 0,55±0,2 μg/kg/min a óxido nitroso/halotano al 0,4%. Se utilizó un bloqueo de campo con bupivacaína para la analgesia posoperatoria en ambos grupos. Aunque no hubo diferencias en el tiempo para la extubación, ningún lactante en el grupo de remifentanilo presentó una anormalidad nueva en los neumogramas posoperatorios, mientras que 3 pacientes del grupo solo agente volátil lo hicieron<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">24</a>. Crawford et al. demostraron que el remifentanilo puede proporcionar excelentes condiciones para la intubación orotraqueal en lactantes sin el uso de relajantes musculares; 24 lactantes, pretratados con glicopirrolato 10 μg/kg, fueron asignados al azar a propofol/succinilcolina o propofol/remifentanilo 3 μg/kg y las condiciones de intubación fueron similares sin eventos adversos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">25</a>. Un estudio posterior, que incluyó a 64 niños de 0-3 años de edad, estratificados en 3 grupos de edad (0-3 meses, 4-12 meses y 1-3 años)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">26</a>, indicó que la dosis en bolo específica por edades del remifentanilo (ED50) para facilitar la intubación traqueal es ligeramente superior (3,7 μg/kg) en el grupo de lactantes de 4-12 meses de edad. En este estudio, todos los pacientes también fueron pretratados con glicopirrolato.Se han reportado efectos no deseados incluyendo «rigidez de la pared torácica» y bradicardia, como se puede observar con otros derivados de fentanilo. Se reportan náuseas y vómitos en ∼ 30% en estudios de adultos. Más importante aún para el uso anestésico, la analgesia de remifentanilo desaparece luego de 15-30 min de detener las infusiones. Algunos autores han indicado que la taquifilaxia conduce posteriormente a mayores requerimientos de opiáceos; sin embargo, esto no ha sido reportado en lactantes.El remifentanilo evita los retos de variabilidad farmacocinética que se observan con la morfina; sin embargo, es relativamente caro y la duración corta puede plantear un reto para la analgesia posoperatoria. Si el dolor postoperatorio puede ser abordado con técnicas regionales, el remifentanilo parece una opción viable para permitir la extubación temprana después de la cirugía infantil. El estudio de los factores étnicos, raciales y genéticos en el metabolismo de los opiáceos sigue siendo importante para ayudarnos a individualizar la atención a esta población vulnerable.Dependiendo del paciente y del procedimiento, pueden considerarse otras categorías de analgésicos para complementar o reemplazar los opioides. La descripción de la farmacocinética/dinámica en lactantes del acetaminofén (centrándose en la vía intravenosa) y del ketorolaco (único fármaco antiinflamatorio no esteroideo [AINE] parenteral disponible en EE. UU.) se informará la siguiente sección. Estos agentes pueden ser particularmente beneficiosos en lactantes, ya que no funcionan a través de receptores opioides y no tienen efectos sobre la respiración o la consciencia.KetorolacoEl ketorolaco trometamol está disponible de forma oral y parenteral. Como el único AINE por vía intravenosa ampliamente disponible en los EE. UU., se ha utilizado como un analgésico adjunto y ha demostrado disminuir los requerimientos de opioides en pacientes posoperatorios. Funciona inhibiendo el sistema de la ciclooxigenasa, que disminuye la síntesis de prostaglandinas y la cascada inflamatoria. No afecta a la consciencia o a la respiración, pero tiene efectos sobre la mucosa gástrica, la perfusión renal y la función plaquetaria. La disfunción basal renal o plaquetaria es una contraindicación relativa.Un estudio prospectivo aleatorizado de 70 lactantes y niños no mostró diferencias en el drenaje del tubo torácico ni en las complicaciones hemorrágicas y ninguna diferencia en el cambio mediano de creatinina después de la cirugía cardaca congénita con o sin 48 h de tratamiento con ketorolaco en el posoperatorio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">27</a>. Para explorar más a fondo la farmacocinética, la seguridad y los efectos respiratorios en lactantes, se realizó un estudio de centro único aleatorizado, ciego, con control de placebo en los lactantes de 6-18 meses admitidos después de la cirugía. La cinética se realizó para isómeros estereoespecíficos, ya que estudios en animales han indicado que el isómero S era un analgésico más potente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">28</a> y estudios en niños indicaron diferencias en el manejo de isómeros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330">29,30</a>. Treinta y siete niños fueron incluidos, 23 después de craniectomía. Todos recibieron morfina para el dolor irruptivo. Se encontró una marcada diferencia en el aclaramiento isomérico con el isómero S aclarado 4 veces más rápido que el R– (4,4±2,8ml/min/kg vs. 1,0±0,6, respectivamente). La eliminación t ½ fue de 64±24min (S) frente a 198±77min (R). Las concentraciones séricas del isómero S cayeron por debajo de los valores «terapéuticos» adultos (según lo reportado por Stanski et al.) antes de las 4 horas. El modelado de dosis de 0,5mg/kg o 1mg/kg mostró un aclaramiento completo del isómero S en 4 horas, pero una acumulación del isómero R con cada dosis. Como estudio de dosis única, no se observaron efectos adversos en la función renal (volumen de creatinina y orina), mucosa gástrica (examen de guayacol) o función plaquetaria (cantidad de drenaje en los lactantes de craniectomía). La oximetría continua no mostró episodios de desaturación en los grupos placebo o ketorolaco. Queda sin respuesta la posibilidad de que la toxicidad pueda estar relacionada con las concentraciones de isómero R que aumentan con la dosificación repetida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">31</a>.Falta información sobre la seguridad en neonatos o lactantes con mayor riesgo de disfunción renal (tras bypass cardíaco, enfermedad cardíaca compleja incluyendo fisiología del ventrículo único), excepto en el estudio de Gupta, detallado anteriormente. Se recomienda precaución en esta población de pacientes. En nuestra institución se administra ketorolaco a 0,5mg/kg cada 6-8 h durante un máximo de 72 h a lactantes mayores de 6 meses y una dosis única de 0,5mg/kg para lactantes de 1 a 6 meses. Aunque la revisión retrospectiva en el grupo de 1-6 meses de edad indica que la dosificación programada de ketorolaco puede ser bien tolerada, la farmacocinética y los datos prospectivos de seguridad para esta práctica son insuficientes. Si se utiliza la dosificación en serie en lactantes < 6 meses durante 48-72 h, se deben considerar la monitorización de la producción de orina, BUN/creatinina y el examen de guayacol de heces.AcetaminofénEl acetaminofén (o paracetamol en la literatura europea o británica) es el analgésico/antipirético más utilizado en las formas oral o rectal. En 2002 se desarrolló propacetamol, un profármaco intravenoso, y en 2009 una forma activa intravenosa de acetaminofén estaba disponible en Europa. En los EE. UU., el paracetamol por vía intravenosa fue aprobado recientemente por la Food and Drug Administration, por lo que muchos de los informes sobre su uso provienen de sitios europeos o del Reino Unido. Una ventaja de este fármaco es su larga historia de uso en la forma oral, lo que implica que existe información disponible sobre seguridad en niños y lactantes. La toxicidad hepática por sobredosis de acetaminofén y la acumulación del metabolito N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI) es muy poco frecuente en lactantes debido a que tienen una función enzimática P450 inmadura, específicamente CYP2E1, y hacen concentraciones mucho más bajas de este metabolito. La concentración analgésica ideal no ha sido estudiada por completo, pero Anderson et al. informaron que las concentraciones de paracetamol de 10mg/l dieron como resultado una analgesia en niños después de la amigdalectomía<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">32</a>. Esta concentración es comúnmente usada de forma terapéutica, pero se desconoce si esto aplica en todas las circunstancias.En 2005, Anderson et al. reportaron un estudio farmacocinético poblacional de propacetamol por vía intravenosa en niños. Incluyó 846 concentraciones de acetaminofén de 7 estudios previos, con un total de 144 niños. La biodisponibilidad fue de 0,5, el aclaramiento fue de 16 l/h/70kg aumentando de 1,27 l/h/70kg en los prematuros (gestación de 27 semanas) al 84% de los valores de los adultos a la edad de un año. El volumen de distribución (periférico) disminuyó de 45 l/70kg en prematuros (27 semanas) a valores de adultos a los 6 meses de edad. Anderson et al. predijeron que la dosis de propacetamol 30mg/kg cada 6 h resultaría en pacientes pediátricos con concentraciones de acetaminofén de 10mg/l<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">33</a>.Allegaert et al. (2004) reportaron la cinética de una dosis única de paracetamol por vía intravenosa en 30 neonatos que mostró un aclaramiento menor en lactantes con menos de 37 semanas de gestación (8,1 l/h/70kg) en comparación con los de 37-41 semanas de gestación (11,9 l/h/70kg), observando una marcada variabilidad entre pacientes. La vida media de eliminación se prolongó a 277 min en el grupo prematuro comparado con 172 min en el grupo neonatos a término, donde de nuevo se notó una gran variabilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">34</a>. La farmacocinética de la población de paracetamol en los lactantes fue reportada por Allegaert et al. en 2011, incluyeron a 158 neonatos (58 prematuros) de 4 estudios, con 943 observaciones de acetaminofén. El aclaramiento en este grupo más grande de lactantes fue de 5 l/h/70kg, con un aclaramiento adulto de 16,2 l/h/70kg encontrado a la edad de un año. Su indicación fue el uso de una dosis de carga de 20mg/kg seguida de 10mg/kg cada 6h para apuntar hacia una concentración de 11mg/l de acetaminofén en lactantes de 32-44 semanas de gestación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">35</a>.El perfil de seguridad y la cinética del paracetamol por vía intravenosa fueron estudiados por Palmer et al. en 50 neonatos que recibieron dosis repetidas en el posoperatorio. El aclaramiento fue de 5,2 l/h/70kg, con un gran volumen de distribución de 76 l/70kg. La bilirrubina alta estaba correlacionada con un aclaramiento disminuido. Los niveles diarios de enzimas hepáticas se mantuvieron normales en 49 de los 50 lactantes, aumentando en uno después de 5 dosis y recuperándose cuando se detuvo el acetaminofén. Ella indica 15mg/kg/6h en lactantes a término, con reducción para la hiperbilirrubinemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">36</a>.Ceelie et al. realizaron un ensayo controlado aleatorizado y ciego en 71 lactantes, con edades comprendidas entre las 37 semanas de gestación y el primer año de edad, tratados después de cirugía abdominal o torácica mayor. Los lactantes recibieron paracetamol por vía intravenosa 30mg/kg/día en 4 dosis o infusiones de morfina a 4-16 μg/kg/h después de un anestésico estandarizado con una dosis de morfina 30 min antes del final de la cirugía. Se hizo rescate de dolor con dosis de morfina en bolo en ambos grupos. Los puntajes de dolor y el número que necesitaba rescate fueron los mismos en ambos grupos. La morfina total fue menor en el grupo de acetaminofén (122 μg/kg durante 48h frente a 357 μg/kg/48h); se administró naxalona a 3 en el grupo de morfina, ninguno en el grupo del acetaminofén (p=NS)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">37</a>.Puede encontrarse un resumen de las consideraciones farmacocinéticas revisadas aquí en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>. Existe información farmacocinética más detallada que está más allá del alcance de esta revisión y se puede encontrar en otro sitio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">6</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>ConclusiónLa aplicación clínica de la farmacocinética y la farmacodinámica de los opiáceos (morfina o remifentanilo) o de los AINE (ketorolaco o acetaminofén por vía intravenosa) al cuidado de lactantes que requieren cirugía tiene espacio para mucho más estudio. Parece razonable considerar la terapia multimodal para minimizar los efectos secundarios indeseables de los opiáceos. La variabilidad del aclaramiento de los opiáceos más viejos como la morfina apoya el uso de dosis pequeñas (0,05mg/kg de morfina) y la titulación para el efecto. El remifentanilo evita el problema de la variabilidad, pero requiere de infusión para mantener el efecto y la analgesia desaparece rápidamente (< 30min) una vez que se suspende, lo que puede no ser apropiado para el lactante posoperatorio.El ketorolaco, en un estudio de dosis única, no mostró efectos adversos en la función hepática, gastrointestinal o renal, pero plantea la preocupación de la acumulación del isómero R con dosis repetidas y su relación desconocida con la toxicidad.El acetaminofén tiene información cinética intravenosa para los lactantes disponible para guiar la dosificación, por lo que puede ser parte de un régimen analgésico multimodal en la mayoría de los lactantes. También se deben considerar los adjuntos no farmacológicos que no hemos presentado en este foro, incluyendo el uso de técnicas de anestesia regional, glucosa oral, succión no nutritiva y arropamiento.Responsabilidades éticasProtección de personas y animalesLos autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.Confidencialidad de los datosLos autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.Derecho a la privacidad y consentimiento informadoLos autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.FinanciamientoNinguno.Conflicto de interesesLos autores declaran que no tienen conflictos de interés." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:13 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres787160" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Objetivo" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Materiales y métodos" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusiones" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec785886" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres787161" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Introduction" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Objective" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Materials and Methods" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Conclusions" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec785885" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Fisiología" ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Farmacocinética" "secciones" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Morfina" ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Farmacodinámica" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Remifentanilo" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Ketorolaco" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Acetaminofén" ] ] ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Conclusión" ] 9 => array:3 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Responsabilidades éticas" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Protección de personas y animales" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Confidencialidad de los datos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Derecho a la privacidad y consentimiento informado" ] ] ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Financiamiento" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 12 => array:1 [ "titulo" => "Referencias" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2016-06-09" "fechaAceptado" => "2016-10-21" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec785886" "palabras" => array:5 [ 0 => "Lactante" 1 => "Cuidado del lactante" 2 => "Analgésicos opióides" 3 => "Farmacocinética" 4 => "Farmacología" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec785885" "palabras" => array:5 [ 0 => "Infant" 1 => "Infant care" 2 => "Analgesics, opioid" 3 => "Pharmacokinetics" 4 => "Pharmacology" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:3 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "IntroducciónLa farmacología de los lactantes es poco estudiada y difiere de la farmacología de otras poblaciones. ObjetivoRevisar las características únicas de la fisiología de los neonatos e lactantes que afectan el manejo del fármaco y la farmacocinética de los anestésicos, incluyendo opioides, ketorolaco y acetaminofén. Materiales y métodosEste artículo es una revisión narrativa de la literatura, desde el punto de vista de las autoras, y constituye un resumen de la información presentada en la reunión anual de la Sociedad Colombiana de Anestesiología y Reanimación en Cali, Colombia, en junio del 2015. ConclusionesLa farmacología en neonatos y lactantes es única y debe ser considerada en esta población vulnerable. Las recomendaciones presentadas para la administración de esos analgésicos están basadas en sus propiedades farmacocinéticas únicas. También deben tenerse en cuenta las variaciones individuales y la respuesta clínica." 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ConclusionsPharmacology in neonates and infants is unique and must be considered in this vulnerable population. Recommendations for administration of these analgesics are presented based on their unique pharmacokinetic properties. Individual patient variation and clinical response must also be taken into account." 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Reflexión

Developmental pharmacokinetics and pharmacodynamics of parenteral opioids and nonsteroidal anti-nflammatory drugs in neonates and infants

Lizabeth Martin

Autor para correspondencia

Lizabeth.martin@seattlechildrens.org

Autor para correspondencia. Seattle Children's Hospital, 4800 Sandpoint Way NE MB 11.500, Seattle WA 98105, USA.

, Nathalia Jimenez, Anne M. Lynn

Seattle Children's Hospital, Universidad de Washington, Departamento de Anestesiología y Medicina del Dolor, Seattle, EE. UU.

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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El control perioperatorio del dolor y la selecci&#243;n de los agentes analg&#233;sicos es particularmente importante en lactantes y neonatos&#46; Los datos emergentes indican que los eventos adversos&#44; que incluyen la exposici&#243;n a est&#237;mulos dolorosos en el periodo perinatal&#44; pueden tener un impacto negativo en el bienestar emocional y de conducta a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Esto debe ser sopesado cuidadosamente con el perfil aumentado de eventos secundarios de medicamentos analg&#233;sicos en este grupo de edad&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta revisi&#243;n narrativa de la literatura describe algunas de las caracter&#237;sticas de la fisiolog&#237;a neonatal y del lactante que difieren de la fisiolog&#237;a adulta y su impacto en el manejo de los f&#225;rmacos&#46; Se presentan definiciones de los t&#233;rminos farmacocin&#233;ticos y una breve introducci&#243;n a los modelos para el metabolismo de los f&#225;rmacos&#46; La morfina y el remifentanilo ser&#225;n usados como ejemplos para comparar y contrastar farmacocin&#233;ticos en lactantes y la farmacodin&#225;mica particular de los efectos respiratorios en este grupo vulnerable&#46; Se revisar&#225;n la cin&#233;tica del acetaminof&#233;n y el ketorolaco &#40;como ejemplos de analg&#233;sicos parenterales no esteroideos&#41; en lactantes&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este art&#237;culo es una recapitulaci&#243;n de la informaci&#243;n presentada en la reuni&#243;n anual de la Sociedad Colombiana de Anestesiolog&#237;a y Reanimaci&#243;n en Cali&#44; Colombia&#44; en junio del 2015&#46; Es una selecci&#243;n de la literatura m&#225;s que un examen exhaustivo de toda la literatura sobre estos f&#225;rmacos o clases de drogas&#46; Se usan referencias al trabajo propio de los autores por conveniencia y por conocimiento de los detalles del rendimiento del estudio&#44; no se quiere indicar con ello que otros trabajos no son igualmente importantes&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Fisiolog&#237;a</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La fisiolog&#237;a del neonato y del lactante difiere&#44; en muchos aspectos&#44; de la del adulto&#46; Algunas de estas diferencias son factores importantes en el manejo del f&#225;rmaco&#46; El agua corporal total tiene un porcentaje m&#225;s alto en el peso corporal de los ni&#241;os&#44; alcanzando valores adultos a la edad de 8 a 10 a&#241;os &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; La funci&#243;n hep&#225;tica y renal no est&#225; totalmente desarrollada en el momento del nacimiento&#44; lo que afecta al manejo de muchos f&#225;rmacos&#46; La maduraci&#243;n de estas funciones sucede durante varios meses a lo largo del primer a&#241;o de vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; El desarrollo de f&#225;rmacos en los &#250;ltimos 10 a 20 a&#241;os se ha concentrado en agentes cuyo metabolismo sea menos dependiente de una funci&#243;n renal o hep&#225;tica normal&#44; ya que estos &#243;rganos se ven comprometidos en el envejecimiento de la poblaci&#243;n adulta&#46; Esto resulta beneficioso para los lactantes que tambi&#233;n tienen una funci&#243;n inmadura&#46; El remifentanilo es el ejemplo obvio de este proceso en acci&#243;n&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las enzimas hep&#225;ticas&#44; incluyendo tanto el sistema P450 y las v&#237;as de glucuronidaci&#243;n&#44; son inmaduras en el momento del nacimiento&#46; La maduraci&#243;n ocurre durante los primeros meses de la vida posnatal a diferentes tasas para diferentes variantes de P450&#46; Los f&#225;rmacos metabolizados por glucuronidaci&#243;n &#40;solubilidad aumentada para la excreci&#243;n&#41; tendr&#225;n un retiro tard&#237;o en los primeros meses de vida&#46; La sulfataci&#243;n se vuelve m&#225;s importante como v&#237;a metab&#243;lica&#46; Tambi&#233;n hay variantes heredadas por el sistema CYP &#40;P450&#41; que pueden afectar el manejo del f&#225;rmaco&#46; Un ejemplo de esto puede observarse en la code&#237;na&#44; donde la conversi&#243;n a la morfina activa puede ocurrir m&#225;s r&#225;pido&#44; m&#225;s despacio o no&#44; dando como resultado un efecto impredecible<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Los informes de efecto excesivo en los metabolizadores ultrarr&#225;pidos se han asociado con calamidades respiratorias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ri&#241;&#243;n es importante para eliminar los f&#225;rmacos y sus metabolitos&#46; En los lactantes&#44; la tasa de filtraci&#243;n glomerular inicia aproximadamente en un 10&#37; de los valores normales para adultos y los alcanza a los 12 meses de edad&#46; La funci&#243;n tubular renal tambi&#233;n madura durante los primeros 6 meses&#46; Esta funci&#243;n disminuida puede resultar en la acumulaci&#243;n de metabolitos y es particularmente problem&#225;tica con aquellos metabolitos que tienen efectos activos&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Farmacocin&#233;tica</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <span class="elsevierStyleItalic">farmacocin&#233;tica</span> se define como el estudio del manejo de los f&#225;rmacos en los pacientes&#59; est&#225; afectada por la absorci&#243;n &#40;importante para las v&#237;as de administraci&#243;n no intravenosa&#41;&#44; la distribuci&#243;n&#44; el metabolismo y la eliminaci&#243;n&#46; Los t&#233;rminos farmacol&#243;gicos son usados con frecuencia en estudios de manejo de f&#225;rmacos&#46; Estar familiarizado con estos t&#233;rminos puede resultar &#250;til al revisar esta literatura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El <span class="elsevierStyleItalic">aclaramiento</span> &#40;Cl&#41; describe la eliminaci&#243;n del f&#225;rmaco de un <span class="elsevierStyleItalic">volumen</span> de plasma por unidad de tiempo &#40;ml&#47;min o l&#47;h&#41;&#46; Este valor se reporta a menudo como un valor normalizado&#44; por lo general en l&#47;h&#47;70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg o en publicaciones m&#225;s antiguas como ml&#47;min&#47;kg&#46; El aclaramiento refleja que la eficiencia con la que el paciente elimina el f&#225;rmaco a trav&#233;s del metabolismo del mismo o la excreci&#243;n del f&#225;rmaco inalterado&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El <span class="elsevierStyleItalic">volumen de distribuci&#243;n</span> &#40;Vd&#41;&#44; otro t&#233;rmino de <span class="elsevierStyleItalic">volumen</span>&#44; describe el <span class="elsevierStyleItalic">volumen aparente</span> que ser&#237;a necesario para dar cuenta de todos los f&#225;rmacos si estuvieran presentes en la misma concentraci&#243;n medida en plasma o suero &#40;L&#47;70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg o ml&#47;kg en trabajos m&#225;s antiguos&#41;&#46; Es importante reconocer que el volumen de distribuci&#243;n es m&#225;s te&#243;rico que fisiol&#243;gico&#46; Su utilidad es mostrar qu&#233; tan amplia es la distribuci&#243;n de un f&#225;rmaco en el cuerpo&#46; Se observa un Vd peque&#241;o en f&#225;rmacos polares &#40;dificultad en cruzar las membranas lip&#237;dicas&#44; igual que los aminogluc&#243;sidos&#41; o en aquellos unidos a prote&#237;nas plasm&#225;ticas como alb&#250;mina o alfa-1 glicoprote&#237;na &#225;cida&#46; Los f&#225;rmacos con un Vd alto tienen una solubilidad lip&#237;dica alta o est&#225;n unidos a prote&#237;nas tisulares&#46; La concentraci&#243;n sangu&#237;nea puede reflejar mal la cantidad de estos f&#225;rmacos presente en el cuerpo&#44; como se observa con la digoxina&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <span class="elsevierStyleItalic">vida media de eliminaci&#243;n</span> &#40;t &#189;&#41; es el <span class="elsevierStyleItalic">tiempo</span> requerido para cambiar la concentraci&#243;n sangu&#237;nea en un 50&#37; y se reporta en minutos u horas&#46; En 4 o 5 vidas medias se elimina entre un 94 y un 97&#37; del f&#225;rmaco&#44; respectivamente&#46; La vida media se ve afectada por el aclaramiento y el volumen de distribuci&#243;n&#46; Los f&#225;rmacos con un aclaramiento m&#225;s alto y un volumen de distribuci&#243;n m&#225;s peque&#241;o tienen una duraci&#243;n de acci&#243;n m&#225;s corta y son m&#225;s titulables&#44; lo que es deseable en la pr&#225;ctica anest&#233;sica&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A medida que se han desarrollado nuevos anest&#233;sicos con estas caracter&#237;sticas&#44; ha empezado a usarse el t&#233;rmino <span class="elsevierStyleItalic">vida media sensible al contexto</span>&#46; Este t&#233;rmino se refiere al tiempo requerido para cambiar la concentraci&#243;n del f&#225;rmaco en un 50&#37; &#40;es decir&#44; vida media&#41; en el contexto de la duraci&#243;n de la administraci&#243;n&#46; Se han descrito modelos farmacocin&#233;ticos a vida media sensible al contexto para anest&#233;sicos intravenosos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Se han desarrollado nuevos agentes con vidas medias sensibles al contexto m&#225;s cortas&#44; e independientes de la duracion de la infusion del farmaco&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las limitaciones en las muestras de sangres en pacientes pedi&#225;tricos&#44; que es particularmente significativa en lactantes&#44; han motivado el desarrollo de esquemas de modelizaci&#243;n matem&#225;tica farmacocin&#233;ticos generados por ordenador que requieren datos escasos de concentraci&#243;n sangu&#237;nea en pacientes pedi&#225;tricos&#46; Existen modelos basados en la poblaci&#243;n que usan factores como la edad y el peso como covariables comunes e introducen elementos adicionales para mejorar el ajuste del modelo en gr&#225;ficas de concentraci&#243;n vs&#46; tiempo&#46; Los modelos alom&#233;tricos basados en el peso incorporan el peso usando valores exponenciales &#40;0&#44;75 para el aclaramiento&#44; 1 para el volumen de distribuci&#243;n&#41; con base en funciones de enzima&#46; Estos modelos consideran factores apropiados para la edad como la creatinina y la bilirrubina para mejorar el ajuste&#46; Ambos modelos han sido utilizados para estudiar el manejo de la morfina y el remifentanilo en lactantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">8-10</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen factores gen&#233;ticos que influencian el metabolismo de los f&#225;rmacos y esto constituye un &#225;rea activa de investigaci&#243;n&#46; Aunque el efecto de las variantes gen&#233;ticas es a veces dif&#237;cil de extrapolar directamente en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; existen ejemplos de variantes metab&#243;lico-gen&#233;ticas pertinentes a las poblaciones pedi&#225;tricas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; La code&#237;na&#44; como prof&#225;rmaco&#44; depende totalmente del metabolismo para su efecto analg&#233;sico&#46; Su metabolito activo&#44; la morfina&#44; es producida por la O-desmetilaci&#243;n por la enzima citocromo P450 2D6 &#40;CYP2D6&#41;&#44; que es altamente polim&#243;rfica&#46; Las diferencias en los alelos de CYP2D6 pueden dar lugar a diferencias significativas en el manejo de opi&#225;ceos porque el nivel de actividad de la enzima CYP2D6 se determina por la combinaci&#243;n de alelos que tiene cada paciente&#44; que van desde los metabolizadores pobres hasta los ultrarr&#225;pidos&#46; En la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; los pacientes que metabolizan menos no lograr&#225;n ninguna analgesia con el uso de code&#237;na&#44; mientras que los pacientes metabolizadores ultrarr&#225;pidos tienen un mayor riesgo de depresi&#243;n respiratoria&#46; Se han presentado problemas similares con el tramadol&#44; la hidrocodona y la oxicodona&#44; lo que result&#243; en la publicaci&#243;n de pautas de dosificaci&#243;n considerando los genotipos CYP2D6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La asociaci&#243;n de raza&#44; origen &#233;tnico y la frecuencia del polimorfismo gen&#233;tico es una consideraci&#243;n adicional&#46; Utilizando el ejemplo anterior&#44; las frecuencias de los alelos CYP2D6 var&#237;an significativamente entre grupos raciales y &#233;tnicos&#46; Los europeos cauc&#225;sicos son m&#225;s propensos a llevar alelos de funci&#243;n normal en comparaci&#243;n con los asi&#225;ticos y los afroamericanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Los africanos del este &#40;et&#237;opes&#41;&#44; por otro lado&#44; son m&#225;s propensos a exhibir duplicaciones del gen CYP2D6 &#40;que indica un metabolismo ultrarr&#225;pido&#41;&#44; que los predispone a reacciones adversas graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Morfina</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varios grupos han reportado estudios sobre la farmacocin&#233;tica de la morfina&#46; Nuestro enfoque ser&#225; sobre el trabajo del autor &#40;AL&#41; que se conoce en detalle&#46; En 1987&#44; un peque&#241;o estudio en 10 lactantes mostr&#243; que ellos ten&#237;an diferentes par&#225;metros farmacocin&#233;ticos a los reportados en adultos&#44; con un aclaramiento menor y un gran volumen de distribuci&#243;n&#44; lo que dio como resultado una vida media de eliminaci&#243;n prolongada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; El aclaramiento parec&#237;a aumentar r&#225;pidamente en lactantes de 1 a 4 d&#237;as de edad en comparaci&#243;n con lactantes mayores&#46; Un estudio de una cohorte m&#225;s grande de 49 lactantes y ni&#241;os peque&#241;os&#44; todos recibiendo morfina por infusi&#243;n despu&#233;s de una cirug&#237;a card&#237;aca&#44; mostr&#243; el mismo patr&#243;n en el que los valores adultos de aclaramiento se alcanzaban a los 6 meses de edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; En un estudio posterior de 26 ni&#241;os que recibieron morfina por infusi&#243;n intravenosa despu&#233;s de cirug&#237;as no card&#237;acas se encontr&#243; que el aclaramiento en lactantes no card&#237;acos era significativamente mayor que en los lactantes despu&#233;s de la cirug&#237;a card&#237;aca&#44; con lactantes quir&#250;rgicos no card&#237;acos que alcanzaban valores adultos de aclaramiento de morfina a los 1-3 meses de edad en vez de a los 6 meses<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">17-20</span></a>&#46; En todos estos estudios el aclaramiento de morfina entre pacientes era alto&#44; dando valores 2-3 veces diferentes para lactantes de la misma edad&#44; un problema observado en la mayor&#237;a de los opi&#225;ceos &#171;mayores&#187;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">18-20</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Esta variabilidad hace que sea dif&#237;cil predecir la duraci&#243;n tanto de los efectos deseados como los no deseados de la morfina en cualquier lactante individual&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Farmacodin&#225;mica</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <span class="elsevierStyleItalic">farmacodin&#225;mica</span> se refiere a los efectos del f&#225;rmaco sobre el paciente que pueden ser terap&#233;uticos o no deseados &#40;adversos&#41;&#46; Para la mayor&#237;a de los cl&#237;nicos&#44; la farmacodin&#225;mica impulsa la administraci&#243;n del medicamento&#46; La farmacodin&#225;mica se ve afectada por muchos factores&#46; Para los opi&#225;ceos&#44; estos incluyen diferencias en la morfolog&#237;a del receptor &#40;OPRM variante del gen SNP 118 A&#47;G&#41;&#44; diferencias en las concentraciones en el sitio efecto &#40;transportador ABCB 1&#47;MDR 1&#41; o efectos despu&#233;s de receptores de medicamentos y uniones como diferencias en el metabolismo de catecoles &#40;472 G&#62; A SNP&#41; de la enzima COMT&#46; Los estudios de estas diferencias gen&#233;ticas en poblaciones diferentes han ido en aumento y deben seguir siendo un &#225;rea activa de investigaci&#243;n&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los efectos respiratorios de los opi&#225;ceos han sido uno de los factores que limitan su uso en lactantes&#46; Son pocos los estudios que relacionan las concentraciones de f&#225;rmacos con sus efectos&#46; En 1993&#44; se registraron concentraciones de morfina en estado estable en 30 lactantes que recibieron infusiones por v&#237;a intravenosa de morfina despu&#233;s de una cirug&#237;a card&#237;aca&#46; Se encontr&#243; que una concentraci&#243;n plasm&#225;tica de morfina &#60; 20 ng&#47;ml estaba asociada a hipercarbia en un 15&#37; frente a un 67&#37; en aquellos mayores de 20 ng&#47;ml&#44; independientemente de la edad&#46; Esto indica que las infusiones de morfina establecidas para apuntar hacia una concentraci&#243;n plasm&#225;tica de 20 ng&#47;ml podr&#237;an minimizar el riesgo de depresi&#243;n respiratoria en los lactantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Desafortunadamente&#44; la variabilidad entre pacientes en la farmacocin&#233;tica de la morfina hace que predecir la concentraci&#243;n de morfina sea m&#225;s dif&#237;cil &#40;v&#233;ase discusi&#243;n arriba&#59; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el a&#241;o 2000&#44; un estudio de seguimiento en 83 lactantes demostr&#243; una analgesia superior con infusiones de morfina en comparaci&#243;n con la administraci&#243;n intermitente en bolo &#40;puntuaciones de dolor altas en el 13&#37; frente al 32&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; No hubo diferencias en las lecturas continuas de oximetr&#237;a &#60; 90&#37; aire ambiente o tiempo para la ingesta oral&#46; Sin embargo&#44; las pendientes de la curva de respuesta al CO2 mostraron evidencia de depresi&#243;n ventilatoria en 4 de 57 &#40;7&#37;&#41; lactantes del grupo de infusi&#243;n&#46; Un curso indicado para facilitar la extubaci&#243;n al final de la cirug&#237;a consiste en utilizar 0&#44;05<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg de morfina como dosis de carga&#44; luego infusi&#243;n a 5-10 &#956;g&#47;kg&#47;h en neonatos y 10-20 &#956;g&#47;kg&#47;h en lactantes&#44; ajust&#225;ndose a las necesidades de cada individuo&#46;</p><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Remifentanilo</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La farmacocin&#233;tica impredecible y el potencial de depresi&#243;n respiratoria no deseada de la morfina han llevado a la investigaci&#243;n de opioides con aclaramiento menos dependiente de la funci&#243;n hep&#225;tica o renal&#46; El remifentanilo es un ejemplo de dicho tipo de agente&#46; El remifentanilo es una agonista mu&#44; que se une a los mismos receptores opi&#225;ceos que la morfina o el fentanilo&#46; Es metabolizado por esterasas tisulares&#44; por lo que su farmacocin&#233;tica no se ve afectada por cambios en la funci&#243;n hep&#225;tica o renal&#46; Estas esterasas tisulares&#44; importantes por su uso en lactantes&#44; son funcionales en el momento del nacimiento y&#44; por tanto&#44; no se observan en ellas cambios relacionados con la edad&#46; El inicio es r&#225;pido y la duraci&#243;n corta&#44; por lo que las infusiones por v&#237;a intravenosa son la v&#237;a de administraci&#243;n m&#225;s com&#250;n&#46; La vida media sensible al contexto se reporta como 3-5 min&#44; independientemente de la duraci&#243;n de la infusi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Eck y Lynn hicieron un informe de caso temprano de 3 lactantes complejos manejados con remifentanilo como coadyuvante anest&#233;sico y reportaron extubaci&#243;n temprana &#40;7-20 min despu&#233;s del fin de la infusi&#243;n&#41; en 2 de 3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Davis et al&#46; realizaron un ensayo multic&#233;ntrico en 60 lactantes sometidos a piloromiotom&#237;a&#44; comparando la infusi&#243;n de &#243;xido nitroso&#47;remifentanilo a 0&#44;55<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;2 &#956;g&#47;kg&#47;min a &#243;xido nitroso&#47;halotano al 0&#44;4&#37;&#46; Se utiliz&#243; un bloqueo de campo con bupivaca&#237;na para la analgesia posoperatoria en ambos grupos&#46; Aunque no hubo diferencias en el tiempo para la extubaci&#243;n&#44; ning&#250;n lactante en el grupo de remifentanilo present&#243; una anormalidad nueva en los neumogramas posoperatorios&#44; mientras que 3 pacientes del grupo solo agente vol&#225;til lo hicieron<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Crawford et al&#46; demostraron que el remifentanilo puede proporcionar excelentes condiciones para la intubaci&#243;n orotraqueal en lactantes sin el uso de relajantes musculares&#59; 24 lactantes&#44; pretratados con glicopirrolato 10 &#956;g&#47;kg&#44; fueron asignados al azar a propofol&#47;succinilcolina o propofol&#47;remifentanilo 3 &#956;g&#47;kg y las condiciones de intubaci&#243;n fueron similares sin eventos adversos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Un estudio posterior&#44; que incluy&#243; a 64 ni&#241;os de 0-3 a&#241;os de edad&#44; estratificados en 3 grupos de edad &#40;0-3 meses&#44; 4-12 meses y 1-3 a&#241;os&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#44; indic&#243; que la dosis en bolo espec&#237;fica por edades del remifentanilo &#40;ED50&#41; para facilitar la intubaci&#243;n traqueal es ligeramente superior &#40;3&#44;7 &#956;g&#47;kg&#41; en el grupo de lactantes de 4-12 meses de edad&#46; En este estudio&#44; todos los pacientes tambi&#233;n fueron pretratados con glicopirrolato&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han reportado efectos no deseados incluyendo &#171;rigidez de la pared tor&#225;cica&#187; y bradicardia&#44; como se puede observar con otros derivados de fentanilo&#46; Se reportan n&#225;useas y v&#243;mitos en &#8764; 30&#37; en estudios de adultos&#46; M&#225;s importante a&#250;n para el uso anest&#233;sico&#44; la analgesia de remifentanilo desaparece luego de 15-30 min de detener las infusiones&#46; Algunos autores han indicado que la taquifilaxia conduce posteriormente a mayores requerimientos de opi&#225;ceos&#59; sin embargo&#44; esto no ha sido reportado en lactantes&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El remifentanilo evita los retos de variabilidad farmacocin&#233;tica que se observan con la morfina&#59; sin embargo&#44; es relativamente caro y la duraci&#243;n corta puede plantear un reto para la analgesia posoperatoria&#46; Si el dolor postoperatorio puede ser abordado con t&#233;cnicas regionales&#44; el remifentanilo parece una opci&#243;n viable para permitir la extubaci&#243;n temprana despu&#233;s de la cirug&#237;a infantil&#46; El estudio de los factores &#233;tnicos&#44; raciales y gen&#233;ticos en el metabolismo de los opi&#225;ceos sigue siendo importante para ayudarnos a individualizar la atenci&#243;n a esta poblaci&#243;n vulnerable&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dependiendo del paciente y del procedimiento&#44; pueden considerarse otras categor&#237;as de analg&#233;sicos para complementar o reemplazar los opioides&#46; La descripci&#243;n de la farmacocin&#233;tica&#47;din&#225;mica en lactantes del acetaminof&#233;n &#40;centr&#225;ndose en la v&#237;a intravenosa&#41; y del ketorolaco &#40;&#250;nico f&#225;rmaco antiinflamatorio no esteroideo &#91;AINE&#93; parenteral disponible en EE&#46; UU&#46;&#41; se informar&#225; la siguiente secci&#243;n&#46; Estos agentes pueden ser particularmente beneficiosos en lactantes&#44; ya que no funcionan a trav&#233;s de receptores opioides y no tienen efectos sobre la respiraci&#243;n o la consciencia&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Ketorolaco</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ketorolaco trometamol est&#225; disponible de forma oral y parenteral&#46; Como el &#250;nico AINE por v&#237;a intravenosa ampliamente disponible en los EE&#46; UU&#46;&#44; se ha utilizado como un analg&#233;sico adjunto y ha demostrado disminuir los requerimientos de opioides en pacientes posoperatorios&#46; Funciona inhibiendo el sistema de la ciclooxigenasa&#44; que disminuye la s&#237;ntesis de prostaglandinas y la cascada inflamatoria&#46; No afecta a la consciencia o a la respiraci&#243;n&#44; pero tiene efectos sobre la mucosa g&#225;strica&#44; la perfusi&#243;n renal y la funci&#243;n plaquetaria&#46; La disfunci&#243;n basal renal o plaquetaria es una contraindicaci&#243;n relativa&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un estudio prospectivo aleatorizado de 70 lactantes y ni&#241;os no mostr&#243; diferencias en el drenaje del tubo tor&#225;cico ni en las complicaciones hemorr&#225;gicas y ninguna diferencia en el cambio mediano de creatinina despu&#233;s de la cirug&#237;a cardaca cong&#233;nita con o sin 48 h de tratamiento con ketorolaco en el posoperatorio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Para explorar m&#225;s a fondo la farmacocin&#233;tica&#44; la seguridad y los efectos respiratorios en lactantes&#44; se realiz&#243; un estudio de centro &#250;nico aleatorizado&#44; ciego&#44; con control de placebo en los lactantes de 6-18 meses admitidos despu&#233;s de la cirug&#237;a&#46; La cin&#233;tica se realiz&#243; para is&#243;meros estereoespec&#237;ficos&#44; ya que estudios en animales han indicado que el is&#243;mero S era un analg&#233;sico m&#225;s potente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> y estudios en ni&#241;os indicaron diferencias en el manejo de is&#243;meros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span></a>&#46; Treinta y siete ni&#241;os fueron incluidos&#44; 23 despu&#233;s de craniectom&#237;a&#46; Todos recibieron morfina para el dolor irruptivo&#46; Se encontr&#243; una marcada diferencia en el aclaramiento isom&#233;rico con el is&#243;mero S aclarado 4 veces m&#225;s r&#225;pido que el R&#8211; &#40;4&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#47;kg vs&#46; 1&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;6&#44; respectivamente&#41;&#46; La eliminaci&#243;n t &#189; fue de 64<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min &#40;S&#41; frente a 198<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>77<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min &#40;R&#41;&#46; Las concentraciones s&#233;ricas del is&#243;mero S cayeron por debajo de los valores &#171;terap&#233;uticos&#187; adultos &#40;seg&#250;n lo reportado por Stanski et al&#46;&#41; antes de las 4 horas&#46; El modelado de dosis de 0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg o 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg mostr&#243; un aclaramiento completo del is&#243;mero S en 4 horas&#44; pero una acumulaci&#243;n del is&#243;mero R con cada dosis&#46; Como estudio de dosis &#250;nica&#44; no se observaron efectos adversos en la funci&#243;n renal &#40;volumen de creatinina y orina&#41;&#44; mucosa g&#225;strica &#40;examen de guayacol&#41; o funci&#243;n plaquetaria &#40;cantidad de drenaje en los lactantes de craniectom&#237;a&#41;&#46; La oximetr&#237;a continua no mostr&#243; episodios de desaturaci&#243;n en los grupos placebo o ketorolaco&#46; Queda sin respuesta la posibilidad de que la toxicidad pueda estar relacionada con las concentraciones de is&#243;mero R que aumentan con la dosificaci&#243;n repetida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Falta informaci&#243;n sobre la seguridad en neonatos o lactantes con mayor riesgo de disfunci&#243;n renal &#40;tras bypass card&#237;aco&#44; enfermedad card&#237;aca compleja incluyendo fisiolog&#237;a del ventr&#237;culo &#250;nico&#41;&#44; excepto en el estudio de Gupta&#44; detallado anteriormente&#46; Se recomienda precauci&#243;n en esta poblaci&#243;n de pacientes&#46; En nuestra instituci&#243;n se administra ketorolaco a 0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg cada 6-8 h durante un m&#225;ximo de 72 h a lactantes mayores de 6 meses y una dosis &#250;nica de 0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg para lactantes de 1 a 6 meses&#46; Aunque la revisi&#243;n retrospectiva en el grupo de 1-6 meses de edad indica que la dosificaci&#243;n programada de ketorolaco puede ser bien tolerada&#44; la farmacocin&#233;tica y los datos prospectivos de seguridad para esta pr&#225;ctica son insuficientes&#46; Si se utiliza la dosificaci&#243;n en serie en lactantes &#60; 6 meses durante 48-72 h&#44; se deben considerar la monitorizaci&#243;n de la producci&#243;n de orina&#44; BUN&#47;creatinina y el examen de guayacol de heces&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Acetaminof&#233;n</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El acetaminof&#233;n &#40;o paracetamol en la literatura europea o brit&#225;nica&#41; es el analg&#233;sico&#47;antipir&#233;tico m&#225;s utilizado en las formas oral o rectal&#46; En 2002 se desarroll&#243; propacetamol&#44; un prof&#225;rmaco intravenoso&#44; y en 2009 una forma activa intravenosa de acetaminof&#233;n estaba disponible en Europa&#46; En los EE&#46; UU&#46;&#44; el paracetamol por v&#237;a intravenosa fue aprobado recientemente por la Food and Drug Administration&#44; por lo que muchos de los informes sobre su uso provienen de sitios europeos o del Reino Unido&#46; Una ventaja de este f&#225;rmaco es su larga historia de uso en la forma oral&#44; lo que implica que existe informaci&#243;n disponible sobre seguridad en ni&#241;os y lactantes&#46; La toxicidad hep&#225;tica por sobredosis de acetaminof&#233;n y la acumulaci&#243;n del metabolito N-acetil-p-benzoquinona imina &#40;NAPQI&#41; es muy poco frecuente en lactantes debido a que tienen una funci&#243;n enzim&#225;tica P450 inmadura&#44; espec&#237;ficamente CYP2E1&#44; y hacen concentraciones mucho m&#225;s bajas de este metabolito&#46; La concentraci&#243;n analg&#233;sica ideal no ha sido estudiada por completo&#44; pero Anderson et al&#46; informaron que las concentraciones de paracetamol de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;l dieron como resultado una analgesia en ni&#241;os despu&#233;s de la amigdalectom&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Esta concentraci&#243;n es com&#250;nmente usada de forma terap&#233;utica&#44; pero se desconoce si esto aplica en todas las circunstancias&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2005&#44; Anderson et al&#46; reportaron un estudio farmacocin&#233;tico poblacional de propacetamol por v&#237;a intravenosa en ni&#241;os&#46; Incluy&#243; 846 concentraciones de acetaminof&#233;n de 7 estudios previos&#44; con un total de 144 ni&#241;os&#46; La biodisponibilidad fue de 0&#44;5&#44; el aclaramiento fue de 16 l&#47;h&#47;70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg aumentando de 1&#44;27 l&#47;h&#47;70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg en los prematuros &#40;gestaci&#243;n de 27 semanas&#41; al 84&#37; de los valores de los adultos a la edad de un a&#241;o&#46; El volumen de distribuci&#243;n &#40;perif&#233;rico&#41; disminuy&#243; de 45 l&#47;70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg en prematuros &#40;27 semanas&#41; a valores de adultos a los 6 meses de edad&#46; Anderson et al&#46; predijeron que la dosis de propacetamol 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg cada 6 h resultar&#237;a en pacientes pedi&#225;tricos con concentraciones de acetaminof&#233;n de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;l<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Allegaert et al&#46; &#40;2004&#41; reportaron la cin&#233;tica de una dosis &#250;nica de paracetamol por v&#237;a intravenosa en 30 neonatos que mostr&#243; un aclaramiento menor en lactantes con menos de 37 semanas de gestaci&#243;n &#40;8&#44;1 l&#47;h&#47;70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&#41; en comparaci&#243;n con los de 37-41 semanas de gestaci&#243;n &#40;11&#44;9 l&#47;h&#47;70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&#41;&#44; observando una marcada variabilidad entre pacientes&#46; La vida media de eliminaci&#243;n se prolong&#243; a 277 min en el grupo prematuro comparado con 172 min en el grupo neonatos a t&#233;rmino&#44; donde de nuevo se not&#243; una gran variabilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; La farmacocin&#233;tica de la poblaci&#243;n de paracetamol en los lactantes fue reportada por Allegaert et al&#46; en 2011&#44; incluyeron a 158 neonatos &#40;58 prematuros&#41; de 4 estudios&#44; con 943 observaciones de acetaminof&#233;n&#46; El aclaramiento en este grupo m&#225;s grande de lactantes fue de 5 l&#47;h&#47;70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&#44; con un aclaramiento adulto de 16&#44;2 l&#47;h&#47;70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg encontrado a la edad de un a&#241;o&#46; Su indicaci&#243;n fue el uso de una dosis de carga de 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg seguida de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg cada 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h para apuntar hacia una concentraci&#243;n de 11<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;l de acetaminof&#233;n en lactantes de 32-44 semanas de gestaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El perfil de seguridad y la cin&#233;tica del paracetamol por v&#237;a intravenosa fueron estudiados por Palmer et al&#46; en 50 neonatos que recibieron dosis repetidas en el posoperatorio&#46; El aclaramiento fue de 5&#44;2 l&#47;h&#47;70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&#44; con un gran volumen de distribuci&#243;n de 76 l&#47;70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&#46; La bilirrubina alta estaba correlacionada con un aclaramiento disminuido&#46; Los niveles diarios de enzimas hep&#225;ticas se mantuvieron normales en 49 de los 50 lactantes&#44; aumentando en uno despu&#233;s de 5 dosis y recuper&#225;ndose cuando se detuvo el acetaminof&#233;n&#46; Ella indica 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;6h en lactantes a t&#233;rmino&#44; con reducci&#243;n para la hiperbilirrubinemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ceelie et al&#46; realizaron un ensayo controlado aleatorizado y ciego en 71 lactantes&#44; con edades comprendidas entre las 37 semanas de gestaci&#243;n y el primer a&#241;o de edad&#44; tratados despu&#233;s de cirug&#237;a abdominal o tor&#225;cica mayor&#46; Los lactantes recibieron paracetamol por v&#237;a intravenosa 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a en 4 dosis o infusiones de morfina a 4-16 &#956;g&#47;kg&#47;h despu&#233;s de un anest&#233;sico estandarizado con una dosis de morfina 30 min antes del final de la cirug&#237;a&#46; Se hizo rescate de dolor con dosis de morfina en bolo en ambos grupos&#46; Los puntajes de dolor y el n&#250;mero que necesitaba rescate fueron los mismos en ambos grupos&#46; La morfina total fue menor en el grupo de acetaminof&#233;n &#40;122 &#956;g&#47;kg durante 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h frente a 357 &#956;g&#47;kg&#47;48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#41;&#59; se administr&#243; naxalona a 3 en el grupo de morfina&#44; ninguno en el grupo del acetaminof&#233;n &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>NS&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Puede encontrarse un resumen de las consideraciones farmacocin&#233;ticas revisadas aqu&#237; en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#46; Existe informaci&#243;n farmacocin&#233;tica m&#225;s detallada que est&#225; m&#225;s all&#225; del alcance de esta revisi&#243;n y se puede encontrar en otro sitio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Conclusi&#243;n</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aplicaci&#243;n cl&#237;nica de la farmacocin&#233;tica y la farmacodin&#225;mica de los opi&#225;ceos &#40;morfina o remifentanilo&#41; o de los AINE &#40;ketorolaco o acetaminof&#233;n por v&#237;a intravenosa&#41; al cuidado de lactantes que requieren cirug&#237;a tiene espacio para mucho m&#225;s estudio&#46; Parece razonable considerar la terapia multimodal para minimizar los efectos secundarios indeseables de los opi&#225;ceos&#46; La variabilidad del aclaramiento de los opi&#225;ceos m&#225;s viejos como la morfina apoya el uso de dosis peque&#241;as &#40;0&#44;05<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg de morfina&#41; y la titulaci&#243;n para el efecto&#46; El remifentanilo evita el problema de la variabilidad&#44; pero requiere de infusi&#243;n para mantener el efecto y la analgesia desaparece r&#225;pidamente &#40;&#60; 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#41; una vez que se suspende&#44; lo que puede no ser apropiado para el lactante posoperatorio<span class="elsevierStyleBold">&#46;</span></p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ketorolaco&#44; en un estudio de dosis &#250;nica&#44; no mostr&#243; efectos adversos en la funci&#243;n hep&#225;tica&#44; gastrointestinal o renal&#44; pero plantea la preocupaci&#243;n de la acumulaci&#243;n del is&#243;mero R con dosis repetidas y su relaci&#243;n desconocida con la toxicidad&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El acetaminof&#233;n tiene informaci&#243;n cin&#233;tica intravenosa para los lactantes disponible para guiar la dosificaci&#243;n&#44; por lo que puede ser parte de un r&#233;gimen analg&#233;sico multimodal en la mayor&#237;a de los lactantes&#46; Tambi&#233;n se deben considerar los adjuntos no farmacol&#243;gicos que no hemos presentado en este foro&#44; incluyendo el uso de t&#233;cnicas de anestesia regional&#44; glucosa oral&#44; succi&#243;n no nutritiva y arropamiento&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Responsabilidades &#233;ticas</span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Protecci&#243;n de personas y animales</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que para esta investigaci&#243;n no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Confidencialidad de los datos</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Derecho a la privacidad y consentimiento informado</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p></span></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Financiamiento</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ninguno&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Conflicto de intereses</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que no tienen conflictos de inter&#233;s&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hep&#225;tico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Variabilidad entre individuos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Titulaci&#243;n para el efecto&#44; dosis peque&#241;as 0&#44;05 mg&#47;kg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Remifentanilo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Plasma Esterasa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Duraci&#243;n predecible&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Anestesia de corta duraci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hep&#225;tico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#218;nica dosis &#60; 6 meses&#44; limitar administraci&#243;n a 72 h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Acetaminof&#233;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hep&#225;tico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&#237;&#44; t&#243;xico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Formulaci&#243;n intravenosa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Intervalo de administraci&#243;n de Q6 preferido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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Información del artículo

ISSN: 01203347
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.rca.2016.10.005

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	27	1	28
2024 Octubre	175	20	195
2024 Septiembre	158	19	177
2024 Agosto	104	25	129
2024 Julio	85	16	101
2024 Junio	75	24	99
2024 Mayo	104	14	118
2024 Abril	68	14	82
2024 Marzo	55	12	67
2024 Febrero	64	33	97
2024 Enero	55	36	91
2023 Diciembre	59	38	97
2023 Noviembre	69	13	82
2023 Octubre	91	17	108
2023 Septiembre	57	12	69
2023 Agosto	52	6	58
2023 Julio	78	10	88
2023 Junio	95	14	109
2023 Mayo	132	12	144
2023 Abril	101	10	111
2023 Marzo	84	4	88
2023 Febrero	62	7	69
2023 Enero	38	3	41
2022 Diciembre	68	7	75
2022 Noviembre	98	20	118
2022 Octubre	86	21	107
2022 Septiembre	68	26	94
2022 Agosto	60	20	80
2022 Julio	40	11	51
2022 Junio	40	6	46
2022 Mayo	94	12	106
2022 Abril	67	19	86
2022 Marzo	133	16	149
2022 Febrero	123	8	131
2022 Enero	87	19	106
2021 Diciembre	64	17	81
2021 Noviembre	83	11	94
2021 Octubre	48	12	60
2021 Septiembre	66	13	79
2021 Agosto	76	11	87
2021 Julio	32	3	35
2021 Junio	34	8	42
2021 Mayo	53	11	64
2021 Abril	178	20	198
2021 Marzo	111	13	124
2021 Febrero	61	13	74
2021 Enero	38	12	50
2020 Diciembre	41	13	54
2020 Noviembre	51	7	58
2020 Octubre	37	10	47
2020 Septiembre	78	10	88
2020 Agosto	28	11	39
2020 Julio	46	19	65
2020 Junio	22	7	29
2020 Mayo	26	9	35
2020 Abril	25	7	32
2020 Marzo	15	6	21
2020 Febrero	15	8	23
2020 Enero	6	3	9
2019 Diciembre	10	4	14
2019 Noviembre	3	1	4
2019 Octubre	11	6	17
2019 Septiembre	10	5	15
2019 Agosto	7	5	12
2019 Julio	4	6	10
2019 Junio	6	3	9
2019 Mayo	2	10	12
2018 Diciembre	1	0	1
2018 Octubre	1	0	1
2018 Septiembre	1	0	1
2018 Julio	1	1	2
2018 Junio	22	3	25
2018 Mayo	103	15	118
2018 Abril	201	26	227
2018 Marzo	170	16	186
2018 Febrero	137	21	158
2018 Enero	103	16	119
2017 Diciembre	87	17	104
2017 Noviembre	1642	20	1662
2017 Octubre	157	16	173
2017 Septiembre	165	17	182
2017 Agosto	120	15	135
2017 Julio	102	17	119
2017 Junio	97	26	123
2017 Mayo	98	18	116
2017 Abril	216	31	247
2017 Marzo	1087	41	1128
2017 Febrero	178	24	202
2017 Enero	205	52	257
2016 Diciembre	9	20	29

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