El papel del gen del transportador de serotonina en los trastornos de la conducta alimentaria

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Los TCA se dividen principalmente en: anorexia nerviosa (AN), bulimia nerviosa (BN) y trastorno por atracón (TA). Cuando los elementos sintomáticos no son suficientes para integrar los diagnósticos mencionados, se incluyen como trastornos de la conducta alimentaria no especificados (TANE). La AN se caracteriza por el miedo intenso de los pacientes a ganar peso o a convertirse en obesos y la alteración de la percepción del peso o la silueta corporales; se dividen en dos subtipos: el restrictivo (ANR) y el compulsivo/purgativo (ANCP). La BN se caracteriza por episodios de atracones en que se ingieren cantidades abundantes de comida y se experimenta paralelamente la sensación de pérdida del control; estos episodios se siguen de conductas compensatorias, a diferencia del TA, en el que se producen atracones en ausencia de conductas compensatorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a>.Según la encuesta nacional de epidemiología psiquiátrica en México, la población mayor de 18 años mostró una prevalencia de BN del 0,6% de los varones y el 1,8% de las mujeres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">2</a>. Estudios en Estados Unidos y Europa reportan que el riesgo de sufrir AN es de un 0,5-1%; el de BN, de un 1-2% en poblaciones jóvenes, y el de TANE, de un 4,1-5,17%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015">3–5</a>. En la ciudad de México, se ha observado que las mujeres presentan un riesgo del 2,8% y que ha habido un incremento de este padecimiento en los últimos años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>. Hasta la fecha, se desconoce la causa etiológica de estos trastornos; sin embargo, se ha propuesto que son multifactoriales, y en su desarrollo participan factores sociales, psicológicos y biológicos. Entre los factores biológicos, se han descrito alteraciones de las funciones fisiológicas y mecanismos encargados de la ingesta alimentaria, tales como el sistema serotoninérgico.Serotonina y los TCALa serotonina es una amina aromática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035">7</a>, la cual en humanos se sintetiza básicamente en dos zonas: central, en los núcleos localizados en el tallo cerebral, y periférica, en el sistema gastrointestinal. En el sistema nervioso central, la serotonina regula procesos de los ciclos sueño-vigilia, el apetito y la saciedad, la manifestación de náusea, la ansiedad, las emociones y los estados depresivos y de agresividad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040">8</a>. En áreas periféricas participa en procesos fisiológicos como el control de la motilidad, la secreción y la absorción epitelial intestinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045">9</a>. Según los estudios realizados en modelos animales, la serotonina, inyectada tanto periférica como centralmente en el núcleo paraventricular, suprime la ingesta de alimentos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a>, por lo cual se ha señalado que se encuentra involucrado en los trastornos alimentarios. Del mismo modo, los estudios clínicos también han respaldado la hipótesis sobre una disfunción en el sistema serotoninérgico, a partir de datos que muestran la eficacia de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) en el tratamiento de los TCA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055">11–15</a>, los datos que reportan alteraciones en la concentración plasmática de serotonina que podría estar relacionada con la sensación de saciedad, el control de los impulsos y el estado de ánimo de los pacientes con TCA. La disponibilidad de serotonina es clave en la regulación de la respuesta serotoninérgica en cualquier órgano; esta respuesta culmina cuando el 5-HT es extraído del espacio intersticial gracias a su recaptación por un transportador selectivo expresado en neuronas o en las plaquetas, llamado transportador de serotonina. El papel fundamental del transportador de serotonina en la actividad serotoninérgica ha causado que sea una molécula muy estudiada.El transportador de serotonina (5-HTT)Se encarga del trasporte activo de serotonina al interior de la neurona; en el cerebro está situado en la membrana presináptica de las terminales nerviosas como las dendríticas y los núcleos de rafe en la base del cerebro. Esta molécula produce la eliminación y el reciclaje de la serotonina liberada tras la estimulación neuronal, por lo que tiene un papel principal en la regulación homeostática de la magnitud, la duración y la distribución espacial de las señales que alcanzan los receptores serotoninérgicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">16</a>.El transportador de serotonina es codificado por el gen SLC6A4, el cual se localiza en el cromosoma 17q11.1-q12<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">17</a>. El gen consta de 14 exones que se extienden a lo largo de 31 kb y codifica una proteína de 630 aminoácidos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090">18,19</a>. Se han identificado diversos polimorfismos, de los cuales el más estudiado es uno funcional situado en la región promotora, una región rica en guanina y citocina denominada 5-HTTLPR (serotonin transporter linked polymorphic region). Esta se caracteriza por la inserción/deleción de un fragmento de 44 pb que presenta dos variantes alélicas, una larga (large [L]) y una corta (short [S])<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100">20</a>. Estudios de transfección en células linfoblastoides han reportado que portadores de la variante L presentan un aumento de la actividad transcripcional y captación basal de 5-HT in vitro, en comparación con las células portadoras de la variante S del 5-HTTLPR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105">21,22</a>. Por lo anterior, se ha indicado que dicho polimorfismo tiene la propiedad de modular la capacidad de recaptar serotonina, por lo que podría estar asociada con las alteraciones reportadas en pacientes con TCA.Estudios de asociación en TCALos estudios de asociación genética se utilizan ampliamente al abordar el estudio de las enfermedades complejas. Entre otras ventajas que tiene esta metodología, son menos costosos, es más fácil obtener las muestras de comparación y se puede detectar genes con un efecto pequeño en la enfermedad. En los estudios de asociación se eligen genes con base en su posible papel dentro de la enfermedad y se los denomina «genes candidatos». En los estudios de asociación existen dos principales tipos de diseño: de casos y controles y estudios basados en familias (tríos: padres y paciente)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115">23,24</a>. En los estudios de casos y controles, se comparan las frecuencias alélicas entre el grupo de pacientes y el grupo de controles sanos. En los estudios de asociación basada en familias, es una prueba del desequilibrio de la transmisión (TDT), y se analiza la transmisión del alelo de riesgo de los padres al sujeto afectado, lo que elimina la posibilidad de falsas asociaciones por problemas de estratificación poblacional.Dado el papel que desempeña el transportador de serotonina en la modulación de la conducta alimentaria, en este trabajo se realizó una revisión de los estudios genéticos sobre el 5-HTTLPR y los TCA reportados hasta la fecha.MétodosSe realizó una revisión sistemática de los estudios de asociación entre el gen SLC6A4 y los TCA durante el periodo 1997-2012 de las páginas oficiales de MEDLINE, ISI y PubMed, usando la combinación de las palabras: eating disorders, 5-HTTLPR, EDNOS, AN, BN, SLC6A4, association, case-control, family association study, short allele, long allele, serotonin, trait, phenotypes.La revisión de los artículos se hizo de acuerdo con los siguientes criterios de inclusión: a) artículos que utilizaran como metodología estudios de asociación; b) que tuvieran el diagnóstico principal de TCA según el DMS vigente; c) que contaran con resultados genéticos del 5-HTTLPR; d) que fueran artículos originales, y e) artículos escritos en inglés y español publicados en revistas indexadas.Los criterios de exclusión fueron: a) que no tuviera el diagnóstico principal de TCA, y b) no presentara resultados del 5-HTTLPR.Los autores de esta revisión leyeron y seleccionaron todos los artículos, tomando en cuenta el impacto de sus contribuciones al campo de estudio y su accesibilidad. Se seleccionó un total de 61 artículos, correspondientes a 20 artículos de revisión, 4 capítulos de libros y 37 reportes de investigación original.ResultadosUna vez recopilada la información, se muestran los resultados según el tipo de metodología utilizada en los estudios. Principalmente se presentan los de asociación basada en familias y de casos y controles en TCA; se incluyó en menor relevancia los estudios farmacogenéticos y metanálisis.Se encontraron tres estudios realizados en AN que utilizaron la metodología de asociación basada en familias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105">21,25,26</a> y solo un trabajo reportó mayor transmisión del alelo S en familias con ANR (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). No se encontraron artículos de investigación en estudios de asociación en BN y el 5-HTTLPR.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Con respecto a los estudios de casos y controles realizados entre 5-HTTLPR y AN, se ha reportado asociación positiva con el polimorfismo 5-HTTLPR; estos estudios indican que el gen SLC6A4 podría estar asociado con la etiología de la AN<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135">27,28</a>; otros hallazgos no reportan asociación entre las variantes del 5-HTTLPR y la AN<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145">29,30</a>. Por lo anterior, se ha señalado que otros genes del sistema serotoninérgico podrían ejercer influencia en los síntomas de los pacientes con TCA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">31</a>.El primer estudio que observó asociación significativa entre la variante S y la BN fue en población caucásica, y halló que los pacientes portadores de dos copias del alelo corto presentan un riesgo de BN 7 veces mayor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">32</a>. En otro estudio, además del 5-HTTLPR, se analizó el variable number tandem repeat (VNTR) del intrón 2 en pacientes con BN y antecedentes de AN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">33</a>. Sin embargo, otros encontraron asociación con la variante L en el subtipo BNP y TCA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170">34,35</a>, y en otros estudios realizados en población asiática y caucásica, no se reportó asociación con ninguna de las variantes del 5-HTTLPR y BN<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140">28,36,37</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Estudios farmacogenéticos en TCA han mostrado que los portadores del alelo S en BN tienen mayor probabilidad de no obtener buena respuesta al tratamiento con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">38</a>; otro estudio reportó que los portadores de la variante S-5HTTLPR presentaban bajas concentracioanes de paroxetina medida en sangre de pacientes con BN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">39</a>. Asimismo se reportó que los sujetos con BN y TANE 3 y 4 y portadores del alelo S presentaban una reducción de la frecuencia de purgas y episodios de atracones a los 8 meses de tratamiento con ISRS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">40</a>. Sin embargo, otro grupo no reporta asociación entre las variantes del 5-HTTLPR y la respuesta al tratamiento con cuatro tipos de ISRS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">41</a>. Los autores de una revisión indican que los pacientes con AN no respondedores al tratamiento con ISRS están asociados con la variante S del 5HTTLPR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">42</a>.El 5-HTTLPR se ha asociado con algunas características clínicas de pacientes con AN y BN; por ejemplo, se ha mostrado asociación entre tener la variante S, el índice de masa corporal (IMC)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135">27,34,38</a> y la edad de inicio del trastorno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">28</a>; respecto a características psicopatológicas y de personalidad, se reportó una mayor calificación en evitación del daño del Inventario de Temperamento y Carácter (ITC) de Cloninger, abuso de sustancias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170">34,43,47</a>, pulsión por la delgadez, bulimia, perfeccionismo e insatisfacción corporal del Inventario de Trastornos Alimentarios (EDI-2)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175">35,46,49</a>, historia de abuso sexual<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175">35,44,45,48</a>, ansiedad y depresión<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165">33,34,40,53</a>, apego inseguro y rasgos de trastorno límite de personalidad (TLP)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">39</a>, conductas de atracón y purgas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">38</a> y conductas impulsivas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200">40,50–52</a>.Los estudios de interacción gen-ambiente, como el que se realizó en gemelos dicigóticos con AN y la interacción del polimorfismo 5-HTTLPR, han reportado asociación entre la interacción de un medio ambiente no compartido (problemas personales) y la variante S-HTTLPR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">54</a>; otro estudio reportó interacción entre la variante S y un apego inseguro en pacientes con BN que presentaban antecedentes de abuso físico y sexual durante la infancia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">55</a>. En otro estudio se reportó asociación de interacción en pacientes con TCA entre conductas de automutilación e intentos suicidas y la variante L-5HTTLPR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">56</a>. En dos estudios se reportó asociación entre la variante S y una mayor gravedad de síntomas depresivos y conductas bulímicas en adolescentes evaluados durante un periodo de 6 meses<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285">57,58</a>.Recientemente se han realizado tres metanálisis de los estudios de asociación entre el 5-HTTLPR y los TCA, y ha hallado asociación entre la variante S y la AN<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295">59–61</a>. El tercer metanálisis fue entre el 5-HTTLPR y la BN, pero reportó incongruencias en los resultados con BN; el autor señala que falta realizar más estudios de BN con muestras de mayor tamaño para obtener resultados coherentes.ConclusionesLa literatura revisada indica que el polimorfismo 5-HTTLPR tiene la propiedad de modular la capacidad de recaptar serotonina, por lo que podría estar asociado con las alteraciones en pacientes con TCA.Cinco estudios de asociación indican que la variante S-5HTTLPR se encuentra asociada con la etiología de la AN. Sin embargo, hay incongruencias entre los estudios realizados en BN: un estudio reportó asociación con la variante S y dos estudios encontraron asociación con la variante L. Según estos resultados, se señala que el 5-HTTLPR no se encuentra asociado a BN; pero resulta importante analizarlo en otras poblaciones con BN para llegar a alguna conclusión. Además, resulta importante que se analicen otras variantes del gen para tener un panorama más completo sobre el papel del SLC6A4 en el desarrollo de los TCA.Con respecto a los estudios de asociación entre rasgos psicopatológicos y la variante S, son más firmes los resultados relacionados con impulsividad, bulimia, pulsión por la delgadez, depresión, ansiedad y evitación del daño en pacientes con BN, lo cual indicaría que dicha variante podría estar participando como un gen modulador de esos tipos de síntomas y no directamente en la etiología del trastorno.Implicaciones de los estudios de asociaciónEste tipo de estudios proporciona información sobre marcadores genéticos relacionados con el riesgo de padecer la enfermedad, que explica un pequeño porcentaje de la hererabilidad atribuida a los TCA. Lo anterior no quiere decir que sus hallazgos no puedan ser útiles, ya que proporcionan información para comprender los mecanismos presentes en el desarrollo de la enfermedad o generar nuevas hipótesis sobre su origen.Con el avance en las tecnologías de genotipificación a gran escala y el aumento en el número de polimorfismos analizados, los estudios del genoma completo (genome-wide association studies [GWAS]) que permiten analizar sistemáticamente la mayor parte de la variabilidad común de cada muestra resultan particularmente útiles para el estudio genético de las enfermedades psiquiátricas, cuya fisiopatología todavía no se conoce.Identificando genes de riesgo asociados a endofenotipos en los TCA, se podrá encontrar información sobre sistemas neurales específicos, asociados con los diversos patrones de comportamiento de los pacientes dentro del espectro patológico de los TCA.Direcciones futurasExiste una estrategia complementaria a los estudios de asociación, la identificación de variantes raras de susceptibilidad a enfermedades comunes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310">62,63</a>. En este tipo de estrategia se propone identificar mutaciones o variantes poco comunes (frecuencia<1%), identificadas en familias o casos concretos, que podrían ser origen de la susceptibilidad a enfermedades complejas como los TCA. Este tipo de estrategia permitirá identificar variantes raras que pudieran estar interactuando con las variantes comunes como el 5-HTTLPR y tener efecto en la manifestación de los TCA.En los próximos estudios de asociación se deberá obtener tamaños muestrales más grandes, evitar problemas de estratificación poblacional e incluir diversos polimorfismos de cada gen con el propósito de evitar falsos positivos y que los resultados sean más consistentes. Con tamaños de muestra más grandes, participando en consorcios multicéntricos en TCA, se podrá identificar marcadores genéticos de riesgo de TCA que sean informativos en diferentes etnias.Estos hallazgos no solo permitirían establecer un diagnóstico genético más adecuado, sino que pueden proporcionar un mejor asesoramiento genético y también abren prometedoras perspectivas para un tratamiento más individualizado de los TCA.FinanciaciónEl presente estudio fue financiado por el Instituto Científico Pfizer 2006, México; CONACyT Proyecto 52272; financiamiento a proyectos de investigación del INPRF, y ICyTDF Proyecto DGC-279-2008.Conflicto de interesesLos autores del presente trabajo declaramos no tener conflictos de intereses." 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La mayoría de los estudios genéticos en los TCA se han centrado principalmente en un polimorfismo, el denominado 5-HTTLPR del gen SLC6A4. ObjetivoRealizar una revisión de los estudios de asociación entre el 5-HTTLPR y los TCA, como anorexia nerviosa, bulimia nerviosa y trastornos alimentarios no especificados. MétodoSe realizó una búsqueda en MEDLINE, ISI y PubMed de las palabras clave «transportador de serotonina» y «TCA». ConclusionesSegún la revisión de 37 artículos originales, la variante S del 5-HTTLPR es un factor de riesgo de anorexia nerviosa. Además, se encontró asociación entre el alelo S y el índice de masa corporal, impulsividad, ansiedad, depresión y el tiempo de evolución en TCA. Sin embargo, en bulimia nerviosa no se reporta asociación con las variantes del 5-HTTLPR." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "BackgroundThe serotoninergic system has been implicated in mood and appetite regulation, and the serotonin transporter gene (SLC6A4) is a commonly studied candidate gene for eating disorders. However, most studies have focused on a single polymorphism (5-HTTLPR) in SLC6A4. ObjectiveWe present the studies published on the association between eating disorders (ED) and 5-HTTLPR polymorphism in anorexia nervosa (AN), bulimia nervosa (BN), and eating disorders not otherwise specified (EDNOS). MethodSearch of databases: MEDLINE, ISI, and PubMed for SLC6A4 and ED. ConclusionsFrom a review of 37 original articles, it was suggested that carriers of S allele is a risk factor for eating disorders, especially for AN. However, BN did not show any association. Also, BMI, impulsivity, anxiety, depression, and age of onset have been associated with S allele in ED patients." ] ] "multimedia" => array:2 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "AN: anorexia nervisa; ANR: AN restrictiva; IMC: índice de masa corporal." 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controles, n=148 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Asociación del S por genotipos (p=0,027) y alelos (p=0,024) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mashuita et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">28</a> (2004) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Asiática \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AN, n=77; BN, n=118; controles, n=290 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Asociación por genotipos y alelos (p=0,02 y p=0,005) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sundaramurthy et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a> (2000) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Caucásica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AN, n=138; controles, n=90 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mayor frecuencia de S (p=0,128) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Rybakowski et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">30</a> (2006) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Caucásica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AN, n=132; controles, n=93 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sin asociación con 5HTTLPR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Kiezebrink et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">31</a> (2010) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Caucásica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AN, n=226; controles, n=678 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No se encontró diferencia signficativa (p>0,05) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Di Bella et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">32</a> (2000) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Caucásica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AN, n=112; BN, n=50; controles, n=120 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Asociación por genotipos y alelos con S en BN (p=0,0001 y p=0,001); no se encontraron en equilibrio HW \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Lauzurica et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">33</a> (2003) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Caucásica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">BN, n=102; controles, n=99 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Asociación con el haplotipo SS-10/12 (p=0,02) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Monteleone et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">34</a> (2006) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Caucásica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">BN, n=125; controles, n=94 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Asociación con el alelo L (p=0,01) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Steiger et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">35</a> (2009) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Caucásica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AN, n=17; BN, n=108; TANE, n=60 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Asociación entre genotipo LL (p=0,028) y síndrome bulímico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">De Luca et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">36</a> (2003) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Caucásica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">BN, n=127; controles, n=127 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sin significación (p>0,05) en ambas poblaciones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Akkermann et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">37</a> (2010) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Caucásica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">BN, n=8; BED, n=10; TANE, n=21 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sin significación por diagnóstico; los portadores de S presentaban mayor calificación en la subescala bulimia del EDI-2 (p=0,03) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab582659.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Estudios de asociación de casos y controles entre el 5-HTTLPR y los trastornos de la conducta alimentaria" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:63 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "titulo" => "Diagnostic and statistical manual of mental disorders" ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Libro" => array:4 [ "edicion" => "5th ed." 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Artículo de revisión

Role of Serotonin Transporter Gene in Eating Disorders

Sandra Hernández-Muñoz, Beatriz Camarena-Medellin

Autor para correspondencia

camare@imp.edu.mx

Autor para correspondencia.

Departamento de Genética Psiquiátrica, Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz, México, D.F., México

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se dividen en dos subtipos&#58; el restrictivo &#40;ANR&#41; y el compulsivo&#47;purgativo &#40;ANCP&#41;&#46; La BN se caracteriza por episodios de atracones en que se ingieren cantidades abundantes de comida y se experimenta paralelamente la sensaci&#243;n de p&#233;rdida del control&#59; estos episodios se siguen de conductas compensatorias&#44; a diferencia del TA&#44; en el que se producen atracones en ausencia de conductas compensatorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n la encuesta nacional de epidemiolog&#237;a psiqui&#225;trica en M&#233;xico&#44; la poblaci&#243;n mayor de 18 a&#241;os mostr&#243; una prevalencia de BN del 0&#44;6&#37; de los varones y el 1&#44;8&#37; de las mujeres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Estudios en Estados Unidos y Europa reportan que el riesgo de sufrir AN es de un 0&#44;5-1&#37;&#59; el de BN&#44; de un 1-2&#37; en poblaciones j&#243;venes&#44; y el de TANE&#44; de un 4&#44;1-5&#44;17&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#8211;5</span></a>&#46; En la ciudad de M&#233;xico&#44; se ha observado que las mujeres presentan un riesgo del 2&#44;8&#37; y que ha habido un incremento de este padecimiento en los &#250;ltimos a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Hasta la fecha&#44; se desconoce la causa etiol&#243;gica de estos trastornos&#59; sin embargo&#44; se ha propuesto que son multifactoriales&#44; y en su desarrollo participan factores sociales&#44; psicol&#243;gicos y biol&#243;gicos&#46; Entre los factores biol&#243;gicos&#44; se han descrito alteraciones de las funciones fisiol&#243;gicas y mecanismos encargados de la ingesta alimentaria&#44; tales como el sistema serotonin&#233;rgico&#46;</p><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Serotonina y los TCA</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La serotonina es una amina arom&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#44; la cual en humanos se sintetiza b&#225;sicamente en dos zonas&#58; central&#44; en los n&#250;cleos localizados en el tallo cerebral&#44; y perif&#233;rica&#44; en el sistema gastrointestinal&#46; En el sistema nervioso central&#44; la serotonina regula procesos de los ciclos sue&#241;o-vigilia&#44; el apetito y la saciedad&#44; la manifestaci&#243;n de n&#225;usea&#44; la ansiedad&#44; las emociones y los estados depresivos y de agresividad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; En &#225;reas perif&#233;ricas participa en procesos fisiol&#243;gicos como el control de la motilidad&#44; la secreci&#243;n y la absorci&#243;n epitelial intestinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Seg&#250;n los estudios realizados en modelos animales&#44; la serotonina&#44; inyectada tanto perif&#233;rica como centralmente en el n&#250;cleo paraventricular&#44; suprime la ingesta de alimentos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; por lo cual se ha se&#241;alado que se encuentra involucrado en los trastornos alimentarios&#46; Del mismo modo&#44; los estudios cl&#237;nicos tambi&#233;n han respaldado la hip&#243;tesis sobre una disfunci&#243;n en el sistema serotonin&#233;rgico&#44; a partir de datos que muestran la eficacia de los inhibidores selectivos de la recaptaci&#243;n de serotonina &#40;ISRS&#41; en el tratamiento de los TCA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11&#8211;15</span></a>&#44; los datos que reportan alteraciones en la concentraci&#243;n plasm&#225;tica de serotonina que podr&#237;a estar relacionada con la sensaci&#243;n de saciedad&#44; el control de los impulsos y el estado de &#225;nimo de los pacientes con TCA&#46; La disponibilidad de serotonina es clave en la regulaci&#243;n de la respuesta serotonin&#233;rgica en cualquier &#243;rgano&#59; esta respuesta culmina cuando el 5-HT es extra&#237;do del espacio intersticial gracias a su recaptaci&#243;n por un transportador selectivo expresado en neuronas o en las plaquetas&#44; llamado transportador de serotonina&#46; El papel fundamental del transportador de serotonina en la actividad serotonin&#233;rgica ha causado que sea una mol&#233;cula muy estudiada&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">El transportador de serotonina &#40;5-HTT&#41;</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se encarga del trasporte activo de serotonina al interior de la neurona&#59; en el cerebro est&#225; situado en la membrana presin&#225;ptica de las terminales nerviosas como las dendr&#237;ticas y los n&#250;cleos de rafe en la base del cerebro&#46; Esta mol&#233;cula produce la eliminaci&#243;n y el reciclaje de la serotonina liberada tras la estimulaci&#243;n neuronal&#44; por lo que tiene un papel principal en la regulaci&#243;n homeost&#225;tica de la magnitud&#44; la duraci&#243;n y la distribuci&#243;n espacial de las se&#241;ales que alcanzan los receptores serotonin&#233;rgicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El transportador de serotonina es codificado por el gen <span class="elsevierStyleItalic">SLC6A4</span>&#44; el cual se localiza en el cromosoma 17q11&#46;1-q12<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; El gen consta de 14 exones que se extienden a lo largo de 31 kb y codifica una prote&#237;na de 630 amino&#225;cidos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a>&#46; Se han identificado diversos polimorfismos&#44; de los cuales el m&#225;s estudiado es uno funcional situado en la regi&#243;n promotora&#44; una regi&#243;n rica en guanina y citocina denominada 5-HTTLPR <span class="elsevierStyleItalic">&#40;serotonin transporter linked polymorphic region&#41;&#46;</span> Esta se caracteriza por la inserci&#243;n&#47;deleci&#243;n de un fragmento de 44 pb que presenta dos variantes al&#233;licas&#44; una larga &#40;<span class="elsevierStyleItalic">large</span> &#91;L&#93;&#41; y una corta &#40;<span class="elsevierStyleItalic">short</span> &#91;S&#93;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Estudios de transfecci&#243;n en c&#233;lulas linfoblastoides han reportado que portadores de la variante L presentan un aumento de la actividad transcripcional y captaci&#243;n basal de 5-HT <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; en comparaci&#243;n con las c&#233;lulas portadoras de la variante S del 5-HTTLPR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span></a>&#46; Por lo anterior&#44; se ha indicado que dicho polimorfismo tiene la propiedad de modular la capacidad de recaptar serotonina&#44; por lo que podr&#237;a estar asociada con las alteraciones reportadas en pacientes con TCA&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Estudios de asociaci&#243;n en TCA</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios de asociaci&#243;n gen&#233;tica se utilizan ampliamente al abordar el estudio de las enfermedades complejas&#46; Entre otras ventajas que tiene esta metodolog&#237;a&#44; son menos costosos&#44; es m&#225;s f&#225;cil obtener las muestras de comparaci&#243;n y se puede detectar genes con un efecto peque&#241;o en la enfermedad&#46; En los estudios de asociaci&#243;n se eligen genes con base en su posible papel dentro de la enfermedad y se los denomina &#171;genes candidatos&#187;&#46; En los estudios de asociaci&#243;n existen dos principales tipos de dise&#241;o&#58; de casos y controles y estudios basados en familias &#40;tr&#237;os&#58; padres y paciente&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a>&#46; En los estudios de casos y controles&#44; se comparan las frecuencias al&#233;licas entre el grupo de pacientes y el grupo de controles sanos&#46; En los estudios de asociaci&#243;n basada en familias&#44; es una prueba del desequilibrio de la transmisi&#243;n &#40;TDT&#41;&#44; y se analiza la transmisi&#243;n del alelo de riesgo de los padres al sujeto afectado&#44; lo que elimina la posibilidad de falsas asociaciones por problemas de estratificaci&#243;n poblacional&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado el papel que desempe&#241;a el transportador de serotonina en la modulaci&#243;n de la conducta alimentaria&#44; en este trabajo se realiz&#243; una revisi&#243;n de los estudios gen&#233;ticos sobre el 5-HTTLPR y los TCA reportados hasta la fecha&#46;</p></span></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">M&#233;todos</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realiz&#243; una revisi&#243;n sistem&#225;tica de los estudios de asociaci&#243;n entre el gen <span class="elsevierStyleItalic">SLC6A4</span> y los TCA durante el periodo 1997-2012 de las p&#225;ginas oficiales de MEDLINE&#44; ISI y PubMed&#44; usando la combinaci&#243;n de las palabras&#58; <span class="elsevierStyleItalic">eating disorders&#44; 5-HTTLPR&#44; EDNOS&#44; AN&#44; BN&#44; SLC6A4&#44; association&#44; case-control&#44; family association study&#44; short allele&#44; long allele&#44; serotonin&#44; trait&#44; phenotypes&#46;</span></p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La revisi&#243;n de los art&#237;culos se hizo de acuerdo con los siguientes criterios de inclusi&#243;n&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> art&#237;culos que utilizaran como metodolog&#237;a estudios de asociaci&#243;n&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> que tuvieran el diagn&#243;stico principal de TCA seg&#250;n el DMS vigente&#59; <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> que contaran con resultados gen&#233;ticos del 5-HTTLPR&#59; <span class="elsevierStyleItalic">d&#41;</span> que fueran art&#237;culos originales&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">e&#41;</span> art&#237;culos escritos en ingl&#233;s y espa&#241;ol publicados en revistas indexadas&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los criterios de exclusi&#243;n fueron&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> que no tuviera el diagn&#243;stico principal de TCA&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> no presentara resultados del 5-HTTLPR&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores de esta revisi&#243;n leyeron y seleccionaron todos los art&#237;culos&#44; tomando en cuenta el impacto de sus contribuciones al campo de estudio y su accesibilidad&#46; Se seleccion&#243; un total de 61 art&#237;culos&#44; correspondientes a 20 art&#237;culos de revisi&#243;n&#44; 4 cap&#237;tulos de libros y 37 reportes de investigaci&#243;n original&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Resultados</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una vez recopilada la informaci&#243;n&#44; se muestran los resultados seg&#250;n el tipo de metodolog&#237;a utilizada en los estudios&#46; Principalmente se presentan los de asociaci&#243;n basada en familias y de casos y controles en TCA&#59; se incluy&#243; en menor relevancia los estudios farmacogen&#233;ticos y metan&#225;lisis&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se encontraron tres estudios realizados en AN que utilizaron la metodolog&#237;a de asociaci&#243;n basada en familias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;25&#44;26</span></a> y solo un trabajo report&#243; mayor transmisi&#243;n del alelo S en familias con ANR &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; No se encontraron art&#237;culos de investigaci&#243;n en estudios de asociaci&#243;n en BN y el 5-HTTLPR&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con respecto a los estudios de casos y controles realizados entre 5-HTTLPR y AN&#44; se ha reportado asociaci&#243;n positiva con el polimorfismo 5-HTTLPR&#59; estos estudios indican que el gen <span class="elsevierStyleItalic">SLC6A4</span> podr&#237;a estar asociado con la etiolog&#237;a de la AN<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span></a>&#59; otros hallazgos no reportan asociaci&#243;n entre las variantes del 5-HTTLPR y la AN<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span></a>&#46; Por lo anterior&#44; se ha se&#241;alado que otros genes del sistema serotonin&#233;rgico podr&#237;an ejercer influencia en los s&#237;ntomas de los pacientes con TCA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El primer estudio que observ&#243; asociaci&#243;n significativa entre la variante S y la BN fue en poblaci&#243;n cauc&#225;sica&#44; y hall&#243; que los pacientes portadores de dos copias del alelo corto presentan un riesgo de BN 7 veces mayor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; En otro estudio&#44; adem&#225;s del 5-HTTLPR&#44; se analiz&#243; el <span class="elsevierStyleItalic">variable number tandem repeat</span> &#40;VNTR&#41; del intr&#243;n 2 en pacientes con BN y antecedentes de AN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Sin embargo&#44; otros encontraron asociaci&#243;n con la variante L en el subtipo BNP y TCA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span></a>&#44; y en otros estudios realizados en poblaci&#243;n asi&#225;tica y cauc&#225;sica&#44; no se report&#243; asociaci&#243;n con ninguna de las variantes del 5-HTTLPR y BN<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;36&#44;37</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios farmacogen&#233;ticos en TCA han mostrado que los portadores del alelo S en BN tienen mayor probabilidad de no obtener buena respuesta al tratamiento con los inhibidores selectivos de la recaptaci&#243;n de serotonina &#40;ISRS&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#59; otro estudio report&#243; que los portadores de la variante S-5HTTLPR presentaban bajas concentracioanes de paroxetina medida en sangre de pacientes con BN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Asimismo se report&#243; que los sujetos con BN y TANE 3 y 4 y portadores del alelo S presentaban una reducci&#243;n de la frecuencia de purgas y episodios de atracones a los 8 meses de tratamiento con ISRS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Sin embargo&#44; otro grupo no reporta asociaci&#243;n entre las variantes del 5-HTTLPR y la respuesta al tratamiento con cuatro tipos de ISRS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Los autores de una revisi&#243;n indican que los pacientes con AN no respondedores al tratamiento con ISRS est&#225;n asociados con la variante S del 5HTTLPR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El 5-HTTLPR se ha asociado con algunas caracter&#237;sticas cl&#237;nicas de pacientes con AN y BN&#59; por ejemplo&#44; se ha mostrado asociaci&#243;n entre tener la variante S&#44; el &#237;ndice de masa corporal &#40;IMC&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;34&#44;38</span></a> y la edad de inicio del trastorno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#59; respecto a caracter&#237;sticas psicopatol&#243;gicas y de personalidad&#44; se report&#243; una mayor calificaci&#243;n en evitaci&#243;n del da&#241;o del Inventario de Temperamento y Car&#225;cter &#40;ITC&#41; de Cloninger&#44; abuso de sustancias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;43&#44;47</span></a>&#44; pulsi&#243;n por la delgadez&#44; bulimia&#44; perfeccionismo e insatisfacci&#243;n corporal del Inventario de Trastornos Alimentarios &#40;EDI-2&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;46&#44;49</span></a>&#44; historia de abuso sexual<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;44&#44;45&#44;48</span></a>&#44; ansiedad y depresi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;34&#44;40&#44;53</span></a>&#44; apego inseguro y rasgos de trastorno l&#237;mite de personalidad &#40;TLP&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#44; conductas de atrac&#243;n y purgas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> y conductas impulsivas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;50&#8211;52</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios de interacci&#243;n gen-ambiente&#44; como el que se realiz&#243; en gemelos dicig&#243;ticos con AN y la interacci&#243;n del polimorfismo 5-HTTLPR&#44; han reportado asociaci&#243;n entre la interacci&#243;n de un medio ambiente no compartido &#40;problemas personales&#41; y la variante S-HTTLPR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#59; otro estudio report&#243; interacci&#243;n entre la variante S y un apego inseguro en pacientes con BN que presentaban antecedentes de abuso f&#237;sico y sexual durante la infancia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; En otro estudio se report&#243; asociaci&#243;n de interacci&#243;n en pacientes con TCA entre conductas de automutilaci&#243;n e intentos suicidas y la variante L-5HTTLPR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46; En dos estudios se report&#243; asociaci&#243;n entre la variante S y una mayor gravedad de s&#237;ntomas depresivos y conductas bul&#237;micas en adolescentes evaluados durante un periodo de 6 meses<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57&#44;58</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se han realizado tres metan&#225;lisis de los estudios de asociaci&#243;n entre el 5-HTTLPR y los TCA&#44; y ha hallado asociaci&#243;n entre la variante S y la AN<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59&#8211;61</span></a>&#46; El tercer metan&#225;lisis fue entre el 5-HTTLPR y la BN&#44; pero report&#243; incongruencias en los resultados con BN&#59; el autor se&#241;ala que falta realizar m&#225;s estudios de BN con muestras de mayor tama&#241;o para obtener resultados coherentes&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Conclusiones</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La literatura revisada indica que el polimorfismo 5-HTTLPR tiene la propiedad de modular la capacidad de recaptar serotonina&#44; por lo que podr&#237;a estar asociado con las alteraciones en pacientes con TCA&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cinco estudios de asociaci&#243;n indican que la variante S-5HTTLPR se encuentra asociada con la etiolog&#237;a de la AN&#46; Sin embargo&#44; hay incongruencias entre los estudios realizados en BN&#58; un estudio report&#243; asociaci&#243;n con la variante S y dos estudios encontraron asociaci&#243;n con la variante L&#46; Seg&#250;n estos resultados&#44; se se&#241;ala que el 5-HTTLPR no se encuentra asociado a BN&#59; pero resulta importante analizarlo en otras poblaciones con BN para llegar a alguna conclusi&#243;n&#46; Adem&#225;s&#44; resulta importante que se analicen otras variantes del gen para tener un panorama m&#225;s completo sobre el papel del <span class="elsevierStyleItalic">SLC6A4</span> en el desarrollo de los TCA&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con respecto a los estudios de asociaci&#243;n entre rasgos psicopatol&#243;gicos y la variante S&#44; son m&#225;s firmes los resultados relacionados con impulsividad&#44; bulimia&#44; pulsi&#243;n por la delgadez&#44; depresi&#243;n&#44; ansiedad y evitaci&#243;n del da&#241;o en pacientes con BN&#44; lo cual indicar&#237;a que dicha variante podr&#237;a estar participando como un gen modulador de esos tipos de s&#237;ntomas y no directamente en la etiolog&#237;a del trastorno&#46;</p><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Implicaciones de los estudios de asociaci&#243;n</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este tipo de estudios proporciona informaci&#243;n sobre marcadores gen&#233;ticos relacionados con el riesgo de padecer la enfermedad&#44; que explica un peque&#241;o porcentaje de la hererabilidad atribuida a los TCA&#46; Lo anterior no quiere decir que sus hallazgos no puedan ser &#250;tiles&#44; ya que proporcionan informaci&#243;n para comprender los mecanismos presentes en el desarrollo de la enfermedad o generar nuevas hip&#243;tesis sobre su origen&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con el avance en las tecnolog&#237;as de genotipificaci&#243;n a gran escala y el aumento en el n&#250;mero de polimorfismos analizados&#44; los estudios del genoma completo &#40;<span class="elsevierStyleItalic">genome-wide association studies</span> &#91;GWAS&#93;&#41; que permiten analizar sistem&#225;ticamente la mayor parte de la variabilidad com&#250;n de cada muestra resultan particularmente &#250;tiles para el estudio gen&#233;tico de las enfermedades psiqui&#225;tricas&#44; cuya fisiopatolog&#237;a todav&#237;a no se conoce&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Identificando genes de riesgo asociados a endofenotipos en los TCA&#44; se podr&#225; encontrar informaci&#243;n sobre sistemas neurales espec&#237;ficos&#44; asociados con los diversos patrones de comportamiento de los pacientes dentro del espectro patol&#243;gico de los TCA&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Direcciones futuras</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe una estrategia complementaria a los estudios de asociaci&#243;n&#44; la identificaci&#243;n de variantes raras de susceptibilidad a enfermedades comunes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62&#44;63</span></a>&#46; En este tipo de estrategia se propone identificar mutaciones o variantes poco comunes &#40;frecuencia<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#37;&#41;&#44; identificadas en familias o casos concretos&#44; que podr&#237;an ser origen de la susceptibilidad a enfermedades complejas como los TCA&#46; Este tipo de estrategia permitir&#225; identificar variantes raras que pudieran estar interactuando con las variantes comunes como el 5-HTTLPR y tener efecto en la manifestaci&#243;n de los TCA&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los pr&#243;ximos estudios de asociaci&#243;n se deber&#225; obtener tama&#241;os muestrales m&#225;s grandes&#44; evitar problemas de estratificaci&#243;n poblacional e incluir diversos polimorfismos de cada gen con el prop&#243;sito de evitar falsos positivos y que los resultados sean m&#225;s consistentes&#46; Con tama&#241;os de muestra m&#225;s grandes&#44; participando en consorcios multic&#233;ntricos en TCA&#44; se podr&#225; identificar marcadores gen&#233;ticos de riesgo de TCA que sean informativos en diferentes etnias&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos hallazgos no solo permitir&#237;an establecer un diagn&#243;stico gen&#233;tico m&#225;s adecuado&#44; sino que pueden proporcionar un mejor asesoramiento gen&#233;tico y tambi&#233;n abren prometedoras perspectivas para un tratamiento m&#225;s individualizado de los TCA&#46;</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Financiaci&#243;n</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El presente estudio fue financiado por el Instituto Cient&#237;fico Pfizer 2006&#44; M&#233;xico&#59; CONACyT Proyecto 52272&#59; financiamiento a proyectos de investigaci&#243;n del INPRF&#44; y ICyTDF Proyecto DGC-279-2008&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Conflicto de intereses</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores del presente trabajo declaramos no tener conflictos de intereses&#46;</p></span></span>"
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        "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Introducci&#243;n</span><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Al sistema serotonin&#233;rgico se lo ha implicado en la regulaci&#243;n del estado de &#225;nimo y en la conducta alimentaria&#44; por lo que el gen del transportador de serotonina <span class="elsevierStyleItalic">&#40;SLC6A4&#41;</span> es un buen candidato para el desarrollo de los trastornos de la conducta alimentaria &#40;TCA&#41;&#46; La mayor&#237;a de los estudios gen&#233;ticos en los TCA se han centrado principalmente en un polimorfismo&#44; el denominado 5-HTTLPR del gen <span class="elsevierStyleItalic">SLC6A4</span>&#46;</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Objetivo</span><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Realizar una revisi&#243;n de los estudios de asociaci&#243;n entre el 5-HTTLPR y los TCA&#44; como anorexia nerviosa&#44; bulimia nerviosa y trastornos alimentarios no especificados&#46;</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">M&#233;todo</span><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se realiz&#243; una b&#250;squeda en MEDLINE&#44; ISI y PubMed de las palabras clave &#171;transportador de serotonina&#187; y &#171;TCA&#187;&#46;</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Conclusiones</span><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Seg&#250;n la revisi&#243;n de 37 art&#237;culos originales&#44; la variante S del 5-HTTLPR es un factor de riesgo de anorexia nerviosa&#46; Adem&#225;s&#44; se encontr&#243; asociaci&#243;n entre el alelo S y el &#237;ndice de masa corporal&#44; impulsividad&#44; ansiedad&#44; depresi&#243;n y el tiempo de evoluci&#243;n en TCA&#46; Sin embargo&#44; en bulimia nerviosa no se reporta asociaci&#243;n con las variantes del 5-HTTLPR&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Autores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Poblaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Muestra&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Resultados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Hinney et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> &#40;1997&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Cauc&#225;sica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Familias tipo tr&#237;o con AN&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>55&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Sin asociaci&#243;n en AN &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;90&#41;&#59; no signifcativo al analizar IMC y edad de inicio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Urwin et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> &#40;2003&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Cauc&#225;sica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Familias tipo tr&#237;o con AN&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>106&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sin asociaci&#243;n &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;92&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Urwin et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> &#40;2005&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Cauc&#225;sica y asi&#225;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Familias tipo tr&#237;o con AN&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>114&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Se report&#243; interacci&#243;n entre MAO-A VNTR y S-5-HTTLPR en familias con ANR &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;006&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Autores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Poblaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Muestra&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Resultados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fumeron et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> &#40;2001&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Cauc&#225;sicos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">AN&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>67&#59; controles&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>148&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Asociaci&#243;n del S por genotipos &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;027&#41; y alelos &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;024&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mashuita et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> &#40;2004&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Asi&#225;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AN&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>77&#59; BN&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>118&#59; controles&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>290&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Asociaci&#243;n por genotipos y alelos &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;02 y p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;005&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sundaramurthy et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> &#40;2000&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cauc&#225;sica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AN&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>138&#59; controles&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>90&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mayor frecuencia de S &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;128&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Rybakowski et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> &#40;2006&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cauc&#225;sica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AN&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>132&#59; controles&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>93&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sin asociaci&#243;n con 5HTTLPR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Kiezebrink et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> &#40;2010&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cauc&#225;sica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AN&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>226&#59; controles&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>678&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No se encontr&#243; diferencia signficativa &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Di Bella et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> &#40;2000&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cauc&#225;sica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AN&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>112&#59; BN&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50&#59; controles&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>120&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Asociaci&#243;n por genotipos y alelos con S en BN &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001 y p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#59; no se encontraron en equilibrio HW&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lauzurica et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> &#40;2003&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cauc&#225;sica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">BN&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>102&#59; controles&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>99&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Asociaci&#243;n con el haplotipo SS-10&#47;12 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;02&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Monteleone et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> &#40;2006&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cauc&#225;sica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">BN&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>125&#59; controles&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>94&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Asociaci&#243;n con el alelo L &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Steiger et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> &#40;2009&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cauc&#225;sica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AN&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>17&#59; BN&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>108&#59; TANE&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>60&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Asociaci&#243;n entre genotipo LL &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;028&#41; y s&#237;ndrome bul&#237;mico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">De Luca et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> &#40;2003&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cauc&#225;sica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">BN&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>127&#59; controles&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>127&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sin significaci&#243;n &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41; en ambas poblaciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Akkermann et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> &#40;2010&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Sin significaci&#243;n por diagn&#243;stico&#59; los portadores de S presentaban mayor calificaci&#243;n en la subescala bulimia del EDI-2 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;03&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 00347450
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.rcp.2014.08.003

Datos actualizados diariamente

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2024 Octubre	273	13	286
2024 Septiembre	487	23	510
2024 Agosto	306	12	318
2024 Julio	270	9	279
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2019 Octubre	287	28	315
2019 Septiembre	260	226	486
2019 Agosto	120	183	303
2019 Julio	112	37	149
2019 Junio	162	77	239
2019 Mayo	271	152	423
2019 Abril	254	127	381
2019 Marzo	113	77	190
2019 Febrero	89	86	175
2019 Enero	72	53	125
2018 Diciembre	103	71	174
2018 Noviembre	134	89	223
2018 Octubre	116	34	150
2018 Septiembre	54	44	98
2018 Agosto	42	100	142
2018 Julio	37	86	123
2018 Junio	36	119	155
2018 Mayo	46	118	164
2018 Abril	26	143	169
2018 Marzo	27	81	108
2018 Febrero	20	67	87
2018 Enero	16	45	61
2017 Diciembre	17	56	73
2017 Noviembre	27	126	153
2017 Octubre	19	49	68
2017 Septiembre	15	78	93
2017 Agosto	13	51	64
2017 Julio	17	86	103
2017 Junio	13	85	98
2017 Mayo	23	81	104
2017 Abril	19	59	78
2017 Marzo	25	102	127
2017 Febrero	18	129	147
2017 Enero	16	39	55
2016 Diciembre	55	46	101
2016 Noviembre	38	100	138
2016 Octubre	49	99	148
2016 Septiembre	46	69	115
2016 Agosto	34	32	66
2016 Julio	36	9	45
2016 Junio	31	62	93
2016 Mayo	20	54	74
2016 Abril	20	59	79
2016 Marzo	26	48	74
2016 Febrero	28	40	68
2016 Enero	23	54	77
2015 Diciembre	23	32	55
2015 Noviembre	23	59	82
2015 Octubre	23	53	76
2015 Septiembre	17	34	51
2015 Agosto	15	21	36
2015 Julio	15	31	46
2015 Junio	10	31	41
2015 Mayo	32	31	63
2015 Abril	18	25	43
2015 Marzo	1	0	1
2015 Febrero	1	0	1

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