Describir características clínicas, histopatológicas y desenlaces de pacientes con cáncer localmente avanzado de recto y respuesta clínica completa posterior a la neoadyuvancia, sin manejo quirúrgico.
MétodosEstudio de cohorte retrospectiva de pacientes con cáncer de recto estadios II y III, llevados a quimiorradiación, en seguimiento clínico. Se evaluó supervivencia libre de enfermedad, global y tasa de recaída. Se describen características biológicas (Kras, Ki67, p53) y morfológicas del tumor (grado, invasión linfovascular y perineural).
ResultadosEntre enero de 2003 y junio de 2013, 19 pacientes con cáncer localmente avanzado de recto y respuesta clínica completa postneoadyuvancia, no aceptaron el tratamiento quirúrgico radical. Con mediana de seguimiento de 21 meses (4-92 meses), se presentaron recaídas del: 21% en el primer año, 36% a los 3 años y 42% a los 5 años (total: 8 pacientes). Se presentó recaída local en 50% de casos, regional en 50% y no hubo recaída sistémica. La tasa estimada de recaída local fue 2,3 recaídas por 100 pacientes/mes (IC 95%:1,21-4,5) y de recaída regional 1,3 recaídas por 100 pacientes/mes (IC 95%:0,5-3,1). No se estableció relación, entre la expresión de factores biológicos del tumor primario y los desenlaces.
ConclusionesSe ratifica la indicación del tratamiento quirúrgico radical, posterior a la neoadyuvancia, en todos los pacientes con cáncer localmente avanzado de recto. Las bajas tasas de recaída local y regional de nuestra serie, sugieren la posibilidad de resección local u observación, en casos seleccionados. La individualización y deseo del paciente, debe orientar la toma de decisiones.
To describe the clinical and histopathological characteristics and outcomes of patient with non-surgically managed locally advanced rectal cancer and a complete clinical response to neoadjuvant treatment.
MethodsA retrospective study was conducted on a cohort of patients with stages II and III rectal cancer, on clinical follow up after subjected to chemoradiotherapy. The overall disease free survival and recurrence rates were evaluated. The biological (Kras, Ki67, p53) and morphological (grade, lymphovascular and perineural invasion) characteristics of the tumor were recorded.
ResultsBetween January 2003 and June 2013, a total of 19 patients with locally advanced rectal cancer and a complete clinical response after neoadjuvant treatment, did not accept radical surgical treatment. With a median follow-up of 21 months (range 4-92 months), the recurrences were: 21% in the first year, 36% at 3 years, and 42% at 5 years (total: 8 patients). There was local recurrence in 50% of the cases, regional in 50%, and there were no systemic recurrences. The estimated local recurrence rate was 2.3 recurrences per 100 patients/month (95% CI; 1.21 – 4.5), and a regional recurrence of 1.3 recurrences per 100 patients/month (95% CI: 0.5 – 3.1). No relationship was found between the expression of biological factors of the primary tumor and the outcomes.
ConclusionsThe indication for radical surgical treatment after neoadjuvant treatment is demonstrated in all patients with locally advanced rectal cancer. The low local and regional recurrence rates of this series suggest the possibility of local resection or observation in selected cases. Individualization and the wishes of the patient must be taken into account when making decisions.
El cáncer colorrectal es el cuarto tipo de cáncer más frecuentemente diagnosticado y la segunda causa de muerte en EE.UU. en el 20131. En Europa ocupa el segundo lugar y a nivel mundial el tercero2. En Colombia ocupa el quinto lugar en la mortalidad general por cáncer, con una tasa de 5,3 por 100.000 habitantes y un incremento anual promedio del 1,9 a 2,2%3,4.
La estadificación clínica (TNMc - 7th edición American Joint Comission on Cancer2,4–6) establece el panorama individual de cada caso y las opciones de manejo particular5–11. Para los tumores localmente avanzados de recto, el tratamiento estándar es la neoadyuvancia con quimiorradiación12–19. Al finalizarla, se reestadifica el tumor (TNMy) y se plantea la resección quirúrgica oncológica, 6 a 10 semanas posterior a terminar el tratamiento20,21.
Entre el 15 al 30% de los pacientes, presentan respuesta clínica completa posterior a la neoadyuvancia22. Significa que durante el examen clínico o endoscópico, se evidencia en el lecho tumoral desaparición de la lesión inicial, con ausencia de compromiso ganglionar o mesorrectal y metástasis a distancia, en las imágenes diagnósticas23–30.
Existe la propuesta de planes de seguimiento clínico, imagenológico y endoscópico frecuente, para este grupo de pacientes. Se reportaron en ellos, aceptables tasas de supervivencia libre de enfermedad, variables tasas de recaída y buena calidad de vida, en contraste con los individuos que fueron llevados a procedimientos quirúrgicos radicales y ostomías31–38.
En principio, eran pacientes con enfermedades asociadas, alto riesgo quirúrgico o que no aceptaron la cirugía dentro de su esquema de manejo. La primera en exponer el tema fue la Dra. Angelita Habr Gama, quien ha planteado la opción de observar y valorar la evolución de los casos con respuesta clínica completa (watch and see), con miras al diagnóstico y manejo precoz de una recaída o reportar sus desenlaces19,23,24,35–38.
Las opciones disponibles para los pacientes que presentan recaída son: la realización de una resección local39–43, nuevos esquemas de quimioterapia44, o el manejo quirúrgico derivativo, paliativo o radical, según el caso.
La investigación sobre las características histopatológicas y biológicas del tumor (nivel de antígeno carcinoembrionario (ACE)45,46, tipo y grado histológico, estado mutacional del Kras, invasión linfovascular y perineural47, inestabilidad de microsatélites del DNA, p57, Ki67)48–53, alteraciones genómicas, de factores de crecimiento endotelial y vasculares54–57, ha determinado su posible actuación como factores predictores de respuesta y pronósticos58–60.
El objetivo de este estudio es describir los desenlaces de los pacientes con cáncer localmente avanzado de recto, respuesta clínica completa postneoadyuvancia, sin tratamiento quirúrgico posterior por decisión del paciente, valorados en nuestra institución y con seguimiento regular. Las variables histopatológicas y factores biológicos del tumor se determinaron en cada caso.
Pacientes y métodosSelección de pacientesSe realizó una revisión retrospectiva de los datos clínicos e histopatológicos recogidos prospectivamente, durante el periodo de enero de 2003 y junio de 2013.
La muestra es de pacientes con confirmación histológica de adenocarcinoma de recto, con borde distal dentro de los 12cms del margen anal y que cumplían las siguientes características:
- •
Estadio clínico II (T3-4, N0) y III (cualquier T, N1-2) según la clasificación TNM.
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Habían recibido tratamiento con quimioterapia (5-Fluorouracilo), concomitantemente con radioterapia (40-55Gy) con intención neoadyuvante por 4 a 6 semanas, en el Instituto Nacional de Cancerología o extrainstitucional, con el mismo protocolo empleado.
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En la reestadificación clínica postneoadyuvancia se determinó que presentaron respuesta clínica completa y TNM estadio 0-I.
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No habían realizado manejo quirúrgico oncológico, por su decisión o por la concomitancia de enfermedades asociadas.
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Presentaban la posibilidad de seguimiento en la Clínica de Cirugía Gastrointestinal Oncológica y Endoscopia Digestiva del Instituto Nacional de Cancerología, con disponibilidad de registros clínicos de su evolución.
- •
Tenían disponibilidad de tejido rectal antes y después de la neoadyuvancia, para la revisión del material histopatológico por el equipo de Patología.
La estadificación preoperatoria se realizó con: examen clínico y determinación del estado funcional (Escala de Karnosfsky); análisis sanguíneos (química sanguínea, perfil nutricional, hemograma y marcadores tumorales); colonoscopia, toma de biopsias de la lesión; tomografía de abdomen, pelvis, tórax, y RNM abdominopélvica.
Antes del 2011 no había reportes de RNM en ningún paciente, debido a limitaciones económicas y técnicas para su realización. La reestadificación postneoadyuvancia se realizó 2 a 8 semanas posterior a su finalización, con los mismos elementos diagnósticos descritos previamente. Se determinó una respuesta clínica completa, si al examen clínico o endoscópico no había evidencia del tumor o si existían estigmas de su presencia (cicatriz palpable menor de 2cm, sin ulceración, no adherida a planos profundos, sin estenosis). Se tomó biopsia de la cicatriz o del sitio donde estaba previamente el tumor y se confirmó que era negativa para malignidad. La tomografía o RNM de abdomen y pelvis mostraban ausencia de progresión de la enfermedad y descartaba el compromiso mesorrectal o ganglionar regional.
A todos los pacientes se les informó desde la primera valoración y en los seguimientos, sobre la necesidad de realizar un procedimiento quirúrgico radical oncológico, como parte del manejo integral de su patología. Este dependía de la respuesta a la neoadyuvancia y la localización del tumor en el recto medio o inferior y debía realizarse 6 a 10 semanas posteriores a la finalización de la quimiorradiación.
Sin embargo, todos los pacientes de esta serie se negaron a entrar en el proceso de planeación y a la realización del manejo quirúrgico. Se planteó para ellos, la realización de un seguimiento: clínico, endoscópico (rectosigmoidoscopia o colonoscopia con biopsias de la cicatriz), imagenológico (tomografía o RNM de abdomen y pelvis) y análisis sanguíneos (hemograma, química sanguínea, marcadores tumorales) cada 3 meses por los primeros 3 años y posteriormente cada 6 meses hasta completar los 5 años, después del cual se continuaría el seguimiento anual.
Todos los pacientes fueron suficientemente informados sobre el alto riesgo de recaída y que de presentarse, debían reestadificarse y considerar el manejo oncológico integral. Este podía incluir la necesidad de un procedimiento quirúrgico con o sin ostomía, que era una estrategia de tratamiento entendida, aceptada y consignada en la historia clínica del paciente.
Se considera recaída a la presencia de enfermedad dentro de los 5 años de seguimiento regular. Los tipos de recaída son: local (presencia de masa, estenosis, ulceración o rigidez de la pared rectal, en el sitio donde estaba localizado previamente el tumor, con biopsias positivas o no para malignidad); regional (engrosamiento de la pared rectal o pérdida del plano de clivaje con estructuras vecinas, compromiso mesorrectal o ganglionar regional evidenciado por tomografía o RNM de abdomen y pelvis); a distancia (compromiso peritoneal, hepático, pulmonar o de varios de ellos) o concomitancia de ellas.
Análisis patológico y de marcadoresTodos los pacientes tenían disponible tejido previo y posterior a la neoadyuvancia, embebido en parafina y por el grupo de Patología de la institución se confirmó adenocarcinoma de recto.
Se determinó la presencia o no de invasión linfovascular y perineural, grado y tipo histológico. El p53 se considera de expresión positiva si presenta una tinción mayor del 5% en las células tumorales. Por técnicas de inmunohistoquímica se determina el marcador de proliferación Ki67, que se establece como de baja proliferación si es menor del 20%, media entre el 20 y 50% y alta si es mayor del 50%. Se determinó el estado mutacional Kras en los tejidos disponibles.
El grado de regresión histológica se evaluó en las biopsias postneoadyuvancia. Para esto se utilizó la clasificación de Rodel modificada, la que se interpreta como: completa (ausencia de células viables en la muestra), moderada (presencia de pocas células residuales en menos del 50% de la muestra), mínima (células residuales en más del 50% de la muestra o fibrosis importante), ausente (sin regresión histológica) y no determinada (material insuficiente o mal estado de la muestra para determinarla).
Análisis estadísticoÉste fue desarrollado con el programa SPSS versión 20. Se utilizaron métodos convencionales de estadística descriptiva, (uso de medianas junto con sus correspondientes medidas de dispersión o de frecuencia y proporciones) para la caracterización de las variables relacionadas con las características generales del paciente, que corresponden al momento del diagnóstico y después de la neoadyuvancia.
Se estableció la supervivencia libre de enfermedad, como el periodo en meses, desde la fecha de finalización de la neoadyuvancia hasta la fecha de la recaída si se presentó o el último control en la institución. La supervivencia global correspondía al tiempo en meses desde la finalización de la neoadyuvancia hasta la muerte del paciente o último control en la institución. Tanto el tiempo hasta la muerte como el tiempo hasta la recaída se analizaron con métodos de supervivencia (cálculo de la función de supervivencia de Kaplan-Meier).
Adicionalmente se calculó la tasa de recaída, para lo cual se tomó como denominador el tiempo en meses de seguimiento. Se discriminó como tasa de recaída local, regional, a distancia y global y se estimaron junto con sus intervalos de confianza del 95%.
Se estableció la mediana de intervalo de seguimiento postneoadyuvancia, como el tiempo entre la fecha de finalización de la neoadyuvancia y la fecha de la recaída. También la mediana de tiempo de seguimiento post-recaída, como el tiempo entre la fecha de la recaída y la del último control clínico o muerte del paciente. El diseño y realización del estudio fue aprobado por el comité de ética del Instituto Nacional de Cancerología.
ResultadosEntre enero de 2003 y junio de 2013, fueron valorados 1.370 pacientes con cáncer de recto en el Instituto Nacional de Cancerología, en la Clínica de Cirugía Gastrointestinal Oncológica y Endoscopia Digestiva. De ellos, 480 casos (35%) fueron considerados tumores localmente avanzados y recibieron neoadyuvancia con quimiorradiación, según estadísticas institucionales.
Se identificaron 19 pacientes que cumplían los requisitos de inclusión y son la muestra de este estudio. Ellos correspondían a menos del 1% de la población diagnosticada con cáncer rectal, en ese periodo de tiempo. Las razones de no aceptar el manejo quirúrgico oncológico, fueron: la realización de una ostomía definitiva en el 32% (6 pacientes); el temor al procedimiento en el 16% (3 pacientes) y el alto riesgo quirúrgico por las enfermedades asociadas en el 26% (5 pacientes), existiendo concomitancia de las razones en 5 casos (26%).
Las características demográficas del grupo fueron una mediana de edad de 65 años (rango 47-86 años), 9 mujeres (47%) y 10 hombres (53%). La mediana de distancia del tumor al margen anal, fue 4cms (rango 1-10cms). El estado de la clasificación TNM clínica del tumor y postneoadyuvancia se muestra en la tabla 1.
Determinación del estado TNM, antes y después de la neoadyuvancia
| TNMc | TNMy | |
| n(%) | n(%) | |
| T: T0 | 0 | 15 (79) |
| T1 | 0 | 3(16) |
| T2 | 3(15,8) | 1(5) |
| T3 | 11(57,9) | |
| T4a | 5(26,3) | |
| N: N0 | 12(63,2) | 19 (100) |
| N1a | 5(26,4) | |
| N1b | 1(5,2) | |
| N2a | 1(5,2) | |
| M: M0 | 19(100) | 19(100) |
| Estadio: 0 | 0 | 15(79) |
| I | 0 | 4(21) |
| IIA | 9(47,4) | |
| IIB | 3(15,8) | |
| IIIA | 1(5,2) | |
| IIIB | 6(31,6) | |
T: Tamaño del tumor, N: Compromiso ganglionar regional, M: Metástasis a distancia
El 100% de los casos fueron adenocarcinoma de recto. Se identificaron 5 casos (26%) de tumores bien diferenciados, 12 casos (63%) de moderadamente diferenciados y 2 (11%) tumores mal diferenciados. No se observó la presencia de infiltración perineural en las muestras. En 4 casos (21%) se confirmó la invasión linfovascular.
La determinación de factores biológicos no fue posible en todos los especímenes de muestra. Las características histopatológicas de cada caso, se describen en la tabla 2.
Características del tumor de la biopsia inicial y postneoadyuvancia
| Características del tumor | n=(%) | |
| Grado histológico: | Bien | 5(26,3) |
| Moderado | 12 (63,2) | |
| Mal | 2 (10,5) | |
| Invasión perineural: | Ausente | 13 (68) |
| No determinada | 6 (32) | |
| Inv. linfovascular: | Presente | 4 (21) |
| Ausente | 9 (47,4) | |
| No determinada | 6 (31,6) | |
| Marcadores biológicos | ||
| K ras: | Mutado | 2 (10,5) |
| No mutado | 2 (10,5) | |
| Sin dato | 15 (79) | |
| p53: | Positivo | 2 (10,5) |
| Negativo | 7 (37) | |
| Sin dato | 10 (52,5) | |
| Ki 67: | Baja (<20%) | 2 (10,5) |
| Media (2 a 20%) | 5 (26,5) | |
| Alta (>20%) | 2 (10,5) | |
| Sin dato | 10 (52,5) | |
| Regresión tumoral postneoadyuvancia: | ||
| Completa | 15 (79) | |
| Moderada | 3 (15,8) | |
| Sin dato | 1 (5,2) |
La mediana de seguimiento de la serie fue de 21 meses (rango 4 a 92 meses). Las frecuencias de recaídas fueron: 4 pacientes (21%) durante el primer año; 7 casos (36%) a los 3 años y 8 pacientes (42%) a los 5 años.
La recaída local ocurrió en 4 casos (50%), regional en 4 casos (50%) y no se presentaron casos de recaída a distancia. Se estimó una tasa de recaída local de 2,3 recaídas por 100 pacientes/mes (IC 95%: 1,21 a 4,5 recaídas) y una tasa de recaída regional de 1,3 recaídas por 100 pacientes/mes (IC 95%: 0,5 a 3,1 recaídas). El diagnóstico de la recaída se determinó en un 87,5% de los casos, por endoscopia. En todos los casos se tomó biopsia de la nueva lesión, la cual confirmó la reaparición tumoral en el 50% de los casos. La mediana de intervalo de seguimiento postneoadyuvancia, hasta el diagnóstico de la recaída fue de 7 meses (rango 3 a 33 meses).
El manejo de la recaída fue quirúrgico en el 100% de los casos y se realizó durante las primeras 4 semanas, posteriores a su documentación. Sin embargo, en 2 pacientes se evidenció irresecabilidad de la lesión y se realizó ostomía derivativa, con el correspondiente manejo oncológico posterior. Después del manejo integral del caso, la mediana de seguimiento post-recaída fue de 14,5 meses (rango 3 a 43 meses).
La presencia de la mutación Kras, p53 en las células tumorales y Ki67 en los pacientes con recaída, fue muy diversa y no se pudo encontrar significancia de su relación con el desenlace.
Sin embargo, tres pacientes (75%) de los que presentaron invasión linfovascular, presentaron recaída antes de los dos años de seguimiento. Fueron recaídas locorregionales en 2 pacientes (50%) y local en un caso (25%). La determinación de factores biológicos en estos tres eventos, no generó una constante que estuviera relacionada con el desenlace.
Uno de los pacientes presentó nuevamente enfermedad a los 74 meses. Se consideró como segundo primario porque se presentó después de los 5 años del seguimiento regular establecido. Se llevó a manejo quirúrgico, pero se evidenció un tumor irresecable y continuó en manejo oncológico con quimioterapia. Es el paciente con la mayor sobrevida global hasta el momento (92 meses).
Las funciones de supervivencia de Kaplan Meier con la supervivencia libre de enfermedad y global de la serie, se muestran en las figuras 1 y 2. La mortalidad general fue del 15.8% (3 casos), sin embargo sólo una de las muertes (5,2%) fue por progresión de la enfermedad oncológica. Ese paciente presentó recaída local y regional a los 7 meses de terminar la neoadyuvancia. Fue llevado a cirugía en donde se encontró un tumor irresecable, por lo que requirió ostomia derivativa con quimioterapia paliativa. Presentó progresión y desenlace fatal a los 14 meses del manejo oncológico paliativo. Las otras 2 muertes fueron por causas diferentes a la enfermedad oncológica.
Discusión
La Dra. Habr-Gama, fue la primera cirujana en determinar prospectivamente el manejo no quirúrgico de pacientes con cáncer localmente avanzado de recto, después de determinarse respuesta clínica completa posterior a la neoadyuvancia19,23,24,35–39. El porcentaje reportado en la literatura es del 15 al 30%22.
Los criterios clínicos y endoscópicos para considerarla son: un área de aclaramiento de la mucosa, telangiectasias, una mínima pérdida de la flexibilidad de la pared rectal, una cicatriz, un nódulo apenas perceptible, o no hay nada23,24. El reporte de las biopsias es negativo para malignidad, con un grado de regresión histológica completa26; existe ausencia del compromiso ganglionar y mesorrectal visualizado en RNM de abdomen y pelvis o ultrasonografía rectal y se descarta el compromiso metastásico en las imágenes diagnósticas citadas o tomografía por emisión de positrones (PET-CT)27–30.
Hay autores que han encontrado en sus series resultados similares y consideran viable la estrategia de observación, en casos seleccionados31–34,61. En nuestra serie, 19 pacientes presentaron respuesta clínica completa, no se realizó en ellos un manejo quirúrgico oncológico por negativa del paciente o riesgo quirúrgico elevado y se generó un seguimiento estricto de su evolución, según un protocolo establecido en nuestra institución. El objetivo, era describir los desenlaces de cada caso y determinar si los resultados eran similares a los expuestos por el grupo brasilero o a sus contradictores.
El Dr. Glynne-Jones y su grupo62, exponen que los resultados publicados por la Dra. Habr-Gama, no son reproducibles sistemáticamente. Los puntos de discusión son: los protocolos de quimioterapia y radioterapia, las tasas de respuesta completa, el tiempo libre de recaída y los desenlaces después del manejo de la recaída, que no son claros en la mayoría de los artículos.
Glynne-Jones expone que sin claridad y reproducibilidad de los estudios no es posible considerar la opción de seguimiento de manera regular, porque no es posible objetivizar los posibles desenlaces para explicárselos al paciente y obtener la firma del consentimiento informado.
Hughes y su grupo63, consideran que la alta tasa de recaída local temprana, sin una clara meseta de estabilización de la misma, significaba que puede presentarse una recaída en cualquier momento del seguimiento, por lo que las muestras pequeñas de los estudios y la no estandarización de estos hacían inviable la opción de seguimiento.
En la serie de este estudio se presentó recaída local y regional en 4 pacientes (21%) durante el primer año y 7 casos en total (36%) para los 3 años, ratificandose como el periodo crítico de recaída después del manejo oncológico del cáncer de recto. Sin embargo, se presentó un caso adicional entre ese cuarto y quinto año de seguimiento, lo que podría respaldar la afirmación de Hughes.
En el Memorial Sloan Kettering Center de Nueva York64, se desarrolló un modelo analítico de decisión para evaluar los beneficios de la cirugía radical vs. el tratamiento conservador. Se tuvo en cuenta la capacidad de las herramientas diagnósticas actuales, para definir una respuesta clínica completa, la calidad de vida del paciente con o sin cirugía y el riesgo de recaída. La conclusión, es que la cirugía radical continúa siendo la mejor elección para los pacientes con cáncer de recto y respuesta clínica completa postneoadyuvancia.
El principal punto problema, es la limitación de los estudios diagnósticos actuales para realizar una acertada y fiable reestadificación al terminar la quimiorradiación, que permita establecer criterios reproducibles de selección de pacientes, candidatos al manejo observacional.
El Instituto Nacional de Cancerología tiene procesos de solicitud y disponibilidad de estudios de imágenes diagnósticas, que permiten una adecuada estadificación y seguimiento de cada caso en particular. Sin embargo, la limitación de las autorizaciones, la oportunidad y la gestión de las entidades prestadoras de salud, prolongan los tiempos de diagnóstico y de tratamiento de las patologías oncológicas, dificultando la consideración de la terapia observacional. Adicionalmente, una limitación de estadificación en nuestra serie, fue la no disponibilidad de RNM hasta 2011, lo que generó que se realizara con tomografía axial computarizada.
Las nuevas técnicas por imagen (RNM dinámica o con perfusión y el PET-CT), aunque en estudio, se consideran de utilidad para la estadificación pre y postneoadyuvancia. Son capaces de detectar procesos celulares y fisiológicos, la perfusión local y actividad celular de zonas con posible infiltración tumoral y por ello se considera que en el futuro permitan individualizar el manejo de cada paciente, al generar una evaluación adecuada y más precisa del compromiso tumoral30,65–67.
Los reportes sobre el compromiso ganglionar son divergentes. Reportan tasas tan altas como del 5-10% para los ypT1 y del 20% para los ypT259 o menor del 2% para ypT0/168. Todos los casos de cáncer de recto tratados con neoadyuvancia, pueden tener ganglios perirrectales. Un número importante de ellos son de 3mm o menos y pueden ser positivos o negativos, para compromiso tumoral. Aunque los ganglios linfáticos metastásicos individuales presentan un diámetro mayor, el hallazgo único de estas adenopatías de 3mm, no descarta el compromiso regional, por lo que se recomienda actuar con precaución cuando se evidencien69. La presencia de respuesta patológica completa, determinada en la pieza quirúrgica de una resección oncológica y el seguimiento de esos pacientes, ha demostrado prolongados tiempos de supervivencia libre de enfermedad y global, con una mínima tasa de recaída posterior. La importancia de esos estudios, es que nos llevan a considerar que hay pacientes con factores de buen pronóstico, que quizás puedan evitar el paso por el quirófano70,71.
Las biopsias de la cicatriz postneoadyuvancia son de limitado valor clínico para descartar la presencia tumoral. Una biopsia negativa, no debe ser suficiente para evitar una resección quirúrgica, cuando sea necesaria72. En esta serie, los 8 casos que presentaron recaída tuvieron biopsias de la cicatriz postneoadyuvancia, confirmándose malignidad sólo en el 50% de ellas, lo cual ratifica su baja sensibilidad diagnóstica. Cuando se identifican anormalidades residuales mínimas de la mucosa (menores de 3cms, sin ulceración, sin estenosis), se consideró la realización de una resección local transanal. Si se confirmaba la invasión linfovascular, pobre diferenciación histológica, tamaño mayor de 3cms u otras características de mal pronóstico, era evidente que se presentaba con mayor riesgo de compromiso ganglionar y por ende no serían candidatos al tratamiento quirúrgico local73. Aunque la respuesta clínica completa, determinada por la ausencia macroscópica de úlcera o lesión rectal tiene una alta especificidad, depender sólo de su hallazgo, en la selección de pacientes que van a ser manejados conservadoramente, se considera inapropiada. Deben existir otros valores de juicio, para descartar la realización del manejo quirúrgico radical73.
Hayden y su grupo74 encontraron que casi el 50% de los pacientes con tumor residual después de la neoadyuvancia tenían células tumorales fuera de la úlcera visible y presentan enfermedad microscópica con mucosa normal. Esas células fueron identificadas, a más de 4cm por fuera de los límites macroscópicos de la úlcera y se dirigían en cualquier dirección. El tejido cicatricial no presenta un patrón predecible y las células tumorales se evidencian en una disposición irregular, en relación con el centro de la úlcera visible. También encontró que esos pacientes con úlceras residuales, generalmente presentaban otras características de mal pronóstico, como invasión linfovascular. Estos resultados sugieren que el tratamiento con una resección local sería insuficiente y que el tradicional margen de 2cm en dichas resecciones, es inadecuado74.
El antígeno carcinoembrionario se ha encontrado útil, en casos con respuesta clínica completa después de neoadyuvancia, independientemente de otros factores clinicopatológicos. Aunque la sensibilidad en fumadores es equívoca39, se ha considerado como factor pronóstico de sobrevida en algunos estudios. También se ha sugerido, el aumento de intensidad de la quimioterapia adyuvante, cuando los valores de ACE preneoadyuvancia son marcadamente elevados40.
Aunque estén aún en investigación y no sea clara su significancia como factores pronósticos, la determinación de marcadores inmunohistoquímicos como p53, Ki67 y moleculares como Kras, podrían correlacionarse con el comportamiento del tumor y la respuesta a los tratamientos sobre él42–50. En un reporte de Lin et al46, los autores compararon la expresión de p53, p27 y bcl-2 antes y después de la terapia neoadyuvante, mostrando un incremento de p27 y bcl-2 en los especímenes resecados, al compararse con la biopsia inicial, considerándose que la positividad de p27 parece mejorar el pronóstico.
Estudios in vitro45, demuestran que un p53 normal es requerido en el tejido tumoral, para que responda adecuadamente a la quimioterapia basada en 5-FU. Su determinación antes de la neoadyuvancia, podría contribuir como predictor de respuesta a la quimioterapia45,46. Otros estudios hablan que el p53 es poco útil como buen predictor de respuesta a la quimioterapia y que para el bcl2 y ki67 no hay suficiente evidencia que avale su utilidad47. Los resultados de nuestra serie no fueron concluyentes en determinar si existía un patrón de presentación de los marcadores biológicos con los casos de recaída, lo cual consideramos relacionado con la pequeña muestra del estudio.
En este estudio se evidenció que 3 de 19 pacientes (15,8%), cumplieron el seguimiento de 5 años, sin recaída. Las características biológicas de los tumores en los tres casos, no genera un patrón de referencia, para concluir que exista una relación causal de su expresión con el desenlace. Es de resaltar que los tres pacientes presentaron regresión histológica completa postneoadyuvancia y las biopsias de la cicatriz fueron negativas.
Los 8 pacientes que presentaron recaída antes de los 5 años, fueron llevados a manejo quirúrgico radical, determinándose irresecabilidad en 2 de ellos. La supervivencia libre de enfermedad después del manejo quirúrgico, ha sido aceptable y sin alteraciones notables de la calidad de vida de los pacientes.
Se recomienda que sean presentados en junta multidisciplinaria, los pacientes con respuesta clínica completa y recaída local, sin establecerse compromiso regional o a distancia, con comorbilidades o rechazo al manejo quirúrgico radical, con la propuesta de realizar un manejo quirúrgico local, menos invasivo o endoscópico. El objetivo de esta estrategia y los riesgos que implica su implementación, deben ser ampliamente discutidos y entendidos por el paciente. Algunos grupos consideran el manejo local de la recaída, según los conceptos de mal y buen pronóstico del cáncer superficial. Se consideran de buen pronóstico: pT1sm1, tamaño <3cm, grado histológico 1 y 2, ausencia de invasión linfovascular y predicción de resección R0. El tratamiento propuesto, consiste en resección transanal de la lesión59. Otros grupos sugieren la realización de microcirugía transanal endoscópica, cuando hay factores de mal pronóstico, para evitar la realización de una resección radical quirúrgica. El grupo de la Dra. Habr-Gama58, la plantea como opción en tumores residuales yT1-2 N0, que se estima, podrían presentar una tasa de recaída local del 15%. La invasión linfovascular, se considera de mal pronóstico para la realización del procedimiento. Lo anterior ratifica la importancia de la selección e individualización de cada caso, aunque tampoco eso garantice la obtención de aceptables desenlaces58.
El ensayo clínico randomizado fase 3 del Grupo Francés de investigación en la cirugía del cáncer rectal, aún en curso, llamado GRECCAR-275, que compara la resección transanal con el manejo quirúrgico radical de tumores rectales T2 y T3, con buena respuesta local a la neoadyuvancia, brindará objetivos criterios de selección para la implementación de una u otra estrategia de manejo.
La realización de un procedimiento quirúrgico radical, después de terminar la neoadyuvancia, entre la semanas 4 a 8, permite el diagnóstico del 10% de los pacientes con respuesta clínica completa. La consolidación de la respuesta a la quimiorradiación, necesita tiempo y por eso debería estadificarse después de la sexta semana de terminar el tratamiento y según la respuesta, considerar el manejo adicional76,77.
El ensayo clínico en curso, GRECCAR-678 (también del grupo Francés de investigación), busca comprobar si la prolongación del tiempo de reevaluación después de la neoadyuvancia, está asociado a mejores desenlaces quirúrgicos. En este estudio, aunque todos los pacientes vayan a ser llevados a cirugía, se considera prudente esperar de 7 a 11 semanas después de la quimiorradiación para evaluar el tipo de respuesta a la neoadyuvancia. El objetivo del ensayo clínico es determinar la respuesta patológica y evaluar los desenlaces en un seguimiento de 5 años. No se contemplaba la opción de manejo local u observacional en ningún caso.
El seguimiento actual de 5 años, para los pacientes con cáncer de recto tratados de manera estándar, se genera porque la mayor tasa de recurrencia ocurre alrededor de los primeros 3 años de realizado el manejo integral. Sin embargo, hay evidencia de que puede presentarse un nuevo tumor rectal (después de los 5 años de seguimiento), en los pacientes con respuesta clínica completa en seguimiento y observación, respecto al grupo regular de seguimiento. En las series de la Dra. Habr-Gama36,37, 3 de 13 (23%) pacientes, nuevamente tuvieron tumor rectal después de los 5 años, por lo que sugiere un seguimiento mayor a ese tiempo. No hubo claridad de si se consideraba un segundo primario o una recaída (por definición, la recaída es reaparición del tumor dentro de los 5 años de seguimiento, posterior al manejo oncológico estándar).
Hay que reportar de nuestra serie, que uno de los pacientes presentó un segundo primario rectal, con compromiso local y regional, a los 74 meses de seguimiento. Lo consideramos de esa manera y no una recaída, siendo fieles a las definiciones de nuestra metodología. El paciente tiene factores morfológicos y biológicos de buen pronóstico (no expresión de p53, no invasión linfovascular y ki67 bajo). Eso evidencia la importancia de extender el seguimiento al menos hasta los 10 años, mientras se continúan evaluando los desenlaces de este tipo de pacientes en otras series. La propuesta de manejo y seguimiento se expone en las figuras 3 y 4.
El estudio de la expresión de perfiles genéticos en cáncer de recto y la caracterización de genes, directamente relacionados con la respuesta a la quimiorradiación, quizás permita en el futuro, la generación de un tratamiento personalizado79.
Mientras no exista mayor respaldo bibliográfico sobre la seguridad de un manejo no quirúrgico o mínimamente invasivo, se ratifica el manejo quirúrgico radical posterior a la neoadyuvancia, en todos los pacientes con cáncer de recto, independientemente del tipo de respuesta clínica que presenten. Los pacientes que no acepten ese manejo, y tengan respuesta clínica completa, deben evaluarse en junta multidisciplinaria, para determinar si son candidatos a la realización de una resección local y continuar en seguimiento estricto de su evolución. Aunque la serie determinó una baja tasa de recaída local y regional, el tamaño de la muestra es muy pequeño, para recomendar la opción de seguimiento, a todos los pacientes con respuesta clínica completa, posterior a la quimiorradiación. Además, hay que considerar que el seguimiento en este medio no es fácil, ratificando que la preferencia quirúrgica para esta población, es la elección más responsable y segura. Ante la presencia de recaída local y/o regional, el manejo quirúrgico radical es la primera propuesta, con la misma consideración ya expuesta de realización de una resección local, por decisión del paciente. La muestra de esta serie y la ausencia de un patrón de relación entre las variables biológicas del tumor y los desenlaces, demuestra la necesidad de investigación suplementaria acerca del tema. Como conclusión, se considera que la reestadificación postneoadyuvancia entre la semana 6 y 8, es adecuada para determinar el tipo de respuesta al tratamiento y con ello definir las estrategias de manejo y seguimiento que requiere el paciente, de una manera individualizada.
Responsabilidades éticasProtección de personas y animalesLos autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datosLos autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informadoLos autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.
Conflicto de interesesLos autores declaran que no existe ningún conflicto de interés.
