El espectro clínico de los trastornos microangiopáticos es muy amplio y se necesita de una gran habilidad clínica para determinar el origen, especialmente en el paciente con lupus eritematoso sistémico, en quien no solo se debe considerar púrpura trombocitopénica trombótica asociada, sino también: síndrome antifosfolípido; generalmente del tipo catastrófico; microangiopatía localizada o hipertensión maligna.
ObjetivoDescribir, de acuerdo con lo reportado en la literatura; la frecuencia, las causas y las características clínicas de la microangiopatía trombótica en lupus eritematoso sistémico.
MétodosRevisión estructurada no sistemática de la literatura.
ResultadosSe incluyeron 51 artículos (42 provenientes de la búsqueda en bases de datos y 9 referenciados en estos) para la revisión de los aspectos de interés mencionados.
The clinical spectrum of microangiopathy disorders is vast, and needs a great clinical skill to find the origin, especially in patients with systemic lupus erythematosus, in whom it is necessary to consider: associated thrombotic thrombocytopenic purpura, antiphospholipid syndrome, generally of the catastrophic type; localised microangiopathy, or malignant hypertension.
ObjectiveUsing the results reported in the literature, the aim of this article is to describe the frequency, causes and clinical features of thrombotic microangiopathy in systemic lupus erythematosus.
MethodsStructured non-systematic review of the literature.
ResultsThe review included a total of 51 articles (42 from database searches and 9 referenced in these) on the previously mentioned variables, were included.
La microangiopatía trombótica se caracteriza por el desarrollo de microtrombos hialinos (en su gran mayoría compuestos por plaquetas aglutinadas) a lo largo de arteriolas y capilares1; el término anemia microangiopática trombótica2 hace referencia a la presencia de anemia hemolítica acompañada de glóbulos rojos fragmentados (esquistocitos) en el contexto de una microangiopatía trombótica.
En pacientes con LES la microangiopatía trombótica puede ser debida a púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) asociada, síndrome antifosfolípido (SAF), generalmente del tipo catastrófico; microangiopatía localizada o hipertensión maligna3,4.
Cuando la microangiopatía trombótica se presenta en el contexto del lupus eritematoso sistémico (LES) la mortalidad es mayor; comparada con aquellos pacientes con PTT idiopática5.
MetodologíaSe realizó una revisión narrativa no sistemática de la literatura en idiomas inglés y español, que permitiera responder la siguiente pregunta: ¿en pacientes con LES, cuál es la frecuencia, las características clínicas y el mecanismo fisiopatológico subyacente de la PTT adquirida o anemia hemolítica microangiopática (AHMA)? en las bases de datos: Pubmed, Embase y Lilacs.
La búsqueda en Pubmed se desarrolló con los siguientes términos y descriptores: («Lupus Erythematosus, Systemic» [Mesh]) AND «Purpura, Thrombotic Thrombocytopenic» [Mesh]) OR («Lupus Erythematosus, Systemic» [Mesh]) AND «Anemia, hemolytic» [Mesh], encontrando 661 artículos, 104 de ellos publicados en los últimos 10 años. Con similar metodología se realizó búsqueda en Embase, sin encontrar artículos diferentes a los ya citados en Pubmed; en Lilacs se encontraron 6 artículos empleando la búsqueda: (lupus eritematoso sistémico) y (púrpura trombocitopénica trombótica); (lupus eritematoso sistémico) y (anemia hemolítica microangiopática) en idioma español.
También se utilizaron las siguientes palabras en inglés: lupus; thrombocytopenic; microangiopathic hemolytic anemia; thrombotic microangiopathies; thrombotic microangiopathy; microangiopathy; y en español: lupus; microagiopatía; anemia hemolítica microangiopática.
Se realizó la lectura del resumen de cada artículo y se seleccionaron los relacionados con las preguntas de interés; también se revisaron los escritos referenciados en los artículos resultantes de la búsqueda.
ResultadosEn total se incluyeron 51 artículos (42 provenientes de la búsqueda en bases de datos y 9 referenciados en estos). A continuación se hará una revisión de los aspectos de interés mencionados en la metodología.
Conceptos generalesEn algunos casos la microangiopatía trombótica no se debe al déficit de ADAMTS 13 (este déficit puede ser por anticuerpos anti-ADAMTS 13 o por deficiencia congénita, como se explicará más adelante), sino a una condición que induzca daño vascular, como SAF, infección por virus de la inmunodeficiencia humana, síndrome hemolítico urémico, hipertensión maligna, sepsis, coagulación intravascular diseminada, enfermedad maligna avanzada o algunos medicamentos quimioterapéuticos6.
Así, la AHMA en pacientes con LES no siempre se debe a PTT3,4.
Algunos autores sugieren que cuando se observe AHMA no inmune (caracterizada por reticulocitosis, esquistocitos y Coombs directo negativo) en el contexto de LES, en ausencia de déficit de ADAMTS 13, se prefiera el término de AHMA asociada y no el de PTT7, reservando el último para los casos por déficit de ADAMTS 13.
En biopsias de pacientes con nefritis lúpica sin PTT y sin SAF, se han descrito microtrombos (microangiopatía localizada), algunos de estos pacientes pueden cursar con hemólisis microangiopática (por el evento en capilares glomerulares) y con alteraciones neurológicas por hipertensión no controlada siendo, entonces, otro diagnóstico diferencial a considerar en el paciente con LES, deterioro renal y AHMA7.
Púrpura trombocitopénica trombótica: aspectos fisiopatológicosFisiológicamente desde los cuerpos de Weibel-Palade y los gránulos alfa, ubicados en las células endoteliales y en los megacariocitos, respectivamente, se produce una liberación constitutiva del factor de von Willebrand (FvW), pero en los casos de activación endotelial (injuria e inflamación) se produce una gran liberación a demanda4.
El FvW contiene varios sitios de unión para diferentes ligandos, incluyendo el dominio A2 donde actuará una metaloproteasa conocida como ADAMTS 13 (A Disintegrin And Metalloprotease with Thrombospondin-1 repeats).
Al ser liberado el FvW tiene una conformación globular (plegado) que hará que los dominios A1 (sitio de unión de GPIbα) y A2 estén parcialmente ocultos y el dominio A3 (sitio de unión a colágeno) esté expuesto. A medida que el FvW, en forma globular, pasa por la microcirculación cambia a una conformación filamentosa, exponiéndose los dominios A1, teniendo así la capacidad de capturar las plaquetas circulantes. A su vez, expresa el dominio A2, facilitando la interacción con ADAMTS 13, ejerciendo un control intrínseco proteolítico4.
El ADAMTS 13 (180kDa) está libre en el plasma y hay una pequeña proporción unida al FvW; ejerce la función proteolítica del FvW en 3 momentos4: tras la secreción constitucional desde los cuerpos de Weibel-Palade controlando la salida de grandes multímeros a la circulación; en la microcirculación, donde unido a su sustrato convierte los multímeros del FvW en dímeros (con menor poder hemostático); y cuando hay disrupción endotelial y se activa la cascada de la coagulación, limitando la formación del coágulo plaquetario cuando aún no ha sido consolidado por trombina ni por fibrina4.
Hoy en día se sabe que la actividad del ADAMTS 13 puede verse afectada por mutaciones del gen que codifica su estructura y función (formas hereditarias de PTT) o por autoanticuerpos inhibidores de su función (formas adquiridas de PTT)3.
Algunos aspectos generales sobre púrpura trombocitopénica trombóticaLa PTT es una enfermedad rara (3,7 casos por un millón de personas año; en Estados Unidos de América)8. Pero algunas poblaciones son más susceptibles de desarrollarla, incluyendo los pacientes con LES (1 a 4%)9.
Es una enfermedad fatal si no se inicia el tratamiento oportunamente; y de aquellos que sobreviven casi el 60% recae10. Como se mencionó previamente, se conocen 2 formas, una congénita caracterizada por mutaciones en el gen que codifica la ADAMTS 13 (se han descrito formas heterocigotas que son asintomáticas, considerándose que ambos alelos deben de estar afectados para causar un déficit severo de la enzima)3; y otra adquirida o aguda idiopática que se caracteriza por estar mediada por autoinmunidad: se han descubierto anticuerpos inhibidores de la enzima frente a los dominios ricos en cisteína y dominio C terminal. Usualmente, estos anticuerpos son isotipo IgG y menos frecuente IgM o IgA3.
Desde el punto de vista clínico la PTT es un síndrome caracterizado por la péntada AHMA, trombocitopenia, fiebre, déficit neurológico fluctuante y enfermedad renal, pero hasta el 35% de los pacientes no tienen síntomas neurológicos o el compromiso renal y la fiebre no están presentes3; debido a la alta mortalidad, en ausencia de tratamiento, solo con la presencia de trombocitopenia y AHMA se debería sospechar e iniciar la terapia para evitar desenlaces graves11.
El primer caso fue descrito por el doctor Moschcowitz en 192412, pero solo hasta 1982 el doctor Joel Moake13 descubrió que el plasma de los pacientes con PTT recurrente continua tenía gran cantidad de múltimeros ultra largos del FvW. En 1996, los trabajos de Furlan y Tsai14,15 permitieron establecer que existía una proteasa con actividad catalítica sobre el FvW y que se encontraba ausente en los sueros de los pacientes con PTT16–18.
Se ha definido como deficiencia grave de ADAMTS 13 una actividad de esta <5%, hallazgo que se ha reportado con mayor frecuencia en los pacientes con las formas hereditarias. En modelos múridos transgénicos se ha observado que el déficit de ADAMTS 13 es un factor de riesgo para el desarrollo de PTT y no necesariamente un factor desencadenante directo, lo que sugiere que es necesaria la exposición a un estímulo protrombótico adicional para el desarrollo de la enfermedad19,20.
En los pacientes con PTT adquirida, solamente en tres cuartas partes, se encuentran deficiencias graves de ADAMTS 1321.
En condiciones normales el ADAMTS 13 no tiene un inhibidor natural y es probable que su actividad se vea disminuida por la hemoglobina libre, la degradación proteolítica por la plasmina y trombina o por mutaciones del factor H del complemento. Tachil en 200722 enunció que los estados de hemólisis grave intravascular generan una saturación de los procesos protectores (haptoglobina y sistema monocito/macrófago), favoreciendo que la hemoglobina libre tenga la capacidad de unirse fuertemente al óxido nítrico, alterando la capacidad de vasorregulación, principalmente a nivel cerebral, explicaría esta situación la fluctuación neurológica propia de los pacientes con PTT y, además, los síntomas inespecíficos como dolor abdominal, disfagia y náuseas22. Es probable que otros productos de procesos hemolíticos puedan tener un efecto inhibidor sobre el ADAMTS 1322.
Lo anterior podría revelar por qué la plasmaféresis es útil en pacientes con clínica de microangiopatía trombótica con niveles normales de ADAMTS 13 –posiblemente removiendo los productos de la hemólisis y administrando óxido nítrico adicional–22.
Anemia hemolítica microangiopática asociada a lupus eritematoso sistémicoSu asociación con LES se reconoció en la literatura médica en 1939 cuando fue descrito el primer caso por Gitlow y Goldmark23,24. Respecto a la fisiopatología subyacente, como en la mayoría de las series y reportes de caso, se observa un curso paralelo en la actividad del LES y de la AHMA y los pacientes con PTT en el contexto de LES, refractarios a recambios plasmáticos, responden al uso de citotóxicos, se ha sugerido un evento mediado por anticuerpos24, pero a pesar de que inicialmente se descubrieron anticuerpos IgG inhibidores de ADAMTS 13 en estos pacientes, posteriores estudios como el realizado por Pier Manucci et al.25; que evaluó en pacientes con enfermedades autoinmunes (LES y esclerosis sistémica) los niveles de la proteasa, el antígeno del FvW y en aquellos que tenían niveles de ADAMTS 13 <40% se buscó anti-ADAMTS 13; demostraron que si bien los niveles de ADAMTS 13 fueron significativamente más bajos en los pacientes con LES (p=0,013) y con esclerosis sistémica (p=0,0002) en comparación con controles sanos, no había anti-ADAMTS 13 en los pacientes con los niveles de proteasa bajos; permitieron considerar que puede existir más de un mecanismo involucrado en el desarrollo de AHMA en el paciente con LES (no se debe exclusivamente a anticuerpos anti-ADAMTS 13).
Es así como se reconocen 3 subgrupos de pacientes con PTT o AHMA en LES: los que tienen deficiencia grave de ADAMTS 13 por anticuerpos IgG inhibidores; los que tienen deficiencia moderada con o sin anticuerpos inhibidores y los que tienen niveles normales o subnormales sin anticuerpos inhibidores25,26.
Por ello se han planteado como mecanismos alternativos de microangiopatía trombótica en LES: oxidación del FvW, activación e injuria endotelial, defectos en la fibrinólisis (TPa) y vasculitis26.
Es importante mencionar que, entre 13 y 18% de los pacientes con LES o SAF pueden tener anticuerpos anti-ADAMTS 13 sin manifestaciones de AHMA27 y algunos autores han observado presencia de ANA y anti-DNA en los pacientes con PTT idiopática sin ninguna característica de LES (71 y 9,7%, respectivamente); se relaciona con una deficiencia mayor de ADAMTS 1327.
Consideraciones pronósticasYa desde el 200428 se había determinado cómo aquellos pacientes con PTT y ausencia de ADAMTS 13 (deficiencia grave) solían tener una buena respuesta a los tratamientos convencionales y aquellos con ADAMTS 13 presente un pronóstico más sombrío, con pobre respuesta a la plasmaféresis y con mortalidad del 60 al 90%. Este último grupo es característico de los pacientes con trasplante alogénico de médula ósea y pacientes con LES.
En un estudio realizado en Corea, en el que se encontraron como factores de riesgo para el desarrollo de PTT, en pacientes con LES: SLEDAI >10 y la coexistencia de nefritis, se describe una mortalidad cercana al 46% cuando hay concomitancia de LES y PTT, especialmente cuando se presentó infección (factor de riesgo independiente, para mortalidad)24. Otros estudios también han hallado como causa de mortalidad a los procesos infecciosos29.
Como factores de riesgo para desarrollar PPT en LES se han descrito: alta actividad de la enfermedad, presencia de anti-Sm, afección renal y ser joven (entre 30 años y 34 años)3,24.
Consideraciones clínicasEn 2008 en la Universidad de Louisiana30 se hizo un análisis retrospectivo de 114 pacientes con exacerbaciones de LES, comparando los que cursaron con AHMA respecto a los que no. Todos se presentaron con AHMA y trombocitopenia, y solo uno con la péntada clásica. Llamativamente y con significación estadística, los pacientes con microangiopatía tuvieron un SLEDAI más alto (15,3 vs. 6,4 p=<0,0006). De la misma manera, en un hospital de Singapur, entre enero de 2003 y diciembre de 2007, se comparó el comportamiento de los pacientes con PTT con o sin LES31, y se encontró que la duración media desde el primer síntoma de PTT hasta el diagnóstico de AHMA fue mayor en los pacientes con PTT asociada a LES (19,5 días vs. 7,7 días), los cuales, además, eran más jóvenes (34,5 años vs. 50,4 años).
Lansigan9 observó que la PTT en el 73% de los casos aparece después de la instauración de LES y los resultados de Musio32, en 40 pacientes con PTT, demostraron que el 15% de los pacientes desarrollan LES después del diagnóstico de PTT y 12% concomitantemente.
Jiang et al.33, realizaron un trabajo en el cual analizaron los pacientes con PTT asociado a LES desde 1999 hasta 2011. Se incluyeron 105 pacientes y se compararon aquellos que sobrevivieron (92 pacientes) con aquellos que no lo hicieron (13 pacientes). Se hizo diagnóstico de PTT en aquellos que tuvieran AHMA y trombocitopenia no explicada por otras causas, asociada a como mínimo uno de los tres siguientes: fiebre, déficit neurológico o disfunción renal. En este trabajo en 50,5% de los pacientes la instauración de LES fue precedida por la PTT. El 100% de los pacientes que falleció tuvo síntomas neurológicos en comparación con 72,8% del grupo que sobrevivió (p=0,035). Solamente en 52 pacientes se tomó biopsia renal, revelando microangiopatía trombótica en 5,8%. La microangioapatía trombótica renal apareció con más frecuencia en el grupo que falleció (p=0,042). La presencia de anticuerpos antifosfolípido (33,3 vs. 29,7%), el déficit grave de ADAMTS 13 <5% (66,7 vs. 40,6%) y anti-ADAMTS 13 (100 vs. 91,7%), se presentaron con mayor frecuencia en el grupo que no sobrevivió, pero no fueron estadísticamente significativos.
Cuando la PTT está asociada a LES, la mortalidad es mayor comparada con aquellos pacientes con PTT idiopática; el doctor Pagalavan Letchumanan et al., en el 200931, en una población de Singapur que incluía 10 pacientes con PTT idiopática y 8 pacientes con PTT asociada a LES, encontró que la mortalidad para la forma idiopática era del 50% (95% IC 19%, 81%) y para la PTT secundaria del 62,5% (95% IC 29%, 96%). Los autores consideraron que la mayor mortalidad se debía a: 1) presencia de 2 enfermedades fatales concomitantes, 2) el compromiso multisistémico del LES tiene un espectro de presentación clínica similar a la PTT, retardando el diagnóstico e instauración del tratamiento oportuno, y 3) los pacientes con PTT secundaria suelen ser refractarios a la plasmaféresis.
Dada la alta mortalidad, se debe estar alerta en los pacientes con LES que presenten anemia hemolítica con Coombs directo negativo, indagando por la presencia de esquistocitos que sugieran microangiopatía34.
TratamientoLos recambios plasmáticos disminuyen la mortalidad en PTT (pasa de ser cercana al 90 a 20%), por ello es necesario su implementación en todo paciente, incluso en los pacientes con LES3.
Hasta 2001, para el manejo de la AHMA en LES, algunos autores habían utilizado esteroides con recambios plasmáticos o esteroides con citotóxicos (ciclofosfamida o vincristina) y recambios plasmáticos (concomitantemente o primero los recambios y luego los citotóxicos si había refractariedad)24,35–45. Vasoo et al., compararon en 2002 la efectividad de estas dos estrategias terapéuticas, encontrando una mortalidad del 33 y del 25%, respectivamente, siendo las principales causas de muerte la PTT refractaria y las infecciones24, estas últimas más frecuentes en quienes usaron citotóxicos, por ello se sugería el uso de citotóxicos solo si había refractariedad a los recambios plasmáticos o si la manifestación lúpica concomitante (e.g. nefritis lúpica) lo requería; favoreciendo el uso de ciclofosfamida sobre vincristina, por contar con más experiencia de uso en pacientes lúpicos24.
Sin embrago, observaciones posteriores han demostrado que los pacientes con PTT y LES suelen ser refractarios a los recambios plasmáticos: mientras la remisión completa en PPT idiopática se logra en el 50% de los pacientes en 16,8 días de recambios plasmáticos, en PPT asociada a LES esta solo llega a ser del 37,5% a los 31,3 días de uso de plasmaféresis46, por lo que se considera, en la actualidad, necesario el uso de esteroides, recambios plasmáticos y ciclofosfamida para el tratamiento de la PTT asociada a LES. Otros inmunosupresores descritos en PTT asociada a LES han sido: ciclosporina, azatioprina, micofenolato, inmunoglobulina e inmunoabsorción7,46,47.
Más recientemente, y extrapolando el efecto favorable en PTT idiopática, se han descrito casos con respuesta satisfactoria a rituximab en pacientes con PTT y LES refractarios a plasmaféresis46–50, siendo especialmente útil para disminuir el número de días de recambios plasmáticos requeridos para lograr la estabilidad y remisión, y para disminuir el número de recaídas46,48–51.
ConclusionesEl espectro clínico de los trastornos microangiopáticos es muy amplio, se necesita de una gran habilidad clínica para diagnosticarlos, especialmente en el paciente con LES.
En un paciente con LES y microangiopatía trombótica no solo se debe considerar PTT asociada, también se debe descartar SAF asociado, generalmente del tipo catastrófico; microangiopatía localizada e hipertensión maligna.
La presencia de 3 subgrupos de pacientes con PTT o AHMA en LES: los que tienen deficiencia grave de ADAMTS 13 por anticuerpos IgG inhibidores; los que tienen deficiencia moderada con o sin anticuerpos inhibidores y los que tienen niveles normales o subnormales sin anticuerpos inhibidores; sugiere que existe más de un mecanismo fisiopatológico en el desarrollo de AHMA en LES.
Cuando la PTT está asociada a LES, la mortalidad es mayor y es menor la respuesta a los recambios plasmáticos. Como la péntada clásica de la PTT está generalmente ausente en LES, es mandatorio sospecharla e instaurar el tratamiento oportuno, con la sola presencia de AHMA y trombocitopenia.
El tratamiento actual consiste en esteroides sistémicos, recambios plasmáticos e inmunosupresores (especialmente ciclofosfamida); el rituximab ha resultado útil en casos refractarios a los recambios plasmáticos y acorta el número de días de recambios plasmáticos para lograr la remisión.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
