Prevalencia de variantes en el gen de la apolipoproteína E (APOE) en adultos de la población general del área urbana de Medellín (Antioquia)

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El gen APOE es polimórfico, con tres alelos conocidos como E2, E3 y E4 que se heredan de manera codominante. Cada uno de los padres aporta un alelo, lo cual da como resultado tres genotipos homocigóticos denominados: E2/2, E3/3, E4/4 y tres heterocigotos: E3/2, E4/2 y E4/3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">2</a>. El alelo E3 es el más frecuente y E2 y E4 se consideran variantes que se diferencian entre sí por una sustitución de aminoácidos de los codones 112 y 158<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010">2,3</a>. Cada alelo codifica una proteína conocida como E2, E3 y E4. Cada isoforma se diferencia funcionalmente por su afinidad por el receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDLR) y por las partículas lipoproteicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">4</a>. La ApoE se sintetiza principalmente en el hígado y el cerebro, su velocidad de síntesis es inversa a la absorción<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a> y participa en el transporte de lípidos desde el hígado a las células periféricas y en el transporte inverso desde las células a la circulación. Además, tiene un papel crucial en enriquecer de colesterol la lipoproteína de alta densidad (HDL)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>.La ApoE es la principal apolipoproteína encontrada en el sistema nervioso central (SNC) y se la ha relacionado con varias enfermedades neuropsiquiátricas. El alelo E4 es uno de los factores genéticos más firmemente asociados con el riesgo de enfermedad de Alzheimer esporádica y de progresión a esta desde un deterioro cognitivo leve<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025">5–8</a>; por otro lado, el alelo E2 está considerado factor protector contra esa misma enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045">9</a>. También se ha encontrado asociación del alelo E4 con otras demencias como la frontotemporal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050">10,11</a>.El gen APOE ha sido estudiado en otros trastornos mentales diferentes de las demencias, como la depresión de aparición tardía, que es 4,7 veces más frecuente en portadores del alelo E4<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060">12,13</a>, y en pacientes con trastorno bipolar se ha observado que este alelo se asocia con peor desempeño cognitivo, aparición temprana y síntomas psicóticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070">14,15</a>. Además, se ha encontrado asociación entre el alelo E4 y el riesgo y la presentación clínica de esquizofrenia, particularmente una menor edad de inicio, pero los resultados han sido contradictorios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080">16–19</a>.Con respecto a trastornos no psiquiátricos, los portadores de un alelo E4 tienen una respuesta peor al tratamiento después de traumatismo craneoencefálico y mayor depósito cerebral de betaamiloide<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100">20,21</a>. Más aún, se ha reportado que los portadores del alelo E2 tienen mayor riesgo de expansión del hematoma cuando hay hemorragia intracerebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110">22</a>. Además, el polimorfismo en APOE puede ser la causa de entre el 2 y el 11% de la variación total del colesterol en sangre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115">23</a>. El efecto de este gen en el colesterol no se ha visto que cambie significativamente entre diferentes poblaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">24</a> y se considera que está involucrado en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular mediante mecanismos relacionados con la agregación plaquetaria y el transporte inverso de colesterol<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125">25,26</a>. La asociación entre APOE y aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular puede deberse a causación inversa; es decir, que la enfermedad en sí produzca cambios en las lipoproteínas o que la ApoE tenga otras funciones diferentes del transporte de lipoproteínas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">27</a>. No obstante, la distribución geográfica de los alelos para la ApoE puede ser un predictor estadísticamente significativo de la variación en el promedio de las concentraciones de colesterol y la tasa de mortalidad cardiovascular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140">28,29</a>.Ya que el alelo E4 del gen APOE es un factor de riesgo de diversos trastornos claramentemente demostrado, es importante saber qué impacto tiene en la incidencia poblacional de estos. Para ello es necesario conocer las prevalencias de los alelos y genotipos de APOE en población general. Se han realizado estudios en diversos lugares del mundo que han mostrado que las frecuencias de alelos y diferentes genotipos varían mucho entre poblaciones. Por ejemplo, en Líbano la frecuencia del genotipo E3/3 de APOE fue del 68,7%, con frecuencias alélicas de E3 del 84%, de E2 del 7,2% y de E4 del 8,8%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">30</a>. El E2 se reportó ausente en una población de 165 sujetos de Arabia Saudí, que son semejantes a los libaneses en sus ancestros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">31</a>. Resultados concordantes en cuanto a la ausencia del E2 se han publicado para tribus indígenas americanas como los Bari y Yucpa en Venezuela y Mazateca en México<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160">32,33</a>. En otras poblaciones suramericanas, como la brasileña, se han reportado frecuencias alélicas de APOE semejantes a las de población caucásica de países occidentales. Por ejemplo, el alelo E3 se encontró con una frecuencia de 80%; el E2, del 6,5%, y el E4, del 13,5%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">34</a>. En Colombia, ya se han realizado varios estudios sobre el tema. Uno en sujetos amerindios y afrocolombianos, que incluyó aproximadamente a 30 individuos de 17 poblaciones para un total de 532. Se observó que en todas las poblaciones el alelo más común era el E3; en las comunidades negras de Cauca y Quibdó, el alelo E2 tenía una prevalencia inusualmente alta (20%), pero en los indígenas estaba ausente (excepto los Tule); además el alelo E4 se presentaba en el 37% de los Nukak y el 41,1% de los Coreguaje<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">35</a>. Hay otros dos estudios, realizados en niños: uno con 691 escolares de la región centro-oriental (Cundinamarca, Boyacá, Meta, Santander y Norte de Santander), que mostró prevalencias de E3 del 86%, de E2 del 4% y de E4 del 8%, y otro con 500 niños del Quindío, que obtuvo frecuencias de los alelos E3, E2 y E4 del 91,6, el 5,3 y el 3,1% respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180">36,37</a>. Forero et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">38</a> reportaron en adultos bogotanos de 18–65 años frecuencias de E3, E2 y E4 del 85,6, el 5,5 y el 8,9%, y en adultos mayores de 65 años, cifras similares: el 86,8, el 3,9 y el 9,3%. Sin embargo, en este estudio las muestras se tomaron por conveniencia de estudiantes universitarios y sujetos no dementes que participaron en estudios de deterioro cognitivo y alta longevidad, por lo que podrían no ser representativos de la población de Bogotá. No tenemos conocimiento de un estudio realizado en una muestra representativa de población adulta en Colombia que permita una estimación no sesgada de la prevalencia de las variantes genéticas de APOE. Además, dadas las variaciones que se han visto en subpoblaciones colombianas, sería útil tener datos de frecuencias alélicas y genotípicas en población antioqueña, la cual tiene grado de homogeneidad debido a un efecto fundador y aislamiento geográfico durante la mayor parte de su expansión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">39</a>. Por consiguiente, se realizó la presente investigación, que tuvo como objetivo establecer la prevalencia de los diferentes genotipos y alelos del gen APOE en la población general adulta del área urbana de Medellín, Antioquia, Colombia.Materiales y métodosEste es un estudio de corte transversal realizado en población general adulta de Medellín. Antes de cualquier procedimiento, el protocolo de investigación y el consentimiento informado fueron aprobados por los Comités de Ética e Investigaciones de la Facultad de Medicina de la Universidad de Antioquia y el Hospital Universitario San Vicente Fundación.ParticipantesSe tomó como población de referencia para el estudio a todas las personas mayores de 18 años que vivían en la zona urbana de la ciudad de Medellín, exceptuando los corregimientos, en 2010.Se calculó un tamaño de muestra para el estudio de la proporción de genotipos en la población empleando una proporción del 50% para garantizar un máximo tamaño de muestra, una confianza en la estimación del 95%, un error máximo permisible del 3% y un efecto de diseño del 1,5 (razón entre el error estándar del diseño empleado y el obtenido tratando la muestra como simple aleatoria). El tamaño de muestra calculado fue 1.267 sujetos y se adicionó un 10% por posibles pérdidas, lo que hizo un total de 1.393.Se hizo un muestreo polietápico estratificado por conglomerados. Se estratificó por nivel socioeconómico y los conglomerados fueron las comunas, manzanas y casas. Finalmente, se escogió aleatoriamente a personas adultas que fueron la unidad de análisis final.Para seleccionar las manzanas de donde se escogieron las viviendas y en estas las personas mayores de 18 años, se estableció un cociente entre el número de viviendas en cada estrato socioeconómico y el gran total, y cada uno de estos porcentajes se multiplicó por el número total de adultos mayores de 18 años que se requería seleccionar. Así se obtuvo el número de personas a las que se encuestaría en cada estrato. Se tomó como criterio estadístico a 5 personas de cada manzana, bajo la presunción de distribución similar de los adultos mayores de 18 en cada una. De esta forma, se estableció una estimación del total de manzanas que era necesario elegir en general y en cada estrato. Dado que se seleccionaron las manzanas de acuerdo con su volumen en cada estrato socioeconómico, se tomó la información que da cuenta de dichos volúmenes del Departamento Administrativo de Planeación Municipal y Secretaría de hacienda Municipal del año 2002, porque no se logró obtener información más reciente. Asimismo se utilizó el listado de manzanas de la Oficina de Catastro Municipal como marco de muestreo. Una vez hecha la distribución aleatoria del número de manzanas a elegir en cada comuna por estrato socioeconómico, se procedió a su selección aleatoria; para ello se utilizó un muestreo sistemático, ordenando las manzanas por la comuna a la cual están asignadas y luego utilizando un salto de muestreo (cociente del número de manzanas existentes y número de manzanas a seleccionar en el estrato socioeconómico específico). Las manzanas seleccionadas se ubicaron en un mapa que las georreferenciaba en la ciudad de Medellín. Para la selección de las viviendas, se fue a cada una de las manzanas escogidas previamente y allí se hizo, de nuevo, un muestreo sistemático de modo que la primera vivienda fuera seleccionada; luego se calculó el salto de muestreo (cociente entre el número de viviendas en la manzana y 5), y se procedió a escoger la vivienda. Se excluyeron de la muestra de viviendas los edificios correspondientes a instituciones tales como cuarteles, colegios o similares, por sus características especiales que los apartan de la definición de vivienda familiar. En cada vivienda se hizo un listado de los que allí residían y tuvieran más de 18 años, y se escogió de forma aleatoria simple a la persona a la que se invitaría a participar en el estudio.ProcedimientosUna vez identificada la vivienda, en la víspera de la visita se dejaban bajo las puertas volantes en los cuales se les informaba acerca del estudio. Al día siguiente se hacía una visita en la cual se seleccionaba a la persona que iba a ser invitada a participar en el estudio y se hacía el procedimiento de lectura y firma del consentimiento informado. Si la persona seleccionada de la lista de residentes en la vivienda no se encontraba allí, se acordaba con ellos una nueva visita.Después de leer y firmar el consentimiento informado, a todos los participantes se les hizo un breve cuestionario sobre información sociodemográfica y de antecedentes médicos y se tomo una muestra de 10 ml de sangre.Procedimientos de laboratorioExtracción de ADN: se tomaron medidas de cuidado biológico para la manipulación de las muestras, que consisten de 10 ml de sangre periférica en tubos con EDTA. Estas se almacenaron a 4°C. La extracción de ADN se hizo utilizando protocolos estándar de fenol-cloroformo. El ADN extraído se resuspendió en buffer Tris EDTA, se prepararon alícuotas de trabajo y se almacenaron a –20°C.Genotipificación de polimorfismos en APOE: el gen APOE se tipificó usando PCR como describieron Hixson et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">40</a>. Un fragmento del exón 4 del gen APOE se amplificó utilizando los cebadores con las siguientes secuencias: 5’- ACAGAATTCGCCCCGGCCTGGTA-3’ y 5’- TCCAAGGAGCTGCAGGCGGCGC-3’. La PCR se llevó a cabo en un volumen total de 25 μl y se utilizaron 0,5 U de Taq polimerasa, un buffer para PCR sin magnesio que contenía 200 mM de tris-HCl, pH 8,4 y 500 mM de KCl, 1 mM de MgCl2, un 10% de dimetilsulfóxido y una mezcla de nucleótidos que contuvieran 0,2 mM de cada uno dNTPs pH 7, 0,5 mM de cada primer y 100 ng de ADN y se ajustó al volumen de 25 μl de agua doblemente destilada. Se realizaron 40 ciclos de amplificación a 94 1 min, 64°C 1 min y 72°C 1 min; finalmente, un paso adicional de elongación de los productos de amplificación a 72°C 10 min. El producto de amplificación se digirió mediante 0,33 U/μl de la endonucleasa de restricción HhaI (Fermentas), que reconoce la secuencia GCGC. El ADN amplificado se cortó en todos los sitios que contuvieran esta secuencia. El número de fragmentos cortados permitió la genotipificación del APOE. Por ejemplo, dos fragmentos invariables de 16 y 18 pb son comunes para todas las isoformas. El alelo 3 tiene otras tres secuencias GCGC que se digieren y producen fragmentos de 33, 48 y 91 pb. El alelo 2 fue cortado en cuatro sitios y se produjeron fragmentos de 91, 81, 18 y 16 pb. El alelo 4 contiene seis secuencias GCGC. Los fragmentos que se produjeron fueron de 16, 18, 19, 34, 48 y 42 pb. La resolución de los genotipos se realizó mediante una electroforesis en gel de poliacrilamida al 18% teñido con bromuro de etidio.Control de calidad de la genotipificación: en cada gel se incluyó a los individuos con genotipos conocidos para descartar digestiones parciales. Se tomó registro fotográfico de cada gel para realizar una segunda lectura independiente. En caso de discrepancia entre lecturas, el genotipo se repitió desde la amplificación hasta que hubiera consenso. Se repitió el 5% de los genotipos al azar para evaluar la concordancia entre experimentos. Tal procedimiento se repitió hasta obtener una reproducibilidad al menos del 95%.Procesamiento de los datos y análisis estadísticoSe evaluó el equilibrio de Hardy-Weinberg para APOE utilizando el programa ARLEQUIN versión 3.01.Para la generación de estimaciones no sesgadas de las prevalencias, se analizaron los datos con el módulo para muestras complejas del programa estadístico SPSS versión 18,0, teniendo en cuenta el factor básico de expansión que es el recíproco de la probabilidad final de selección de las personas, la cual es el producto de las probabilidades de selección de cada etapa del muestreo. Las ponderaciones se multiplicaron entre sí, y el factor resultante se normalizó en función del tamaño de la muestra obtenida, lo que dio lugar a la ponderación final. Se calcularon promedios con sus respectivos intervalos de confianza del 95% (IC95%) para la variable edad y frecuencia y porcentajes para las variables sexo, alelos y genotipos de APOE.ResultadosLas frecuencias genotípicas de APOE estuvieron en equilibrio de Hardy-Weinberg (p>0,05). De los 1.393 sujetos invitados a participar en el estudio, únicamente aceptaron 964 (69,20%), y hubo una alta frecuencia de rechazo en los estratos socioeconómicos 4 (medio), 5 (medio-alto) y 6 (alto). Las características sociodemográficas de los sujetos se pueden ver en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>. La muestra estuvo constituida en un 66,9% por mujeres, lo cual es diferente de los reportes de los censos de la ciudad. Debido al sesgo que esto pudiera generar, se hizo corrección por sexo para el análisis teniendo en cuenta las distribuciones reportadas por el DANE del último censo.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>El alelo E3 fue el encontrado con mayor frecuencia en la población (92%; IC95%, 88,6%-94,5%), y los alelos E2 y E4 tuvieron una prevalencia similar entre sí. Los genotipos más frecuentes fueron E3/3, 3/4 y 2/3 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>DiscusiónEn el presente estudio se describe la prevalencia de alelos y genotipos de APOE en población general adulta de Medellín. Como en muchas de las poblaciones del mundo, el genotipo E3/3 fue el más prevalente, seguido por el E3/4. La prevalencia del alelo E2 fue del 3,9%, muy semejante a la del E4 y ligeramente más baja que la encontrada en 500 niños de la región central del país (5,3%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">24</a>. La frecuencia del E2 reportada en el estudio que incluyó a niños de la región centro-oriental (4%) y el de adultos de la región nororiental de Colombia no difieren de la reportada en este estudio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180">36,38</a>. No obstante, la frecuencia de este alelo es inferior a la reportada en poblaciones europeas (hasta el 10% de los controles sanos)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">41</a>.Se ha mostrado que la frecuencia del alelo E2 es muy baja o ausente en la población mestiza centroamericana y suramericana de ascendencia Maya y Mazateca, al igual que en algunas tribus indígenas como los Bari y los Yucpa en Venezuela<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095">19,42</a>. En Perú, la frecuencia del alelo E2 en voluntarios aparentemente sanos fue del 1,1%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">43</a>. En Colombia, dada la mezcla racial, la frecuencia de este alelo ocupa un lugar intermedio entre las poblaciones aborígenes de Centroamérica y Suramérica y la población caucásica europea.Callas et al encontraron frecuencias alélicas muy semejantes a las presentadas en este estudio; en 691 niños de la región nororiental del país, el alelo E3 se presentó con una frecuencia del 86% y los alelos E4 y E2 se presentaron con frecuencias del 8 y el 4% respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">36</a>. Forero et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">38</a>, en su estudio de adultos de Bogotá, reportaron frecuencias semejantes para E3, pero para el alelo E4 la frecuencia fue del 8,9%, más del doble de la encontrada en el presente estudio. Esta menor frecuencia para el alelo E4 puede ser el reflejo de la diferencia en la composición ancestral de la población de Medellín en comparación con la de Cundinamarca, Boyacá, Santanderes y Meta, donde la proporción de mezcla amerindia es más prevalente que en Antioquia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">39</a>.Estudios en comunidades amerindias colombianas han mostrado una frecuencia elevada del alelo E4 (18,1%) de APOE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">35</a>. De manera similar, frecuencias altas de E4 se han reportado en Brasil, México y Venezuela y se ha postulado que este alelo es más frecuente en personas con más melanina en la piel<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170">34,44–46</a>.En Papúa-Nueva Guinea y ciertas tribus africanas, el E4 es más frecuente incluso que el E3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">46</a>. En Europa, se han reportado frecuencias diferenciales para E4 entre el sur y el norte. En el sur de Europa la frecuencia de este alelo alcanza el 15%, y en el norte puede ser tan alta como el 50%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">46</a>. Una explicación para este fenómeno es la migración hacia Europa de tribus agricultoras provenientes del Oriente medio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">46</a>. Otra posible explicación para la frecuencia diferencial de los alelos de APOE en Europa es que los poseedores de un E4 son más resistentes a la deficiencia de vitamina D, y la mayor frecuencia de este alelo podría entenderse como una ventaja evolutiva entre los habitantes del norte de Europa, que son países con menos horas de sol al año<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">46</a>. Las frecuencias alélicas para APOE varían entre diferentes grupos poblacionales, y se ha mostrado que la latitud donde está situado el país tiene más influencia en estas diferencias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">42</a>.La principal fortaleza de este estudio es que se basó en una muestra representativa de la población adulta de Medellín y que en sus resultados se tuvo en cuenta el diseño muestral, lo que podría dar una estimación más válida de la prevalencia de los alelos y genotipos. Al tener estos datos, podría calcularse el porcentaje de riesgo atribuible poblacional (PRAP) para trastornos en los que se ha demostrado que el gen APOE tiene un papel en la susceptibilidad. Por ejemplo, si en estudios con población colombiana se ha observado que los portadores del alelo E4 tienen 5,1 veces el riesgo de enfermedad de Alzheimer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">47</a>, el PRAP sería de 14,4%, calculado con la fórmula PRAP = b (odds ratio [OR] – 1)/[b (OR – 1) + 1], donde b es la frecuencia de la exposición en la población, que corresponde a la prevalencia del alelo E4. El PRAP se interpretaría así: el alelo E4 explica el 14,4% del riesgo de enfermedad de Alzheimer en adultos de Medellín.Una limitación de este estudio es la baja tasa de respuesta, especialmente en estratos socioeconómicos altos, lo que podría sesgar los resultados. Por esta razón, estas estimaciones podrían ser más generalizables a los adultos de niveles socioeconómicos bajos y medio-bajos. Es posible que las diferencias en prevalencias sean de muy pequeña magnitud entre distintos estratos, pero también se ha reportado que entre estos hay variaciones en el origen étnico amerindio, lo cual podría tener alguna influencia en las frecuencias alélicas y genotípicas de APOE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">48</a>.ConclusionesLas frecuencias alélicas y genotípicas de APOE en adultos de Medellín tienen una distribución similar a otras reportadas en Suramérica. Los datos sobre estas frecuencias son valiosos para establecer el impacto en población general de las variantes genéticas de APOE sobre enfermedad de Alzheimer y otros trastornos en los que aún se está estudiando su papel etiológico y las manifestaciones clínicas, tales como los depresivos en ancianos, esquizofrenia y trastorno bipolar.FinanciaciónEste artículo fue financiado por la Facultad de Medicina de la Universidad de Antioquia (código: 2476) y parcialmente por la Estrategia de Sostenibilidad 2013-2014 de la Universidad de Antioquia dada al Grupo Académico en Epidemiología Clínica (GRAEPIC).Conflicto de interesesLos autores declaran que no existe ningún conflicto de interés." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:13 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres347212" "titulo" => array:5 [ 0 => "Resumen" 1 => "Objetivos" 2 => "Métodos" 3 => "Resultados" 4 => "Conclusiones" ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec328888" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres347213" "titulo" => array:5 [ 0 => "Abstract" 1 => "Objective" 2 => "Methods" 3 => "Results" 4 => "Conclusions" ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec328887" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Materiales y métodos" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Participantes" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Procedimientos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Procedimientos de laboratorio" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Procesamiento de los datos y análisis estadístico" ] ] ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Resultados" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Discusión" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Conclusiones" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Financiación" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "xack85523" "titulo" => "Agradecimientos" ] 12 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2013-06-26" "fechaAceptado" => "2013-11-18" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec328888" "palabras" => array:5 [ 0 => "Apolipoproteína E" 1 => "Prevalencia" 2 => "Genética" 3 => "Enfermedad de Alzheimer" 4 => "Esquizofrenia" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec328887" "palabras" => array:5 [ 0 => "Apolipoprotein E" 1 => "Prevalence" 2 => "Genetics" 3 => "Alzheimer disease" 4 => "Schizophrenia" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "ObjetivosDeterminar las frecuencias alélicas y genotípicas del gen de la apolipoproteína E (APOE) en adultos de Medellín durante el año 2010. MétodosSe tomó una muestra representativa de la población adulta de Medellín, mediante un muestreo polietápico estratificado por conglomerados. Se realizó genotipificación para APOE a cada uno de los sujetos participantes. En el análisis de frecuencias y asociación, se tuvo en cuenta el diseño muestral. ResultadosLas frecuencias de los alelos E2, E3 y E4 de APOE fueron del 3,9, el 92,0 y el 4,1% respectivamente. Las frecuencias genotípicas fueron: 2/2, el 0,2%; 2/3, el 6,8%; 2/4, el 0,6%; 3/3, el 85,0%; 3/4, el 7,2%, y 4/4, el 0,3%. ConclusionesLas frecuencias alélicas y genotípicas de APOE en adultos de Medellín tienen una distribución similar a las reportadas en poblaciones suramericanas, y son datos que tienen valor para conocer el impacto poblacional de estas variantes genéticas en distintos trastornos psiquiátricos." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "ObjectiveTo determine the allelic and genotype frequencies of apolipoproteine E (APOE) gene in a representative sample of the adult population of Medellin in 2010. MethodsA representative sample of the adult population of Medellin, was obtained by means of a multi-stage, stratified, conglomerate based sampling method. APOE genotyping was carried out on each of the participants. The sampling design was taken into consideration for the frequencies and association analysis. ResultsThe frequencies of the APOE alleles E2, E3 and E4 were 3.9, 92.0 and 4.1%, respectively. The frequencies of the different APOE genotypes were as follows: 2/2, 0.2%; 2/3, 6.8%; 2/4, 0.6%; 3/3, 85.0%; 3/4, 7.2%, and 4/4, 0.3%. ConclusionsThe allelic and genotype frequencies of APOE in an adult population of Medellin did not differ substantially from other series reported in South America. These data are important to determine the real impact of APOE on the population risk of several psychiatric diseases." ] ] "multimedia" => array:2 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "Los valores expresan n (%) o media ± desviación estándar (intervalo)." 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\t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Escolaridad (años) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8,41 ± 4,35 (0-23) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mujeres \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">645 (66,9) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Estado civil</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Soltero \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">348 (36,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Casado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">292 (30,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Unión libre \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">181 (18,7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Separado o divorciado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">74 (7,7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Viudo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">69 (7,2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Estrato socioeconómico</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 (muy bajo) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">108 (11,2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 (bajo) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">413 (42,8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 (medio bajo) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">333 (34,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4 (medio) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">74 (7,7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5 (medio alto) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">33 (3,4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6 (alto) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 (0,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab517994.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Características demográficas y antecedentes 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\t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Genotipos</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2/2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,2 (0,1-0,6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2/3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6,8 (3,9-11,8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2/4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,6 (0,2-1,7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3/3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">85 (78,7-89,7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3/4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7,2 (4,9-10,4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4/4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,3 (0,1-1,0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alelos</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Epsilon 2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3,9 (2,3-6,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Epsilon 3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">92,0 (88,6-94,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td 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Artículo original

Prevalence of Variants in the Apolipoprotein E (APOE) Gene in a General Population of Adults from an Urban Area of Medellin (Antioquia)

Juan Carlos Arango Vianaa, Ana Victoria Valenciab, Ana Lucía Páezc, Nilton Montoya Gómezd, Carlos Palacioe, María Patricia Arbeláezf, Gabriel Bedoya Berríoc, Jenny García Valenciae,

Autor para correspondencia

jegava@gmail.com
jennygarcia@medicina.udea.edu.co

Autor para correspondencia.

a Departamento de Patología, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, Hospital Universitario San Vicente Fundación, Medellín, Colombia

b Docente Investigadora, Facultad de Medicina, Universidad Pontificia Bolivariana, Medellín, Colombia

c Laboratorio de Genética Molecular, Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia

d Gestión de Información y Bases de Datos, Facultad Nacional de Salud Pública, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia

e Departamento de Psiquiatría, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia

f Departamento de Ciencias Básicas, Facultad Nacional de Salud Pública, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia

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El alelo E3 es el m&#225;s frecuente y E2 y E4 se consideran variantes que se diferencian entre s&#237; por una sustituci&#243;n de amino&#225;cidos de los codones 112 y 158<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46; Cada alelo codifica una prote&#237;na conocida como E2&#44; E3 y E4&#46; Cada isoforma se diferencia funcionalmente por su afinidad por el receptor de lipoprote&#237;nas de baja densidad &#40;LDLR&#41; y por las part&#237;culas lipoproteicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; La ApoE se sintetiza principalmente en el h&#237;gado y el cerebro&#44; su velocidad de s&#237;ntesis es inversa a la absorci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> y participa en el transporte de l&#237;pidos desde el h&#237;gado a las c&#233;lulas perif&#233;ricas y en el transporte inverso desde las c&#233;lulas a la circulaci&#243;n&#46; Adem&#225;s&#44; tiene un papel crucial en enriquecer de colesterol la lipoprote&#237;na de alta densidad &#40;HDL&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ApoE es la principal apolipoprote&#237;na encontrada en el sistema nervioso central &#40;SNC&#41; y se la ha relacionado con varias enfermedades neuropsiqui&#225;tricas&#46; El alelo E4 es uno de los factores gen&#233;ticos m&#225;s firmemente asociados con el riesgo de enfermedad de Alzheimer espor&#225;dica y de progresi&#243;n a esta desde un deterioro cognitivo leve<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#8211;8</span></a>&#59; por otro lado&#44; el alelo E2 est&#225; considerado factor protector contra esa misma enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Tambi&#233;n se ha encontrado asociaci&#243;n del alelo E4 con otras demencias como la frontotemporal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El gen <span class="elsevierStyleItalic">APOE</span> ha sido estudiado en otros trastornos mentales diferentes de las demencias&#44; como la depresi&#243;n de aparici&#243;n tard&#237;a&#44; que es 4&#44;7 veces m&#225;s frecuente en portadores del alelo E4<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a>&#44; y en pacientes con trastorno bipolar se ha observado que este alelo se asocia con peor desempe&#241;o cognitivo&#44; aparici&#243;n temprana y s&#237;ntomas psic&#243;ticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; se ha encontrado asociaci&#243;n entre el alelo E4 y el riesgo y la presentaci&#243;n cl&#237;nica de esquizofrenia&#44; particularmente una menor edad de inicio&#44; pero los resultados han sido contradictorios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#8211;19</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con respecto a trastornos no psiqui&#225;tricos&#44; los portadores de un alelo E4 tienen una respuesta peor al tratamiento despu&#233;s de traumatismo craneoencef&#225;lico y mayor dep&#243;sito cerebral de betaamiloide<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span></a>&#46; M&#225;s a&#250;n&#44; se ha reportado que los portadores del alelo E2 tienen mayor riesgo de expansi&#243;n del hematoma cuando hay hemorragia intracerebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; el polimorfismo en <span class="elsevierStyleItalic">APOE</span> puede ser la causa de entre el 2 y el 11&#37; de la variaci&#243;n total del colesterol en sangre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; El efecto de este gen en el colesterol no se ha visto que cambie significativamente entre diferentes poblaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> y se considera que est&#225; involucrado en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular mediante mecanismos relacionados con la agregaci&#243;n plaquetaria y el transporte inverso de colesterol<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span></a>&#46; La asociaci&#243;n entre <span class="elsevierStyleItalic">APOE</span> y aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular puede deberse a causaci&#243;n inversa&#59; es decir&#44; que la enfermedad en s&#237; produzca cambios en las lipoprote&#237;nas o que la ApoE tenga otras funciones diferentes del transporte de lipoprote&#237;nas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; No obstante&#44; la distribuci&#243;n geogr&#225;fica de los alelos para la ApoE puede ser un predictor estad&#237;sticamente significativo de la variaci&#243;n en el promedio de las concentraciones de colesterol y la tasa de mortalidad cardiovascular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ya que el alelo E4 del gen <span class="elsevierStyleItalic">APOE</span> es un factor de riesgo de diversos trastornos claramentemente demostrado&#44; es importante saber qu&#233; impacto tiene en la incidencia poblacional de estos&#46; Para ello es necesario conocer las prevalencias de los alelos y genotipos de <span class="elsevierStyleItalic">APOE</span> en poblaci&#243;n general&#46; Se han realizado estudios en diversos lugares del mundo que han mostrado que las frecuencias de alelos y diferentes genotipos var&#237;an mucho entre poblaciones&#46; Por ejemplo&#44; en L&#237;bano la frecuencia del genotipo E3&#47;3 de <span class="elsevierStyleItalic">APOE</span> fue del 68&#44;7&#37;&#44; con frecuencias al&#233;licas de E3 del 84&#37;&#44; de E2 del 7&#44;2&#37; y de E4 del 8&#44;8&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; El E2 se report&#243; ausente en una poblaci&#243;n de 165 sujetos de Arabia Saud&#237;&#44; que son semejantes a los libaneses en sus ancestros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Resultados concordantes en cuanto a la ausencia del E2 se han publicado para tribus ind&#237;genas americanas como los Bari y Yucpa en Venezuela y Mazateca en M&#233;xico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span></a>&#46; En otras poblaciones suramericanas&#44; como la brasile&#241;a&#44; se han reportado frecuencias al&#233;licas de <span class="elsevierStyleItalic">APOE</span> semejantes a las de poblaci&#243;n cauc&#225;sica de pa&#237;ses occidentales&#46; Por ejemplo&#44; el alelo E3 se encontr&#243; con una frecuencia de 80&#37;&#59; el E2&#44; del 6&#44;5&#37;&#44; y el E4&#44; del 13&#44;5&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; En Colombia&#44; ya se han realizado varios estudios sobre el tema&#46; Uno en sujetos amerindios y afrocolombianos&#44; que incluy&#243; aproximadamente a 30 individuos de 17 poblaciones para un total de 532&#46; Se observ&#243; que en todas las poblaciones el alelo m&#225;s com&#250;n era el E3&#59; en las comunidades negras de Cauca y Quibd&#243;&#44; el alelo E2 ten&#237;a una prevalencia inusualmente alta &#40;20&#37;&#41;&#44; pero en los ind&#237;genas estaba ausente &#40;excepto los Tule&#41;&#59; adem&#225;s el alelo E4 se presentaba en el 37&#37; de los Nukak y el 41&#44;1&#37; de los Coreguaje<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Hay otros dos estudios&#44; realizados en ni&#241;os&#58; uno con 691 escolares de la regi&#243;n centro-oriental &#40;Cundinamarca&#44; Boyac&#225;&#44; Meta&#44; Santander y Norte de Santander&#41;&#44; que mostr&#243; prevalencias de E3 del 86&#37;&#44; de E2 del 4&#37; y de E4 del 8&#37;&#44; y otro con 500 ni&#241;os del Quind&#237;o&#44; que obtuvo frecuencias de los alelos E3&#44; E2 y E4 del 91&#44;6&#44; el 5&#44;3 y el 3&#44;1&#37; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span></a>&#46; Forero et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> reportaron en adultos bogotanos de 18&#8211;65 a&#241;os frecuencias de E3&#44; E2 y E4 del 85&#44;6&#44; el 5&#44;5 y el 8&#44;9&#37;&#44; y en adultos mayores de 65 a&#241;os&#44; cifras similares&#58; el 86&#44;8&#44; el 3&#44;9 y el 9&#44;3&#37;&#46; Sin embargo&#44; en este estudio las muestras se tomaron por conveniencia de estudiantes universitarios y sujetos no dementes que participaron en estudios de deterioro cognitivo y alta longevidad&#44; por lo que podr&#237;an no ser representativos de la poblaci&#243;n de Bogot&#225;&#46; No tenemos conocimiento de un estudio realizado en una muestra representativa de poblaci&#243;n adulta en Colombia que permita una estimaci&#243;n no sesgada de la prevalencia de las variantes gen&#233;ticas de <span class="elsevierStyleItalic">APOE</span>&#46; Adem&#225;s&#44; dadas las variaciones que se han visto en subpoblaciones colombianas&#44; ser&#237;a &#250;til tener datos de frecuencias al&#233;licas y genot&#237;picas en poblaci&#243;n antioque&#241;a&#44; la cual tiene grado de homogeneidad debido a un efecto fundador y aislamiento geogr&#225;fico durante la mayor parte de su expansi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Por consiguiente&#44; se realiz&#243; la presente investigaci&#243;n&#44; que tuvo como objetivo establecer la prevalencia de los diferentes genotipos y alelos del gen <span class="elsevierStyleItalic">APOE</span> en la poblaci&#243;n general adulta del &#225;rea urbana de Medell&#237;n&#44; Antioquia&#44; Colombia&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Materiales y m&#233;todos</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este es un estudio de corte transversal realizado en poblaci&#243;n general adulta de Medell&#237;n&#46; Antes de cualquier procedimiento&#44; el protocolo de investigaci&#243;n y el consentimiento informado fueron aprobados por los Comit&#233;s de &#201;tica e Investigaciones de la Facultad de Medicina de la Universidad de Antioquia y el Hospital Universitario San Vicente Fundaci&#243;n&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Participantes</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se tom&#243; como poblaci&#243;n de referencia para el estudio a todas las personas mayores de 18 a&#241;os que viv&#237;an en la zona urbana de la ciudad de Medell&#237;n&#44; exceptuando los corregimientos&#44; en 2010&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se calcul&#243; un tama&#241;o de muestra para el estudio de la proporci&#243;n de genotipos en la poblaci&#243;n empleando una proporci&#243;n del 50&#37; para garantizar un m&#225;ximo tama&#241;o de muestra&#44; una confianza en la estimaci&#243;n del 95&#37;&#44; un error m&#225;ximo permisible del 3&#37; y un efecto de dise&#241;o del 1&#44;5 &#40;raz&#243;n entre el error est&#225;ndar del dise&#241;o empleado y el obtenido tratando la muestra como simple aleatoria&#41;&#46; El tama&#241;o de muestra calculado fue 1&#46;267 sujetos y se adicion&#243; un 10&#37; por posibles p&#233;rdidas&#44; lo que hizo un total de 1&#46;393&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se hizo un muestreo poliet&#225;pico estratificado por conglomerados&#46; Se estratific&#243; por nivel socioecon&#243;mico y los conglomerados fueron las comunas&#44; manzanas y casas&#46; Finalmente&#44; se escogi&#243; aleatoriamente a personas adultas que fueron la unidad de an&#225;lisis final&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para seleccionar las manzanas de donde se escogieron las viviendas y en estas las personas mayores de 18 a&#241;os&#44; se estableci&#243; un cociente entre el n&#250;mero de viviendas en cada estrato socioecon&#243;mico y el gran total&#44; y cada uno de estos porcentajes se multiplic&#243; por el n&#250;mero total de adultos mayores de 18 a&#241;os que se requer&#237;a seleccionar&#46; As&#237; se obtuvo el n&#250;mero de personas a las que se encuestar&#237;a en cada estrato&#46; Se tom&#243; como criterio estad&#237;stico a 5 personas de cada manzana&#44; bajo la presunci&#243;n de distribuci&#243;n similar de los adultos mayores de 18 en cada una&#46; De esta forma&#44; se estableci&#243; una estimaci&#243;n del total de manzanas que era necesario elegir en general y en cada estrato&#46; Dado que se seleccionaron las manzanas de acuerdo con su volumen en cada estrato socioecon&#243;mico&#44; se tom&#243; la informaci&#243;n que da cuenta de dichos vol&#250;menes del Departamento Administrativo de Planeaci&#243;n Municipal y Secretar&#237;a de hacienda Municipal del a&#241;o 2002&#44; porque no se logr&#243; obtener informaci&#243;n m&#225;s reciente&#46; Asimismo se utiliz&#243; el listado de manzanas de la Oficina de Catastro Municipal como marco de muestreo&#46; Una vez hecha la distribuci&#243;n aleatoria del n&#250;mero de manzanas a elegir en cada comuna por estrato socioecon&#243;mico&#44; se procedi&#243; a su selecci&#243;n aleatoria&#59; para ello se utiliz&#243; un muestreo sistem&#225;tico&#44; ordenando las manzanas por la comuna a la cual est&#225;n asignadas y luego utilizando un salto de muestreo &#40;cociente del n&#250;mero de manzanas existentes y n&#250;mero de manzanas a seleccionar en el estrato socioecon&#243;mico espec&#237;fico&#41;&#46; Las manzanas seleccionadas se ubicaron en un mapa que las georreferenciaba en la ciudad de Medell&#237;n&#46; Para la selecci&#243;n de las viviendas&#44; se fue a cada una de las manzanas escogidas previamente y all&#237; se hizo&#44; de nuevo&#44; un muestreo sistem&#225;tico de modo que la primera vivienda fuera seleccionada&#59; luego se calcul&#243; el salto de muestreo &#40;cociente entre el n&#250;mero de viviendas en la manzana y 5&#41;&#44; y se procedi&#243; a escoger la vivienda&#46; Se excluyeron de la muestra de viviendas los edificios correspondientes a instituciones tales como cuarteles&#44; colegios o similares&#44; por sus caracter&#237;sticas especiales que los apartan de la definici&#243;n de vivienda familiar&#46; En cada vivienda se hizo un listado de los que all&#237; resid&#237;an y tuvieran m&#225;s de 18 a&#241;os&#44; y se escogi&#243; de forma aleatoria simple a la persona a la que se invitar&#237;a a participar en el estudio&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Procedimientos</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una vez identificada la vivienda&#44; en la v&#237;spera de la visita se dejaban bajo las puertas volantes en los cuales se les informaba acerca del estudio&#46; Al d&#237;a siguiente se hac&#237;a una visita en la cual se seleccionaba a la persona que iba a ser invitada a participar en el estudio y se hac&#237;a el procedimiento de lectura y firma del consentimiento informado&#46; Si la persona seleccionada de la lista de residentes en la vivienda no se encontraba all&#237;&#44; se acordaba con ellos una nueva visita&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Despu&#233;s de leer y firmar el consentimiento informado&#44; a todos los participantes se les hizo un breve cuestionario sobre informaci&#243;n sociodemogr&#225;fica y de antecedentes m&#233;dicos y se tomo una muestra de 10 ml de sangre&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Procedimientos de laboratorio</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Extracci&#243;n de ADN&#58; se tomaron medidas de cuidado biol&#243;gico para la manipulaci&#243;n de las muestras&#44; que consisten de 10 ml de sangre perif&#233;rica en tubos con EDTA&#46; Estas se almacenaron a 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#46; La extracci&#243;n de ADN se hizo utilizando protocolos est&#225;ndar de fenol-cloroformo&#46; El ADN extra&#237;do se resuspendi&#243; en <span class="elsevierStyleItalic">buffer</span> Tris EDTA&#44; se prepararon al&#237;cuotas de trabajo y se almacenaron a &#8211;20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Genotipificaci&#243;n de polimorfismos en <span class="elsevierStyleItalic">APOE&#58;</span> el gen <span class="elsevierStyleItalic">APOE</span> se tipific&#243; usando PCR como describieron Hixson et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Un fragmento del ex&#243;n 4 del gen <span class="elsevierStyleItalic">APOE</span> se amplific&#243; utilizando los cebadores con las siguientes secuencias&#58; 5&#8217;- ACAGAATTCGCCCCGGCCTGGTA-3&#8217; y 5&#8217;- TCCAAGGAGCTGCAGGCGGCGC-3&#8217;&#46; La PCR se llev&#243; a cabo en un volumen total de 25 &#956;l y se utilizaron 0&#44;5 U de Taq polimerasa&#44; un <span class="elsevierStyleItalic">buffer</span> para PCR sin magnesio que conten&#237;a 200 mM de tris-HCl&#44; pH 8&#44;4 y 500 mM de KCl&#44; 1 mM de MgCl<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; un 10&#37; de dimetilsulf&#243;xido y una mezcla de nucle&#243;tidos que contuvieran 0&#44;2 mM de cada uno dNTPs pH 7&#44; 0&#44;5 mM de cada <span class="elsevierStyleItalic">primer</span> y 100 ng de ADN y se ajust&#243; al volumen de 25 &#956;l de agua doblemente destilada&#46; Se realizaron 40 ciclos de amplificaci&#243;n a 94 1 min&#44; 64<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C 1 min y 72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C 1 min&#59; finalmente&#44; un paso adicional de elongaci&#243;n de los productos de amplificaci&#243;n a 72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C 10 min&#46; El producto de amplificaci&#243;n se digiri&#243; mediante 0&#44;33 U&#47;&#956;l de la endonucleasa de restricci&#243;n HhaI &#40;Fermentas&#41;&#44; que reconoce la secuencia GCGC&#46; El ADN amplificado se cort&#243; en todos los sitios que contuvieran esta secuencia&#46; El n&#250;mero de fragmentos cortados permiti&#243; la genotipificaci&#243;n del <span class="elsevierStyleItalic">APOE</span>&#46; Por ejemplo&#44; dos fragmentos invariables de 16 y 18 pb son comunes para todas las isoformas&#46; El alelo 3 tiene otras tres secuencias GCGC que se digieren y producen fragmentos de 33&#44; 48 y 91 pb&#46; El alelo 2 fue cortado en cuatro sitios y se produjeron fragmentos de 91&#44; 81&#44; 18 y 16 pb&#46; El alelo 4 contiene seis secuencias GCGC&#46; Los fragmentos que se produjeron fueron de 16&#44; 18&#44; 19&#44; 34&#44; 48 y 42 pb&#46; La resoluci&#243;n de los genotipos se realiz&#243; mediante una electroforesis en gel de poliacrilamida al 18&#37; te&#241;ido con bromuro de etidio&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Control de calidad de la genotipificaci&#243;n&#58; en cada gel se incluy&#243; a los individuos con genotipos conocidos para descartar digestiones parciales&#46; Se tom&#243; registro fotogr&#225;fico de cada gel para realizar una segunda lectura independiente&#46; En caso de discrepancia entre lecturas&#44; el genotipo se repiti&#243; desde la amplificaci&#243;n hasta que hubiera consenso&#46; Se repiti&#243; el 5&#37; de los genotipos al azar para evaluar la concordancia entre experimentos&#46; Tal procedimiento se repiti&#243; hasta obtener una reproducibilidad al menos del 95&#37;&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Procesamiento de los datos y an&#225;lisis estad&#237;stico</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se evalu&#243; el equilibrio de Hardy-Weinberg para <span class="elsevierStyleItalic">APOE</span> utilizando el programa ARLEQUIN versi&#243;n 3&#46;01&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para la generaci&#243;n de estimaciones no sesgadas de las prevalencias&#44; se analizaron los datos con el m&#243;dulo para muestras complejas del programa estad&#237;stico SPSS versi&#243;n 18&#44;0&#44; teniendo en cuenta el factor b&#225;sico de expansi&#243;n que es el rec&#237;proco de la probabilidad final de selecci&#243;n de las personas&#44; la cual es el producto de las probabilidades de selecci&#243;n de cada etapa del muestreo&#46; Las ponderaciones se multiplicaron entre s&#237;&#44; y el factor resultante se normaliz&#243; en funci&#243;n del tama&#241;o de la muestra obtenida&#44; lo que dio lugar a la ponderaci&#243;n final&#46; Se calcularon promedios con sus respectivos intervalos de confianza del 95&#37; &#40;IC95&#37;&#41; para la variable edad y frecuencia y porcentajes para las variables sexo&#44; alelos y genotipos de <span class="elsevierStyleItalic">APOE</span>&#46;</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Resultados</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las frecuencias genot&#237;picas de <span class="elsevierStyleItalic">APOE</span> estuvieron en equilibrio de Hardy-Weinberg &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41;&#46; De los 1&#46;393 sujetos invitados a participar en el estudio&#44; &#250;nicamente aceptaron 964 &#40;69&#44;20&#37;&#41;&#44; y hubo una alta frecuencia de rechazo en los estratos socioecon&#243;micos 4 &#40;medio&#41;&#44; 5 &#40;medio-alto&#41; y 6 &#40;alto&#41;&#46; Las caracter&#237;sticas sociodemogr&#225;ficas de los sujetos se pueden ver en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#46; La muestra estuvo constituida en un 66&#44;9&#37; por mujeres&#44; lo cual es diferente de los reportes de los censos de la ciudad&#46; Debido al sesgo que esto pudiera generar&#44; se hizo correcci&#243;n por sexo para el an&#225;lisis teniendo en cuenta las distribuciones reportadas por el DANE del &#250;ltimo censo&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El alelo E3 fue el encontrado con mayor frecuencia en la poblaci&#243;n &#40;92&#37;&#59; IC95&#37;&#44; 88&#44;6&#37;-94&#44;5&#37;&#41;&#44; y los alelos E2 y E4 tuvieron una prevalencia similar entre s&#237;&#46; Los genotipos m&#225;s frecuentes fueron E3&#47;3&#44; 3&#47;4 y 2&#47;3 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Discusi&#243;n</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el presente estudio se describe la prevalencia de alelos y genotipos de <span class="elsevierStyleItalic">APOE</span> en poblaci&#243;n general adulta de Medell&#237;n&#46; Como en muchas de las poblaciones del mundo&#44; el genotipo E3&#47;3 fue el m&#225;s prevalente&#44; seguido por el E3&#47;4&#46; La prevalencia del alelo E2 fue del 3&#44;9&#37;&#44; muy semejante a la del E4 y ligeramente m&#225;s baja que la encontrada en 500 ni&#241;os de la regi&#243;n central del pa&#237;s &#40;5&#44;3&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; La frecuencia del E2 reportada en el estudio que incluy&#243; a ni&#241;os de la regi&#243;n centro-oriental &#40;4&#37;&#41; y el de adultos de la regi&#243;n nororiental de Colombia no difieren de la reportada en este estudio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;38</span></a>&#46; No obstante&#44; la frecuencia de este alelo es inferior a la reportada en poblaciones europeas &#40;hasta el 10&#37; de los controles sanos&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha mostrado que la frecuencia del alelo E2 es muy baja o ausente en la poblaci&#243;n mestiza centroamericana y suramericana de ascendencia Maya y Mazateca&#44; al igual que en algunas tribus ind&#237;genas como los Bari y los Yucpa en Venezuela<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;42</span></a>&#46; En Per&#250;&#44; la frecuencia del alelo E2 en voluntarios aparentemente sanos fue del 1&#44;1&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; En Colombia&#44; dada la mezcla racial&#44; la frecuencia de este alelo ocupa un lugar intermedio entre las poblaciones abor&#237;genes de Centroam&#233;rica y Suram&#233;rica y la poblaci&#243;n cauc&#225;sica europea&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Callas et al encontraron frecuencias al&#233;licas muy semejantes a las presentadas en este estudio&#59; en 691 ni&#241;os de la regi&#243;n nororiental del pa&#237;s&#44; el alelo E3 se present&#243; con una frecuencia del 86&#37; y los alelos E4 y E2 se presentaron con frecuencias del 8 y el 4&#37; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Forero et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#44; en su estudio de adultos de Bogot&#225;&#44; reportaron frecuencias semejantes para E3&#44; pero para el alelo E4 la frecuencia fue del 8&#44;9&#37;&#44; m&#225;s del doble de la encontrada en el presente estudio&#46; Esta menor frecuencia para el alelo E4 puede ser el reflejo de la diferencia en la composici&#243;n ancestral de la poblaci&#243;n de Medell&#237;n en comparaci&#243;n con la de Cundinamarca&#44; Boyac&#225;&#44; Santanderes y Meta&#44; donde la proporci&#243;n de mezcla amerindia es m&#225;s prevalente que en Antioquia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios en comunidades amerindias colombianas han mostrado una frecuencia elevada del alelo E4 &#40;18&#44;1&#37;&#41; de <span class="elsevierStyleItalic">APOE</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; De manera similar&#44; frecuencias altas de E4 se han reportado en Brasil&#44; M&#233;xico y Venezuela y se ha postulado que este alelo es m&#225;s frecuente en personas con m&#225;s melanina en la piel<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;44&#8211;46</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En Pap&#250;a-Nueva Guinea y ciertas tribus africanas&#44; el E4 es m&#225;s frecuente incluso que el E3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; En Europa&#44; se han reportado frecuencias diferenciales para E4 entre el sur y el norte&#46; En el sur de Europa la frecuencia de este alelo alcanza el 15&#37;&#44; y en el norte puede ser tan alta como el 50&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; Una explicaci&#243;n para este fen&#243;meno es la migraci&#243;n hacia Europa de tribus agricultoras provenientes del Oriente medio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; Otra posible explicaci&#243;n para la frecuencia diferencial de los alelos de <span class="elsevierStyleItalic">APOE</span> en Europa es que los poseedores de un E4 son m&#225;s resistentes a la deficiencia de vitamina D&#44; y la mayor frecuencia de este alelo podr&#237;a entenderse como una ventaja evolutiva entre los habitantes del norte de Europa&#44; que son pa&#237;ses con menos horas de sol al a&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; Las frecuencias al&#233;licas para <span class="elsevierStyleItalic">APOE</span> var&#237;an entre diferentes grupos poblacionales&#44; y se ha mostrado que la latitud donde est&#225; situado el pa&#237;s tiene m&#225;s influencia en estas diferencias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La principal fortaleza de este estudio es que se bas&#243; en una muestra representativa de la poblaci&#243;n adulta de Medell&#237;n y que en sus resultados se tuvo en cuenta el dise&#241;o muestral&#44; lo que podr&#237;a dar una estimaci&#243;n m&#225;s v&#225;lida de la prevalencia de los alelos y genotipos&#46; Al tener estos datos&#44; podr&#237;a calcularse el porcentaje de riesgo atribuible poblacional &#40;PRAP&#41; para trastornos en los que se ha demostrado que el gen <span class="elsevierStyleItalic">APOE</span> tiene un papel en la susceptibilidad&#46; Por ejemplo&#44; si en estudios con poblaci&#243;n colombiana se ha observado que los portadores del alelo E4 tienen 5&#44;1 veces el riesgo de enfermedad de Alzheimer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#44; el PRAP ser&#237;a de 14&#44;4&#37;&#44; calculado con la f&#243;rmula PRAP &#61; b &#40;<span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span> &#91;OR&#93; &#8211; 1&#41;&#47;&#91;b &#40;OR &#8211; 1&#41; &#43; 1&#93;&#44; donde b es la frecuencia de la exposici&#243;n en la poblaci&#243;n&#44; que corresponde a la prevalencia del alelo E4&#46; El PRAP se interpretar&#237;a as&#237;&#58; el alelo E4 explica el 14&#44;4&#37; del riesgo de enfermedad de Alzheimer en adultos de Medell&#237;n&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una limitaci&#243;n de este estudio es la baja tasa de respuesta&#44; especialmente en estratos socioecon&#243;micos altos&#44; lo que podr&#237;a sesgar los resultados&#46; Por esta raz&#243;n&#44; estas estimaciones podr&#237;an ser m&#225;s generalizables a los adultos de niveles socioecon&#243;micos bajos y medio-bajos&#46; Es posible que las diferencias en prevalencias sean de muy peque&#241;a magnitud entre distintos estratos&#44; pero tambi&#233;n se ha reportado que entre estos hay variaciones en el origen &#233;tnico amerindio&#44; lo cual podr&#237;a tener alguna influencia en las frecuencias al&#233;licas y genot&#237;picas de <span class="elsevierStyleItalic">APOE</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Conclusiones</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las frecuencias al&#233;licas y genot&#237;picas de <span class="elsevierStyleItalic">APOE</span> en adultos de Medell&#237;n tienen una distribuci&#243;n similar a otras reportadas en Suram&#233;rica&#46; Los datos sobre estas frecuencias son valiosos para establecer el impacto en poblaci&#243;n general de las variantes gen&#233;ticas de <span class="elsevierStyleItalic">APOE</span> sobre enfermedad de Alzheimer y otros trastornos en los que a&#250;n se est&#225; estudiando su papel etiol&#243;gico y las manifestaciones cl&#237;nicas&#44; tales como los depresivos en ancianos&#44; esquizofrenia y trastorno bipolar&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Financiaci&#243;n</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este art&#237;culo fue financiado por la Facultad de Medicina de la Universidad de Antioquia &#40;c&#243;digo&#58; 2476&#41; y parcialmente por la Estrategia de Sostenibilidad 2013-2014 de la Universidad de Antioquia dada al Grupo Acad&#233;mico en Epidemiolog&#237;a Cl&#237;nica &#40;GRAEPIC&#41;&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Conflicto de intereses</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que no existe ning&#250;n conflicto de inter&#233;s&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t">45&#44;07 &#177; 16&#44;17 &#40;18-93&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">8&#44;41 &#177; 4&#44;35 &#40;0-23&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">292 &#40;30&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Uni&#243;n libre&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">74 &#40;7&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">69 &#40;7&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Estrato socioecon&#243;mico</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 &#40;muy bajo&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 &#40;bajo&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">413 &#40;42&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3 &#40;medio bajo&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Frecuencia &#40;IC95&#37;&#41;&#44; &#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 00347450
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.rcp.2013.11.012

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	46	1	47
2024 Octubre	345	19	364
2024 Septiembre	332	23	355
2024 Agosto	247	20	267
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2024 Febrero	331	23	354
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2023 Diciembre	245	46	291
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2023 Agosto	323	24	347
2023 Julio	317	13	330
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2023 Enero	276	20	296
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2022 Noviembre	452	27	479
2022 Octubre	283	24	307
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2022 Agosto	176	35	211
2022 Julio	140	18	158
2022 Junio	168	20	188
2022 Mayo	288	45	333
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2021 Julio	150	21	171
2021 Junio	122	15	137
2021 Mayo	155	16	171
2021 Abril	350	26	376
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2016 Junio	21	17	38
2016 Mayo	12	22	34
2016 Abril	22	28	50
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2016 Febrero	14	16	30
2016 Enero	19	18	37
2015 Diciembre	20	17	37
2015 Noviembre	15	16	31
2015 Octubre	28	16	44
2015 Septiembre	17	15	32
2015 Agosto	12	3	15
2015 Julio	23	5	28
2015 Junio	5	9	14
2015 Mayo	14	7	21
2015 Abril	19	13	32
2015 Marzo	15	7	22
2015 Febrero	17	6	23
2015 Enero	7	3	10
2014 Diciembre	11	4	15
2014 Noviembre	16	4	20
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