El daño irreversible de órgano es predictor de morbilidad, mortalidad, mayor acúmulo de daño y mala calidad de vida en los pacientes con lupus eritematoso sistémico.
ObjetivosCaracterizar el daño y los factores que mejor lo explican, en una población de pacientes colombianos con lupus eritematoso sistémico.
MétodosEstudio retrospectivo de seguimiento a una cohorte. El daño se midió con el SLICC/ACR (índice de Systemic Lupus International Collaborating Clinics y del American College of Rheumatology) y la actividad de la enfermedad por SELENA SLEDAI. La caracterización del daño se hizo mediante estadística descriptiva, los factores asociados con el desenlace se evaluaron con Chi2 de Pearson o Fisher, t de Student o U de Mann-Whitney; la proporción de pacientes que acumularon daño se evaluó con el test de Friedman y el puntaje acumulado con el test de Wilcoxon. La determinación de los factores asociados independientemente con el desenlace se hizo con una regresión logística.
ResultadosSe incluyeron 161 pacientes con diagnóstico de novo y seguimiento mínimo de un año; el 28,9% sufrió daño. Los dominios más representados fueron el neuropsiquiátrico, renal y vascular. Los anticuerpos antifosfolípido, las dosis promedio de prednisolona mayores a 12,5mg/día y presentar 2 o más recaídas se asociaron independientemente al daño orgánico.
ConclusionesLos anticuerpos antifosfolípido, la dosis de esteroides y la frecuencia de recaídas se asocian al daño orgánico en una población colombiana de pacientes con lupus eritematoso sistémico.
Irreversible organ damage is a predictive factor of morbidity, mortality, increased accumulation of damage, and poor quality of life in patients with systemic lupus erythematosus.
ObjectivesTo describe the damage, and the factors that best explain it, in a population of Colombian patients.
MethodsA retrospective follow-up study of a patient cohort. The damage was measured using the Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) and the American College of Rheumatology (ACR) index, and disease activity by SELENA SLEDAI. Descriptive statistics were used to describe the damage. The factors associated with the outcome were evaluated with Pearson's or Fisher's Chi2, Student's t or Mann-Whitney's U. The proportion of patients that accumulated damage was evaluated with the Friedman test, and the cumulative score with the Wilcoxon test. The determination of the factors independently associated with the outcome was performed using logistic regression.
ResultsA total of 161 patients with recent diagnosis, and followed for one year or more, were included, 28.9% of whom had suffered damage. The most represented domains were neuropsychiatric, renal and vascular. Anti-phospholipid antibodies, mean doses of prednisolone greater than 12.5mg/day, and suffering 2or more relapses were independently associated with organ damage.
ConclusionsAnti-phospholipid antibodies, steroid doses and frequency of relapses are associated with organ damage in a Colombian population of patients with systemic lupus erythematosus.
Aunque la supervivencia de los pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) ha mejorado de forma significativa, la mortalidad sigue siendo alta1 y el daño irreversible de órgano, especialmente renal2,3 y neurológico4,5, afecta este desenlace.
El acúmulo de daño determina mayor morbilidad, mortalidad6,7, daño, mala calidad de vida8-10, hospitalizaciones, requerimiento de diálisis y trasplante renal, y costos para los sistemas de salud11,12.
Los factores que se han asociado al acúmulo de daño de órgano en los pacientes con LES son la raza13, edad de inicio14,15, sexo masculino16,17, diagnóstico después de los 50 años18, duración13 y actividad de la enfermedad8,19, recaídas20, dosis de esteroides21,22, anticuerpos antifosfolípido (APL), anti-ADN y anti-Ro23,24 y uso de inmunosupresores25,26. Los antimaláricos son factores protectores para este desenlace27,28.
El propósito del estudio fue reconocer cuáles son los dominios y manifestaciones específicas que caracterizan el daño de órgano en una población de pacientes colombianos con LES y determinar los factores que mejor lo explican.
Pacientes y métodosSe hizo un estudio de cohorte retrospectivo, que incluyó a todos los pacientes mayores de 16 años que cumplieron al menos 4 criterios de clasificación ACR (American College of Rheumatology) al momento del diagnóstico de LES y que fueron seguidos por más de un año en un hospital de alta complejidad de la ciudad de Medellín (Colombia). Solo se incluyeron aquellos con diagnóstico nuevo en la institución para asignar adecuadamente el daño de órgano; se excluyeron aquellos con lupus inducido por medicamentos y a los que tenían síndromes de superposición con esclerosis sistémica o dermatomiositis.
La actividad lúpica se midió con SELENA SLEDAI29 y el daño de órgano con el índice de Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC)/ACR SDI30. Se definió recaída del LES por el aumento mínimo de 3 puntos en SELENA SLEDAI, por la necesidad de incremento de la dosis de esteroides o de iniciar un nuevo inmunosupresor o por la hospitalización por lupus20.
Las variables estudiadas fueron sexo, edad al diagnóstico, tiempo de seguimiento, nefritis lúpica, hipertensión arterial, puntaje de SELENA SLEDAI al diagnóstico y durante el seguimiento, número de recaídas, APL (anticardiolipinas IgG e IgM, anti-β2 glicoproteína 1 IgG e IgM y anticoagulante lúpico), anti-Ro y anti-ADN, dosis diaria y acumulada de prednisolona y uso de pulsos de metilprednisolona, ciclofosfamida, antimaláricos, azatioprina y micofenolato.
Análisis estadísticoLa población se caracterizó con estadística descriptiva. La asociación entre los factores de riesgo y el daño de órgano se evaluó con las pruebas exacta de Fisher o Pearson y t de Student o U de Mann-Whitney, de acuerdo con el caso; para evaluar la proporción de pacientes con acúmulo de daño se utilizó el test de Friedman y para la acumulación de daño durante el seguimiento, el test de Wilcoxon. En el análisis multivariado de regresión logística se incluyeron las variables con p < 0,25 que tuvieron OR brutos significativos en el análisis univariado. La colinealidad se determinó por criterios clínicos; las variables consideradas colineales fueron excluidas del modelo estadístico final.
El daño de órgano se categorizó como leve (1-2 puntos) y grave (≥3 puntos)29, el puntaje de SELENA SLEDAI en ≤10 y mayor de 10 puntos al inicio de la enfermedad y en 3-8 y ≥9 puntos durante el seguimiento. La dosis diaria de prednisolona se categorizó en ≤7,5; 7,6-12,5 y superior a 12,5 mg. No se hizo imputación de los datos perdidos de los autoanticuerpos.
Para el análisis se utilizó el software SPSS versión 21, licencia Universidad CES.
La investigación fue aprobada por los Comités de Ética del Hospital Pablo Tobón Uribe y de la Universidad CES.
ResultadosLa población está constituida por 161 pacientes con diagnóstico de novo de LES, el 93,7% mujeres, seguidos durante 31,5 meses (RIC 30, de 12 a 84 meses) (tabla 1). El diagnóstico se hizo entre los 16 y los 25 años en el 46% de los casos, entre los 26 y los 50 años en el 39,8%, después de los 50 años en el 14,2% de ellos. El 44% de los sujetos presentaron nefritis lúpica, el 26,1% hipertensión arterial y el 5% fallecieron.
Características clínicas basales de la población
| Variables | Frecuencia |
|---|---|
| Daño orgánico | 29,8% (n 48) |
| Puntaje de daño 1-2 | 25,5% (n 41) |
| ≤ 3 | 4,5% (n 7) |
| Edad al diagnóstico | 27 años (RIC 24); 16-78 |
| Seguimiento | 31,5 meses (RIC 30); 12-84 |
| SELENA SLEDAI basal | 11 puntos (RIC 8); 3-32 |
| SELENA SLEDAI (evolución) | 5,7 puntos (RIC 4,6); 1-17,6 |
| Número de recaídas | 1 (RIC 1); 0-12 |
| Nefritis lúpica | 46% (n 74) |
| Síndrome antifosfolípido | 12,4% (n 20) |
| Dosis diaria de prednisolona | 10,4mg (RIC 7,51 mg); 0-44 |
| Anticuerpos antifosfolípido | 44% (60/136) |
| Anticuerpos anti-ADN | 72% (112/156) |
| Anticuerpos anti-Ro | 37,5% (56/149) |
El 53,4% de los pacientes tuvieron puntaje basal de SELENA SLEDAI mayor a 10 puntos y el 18%, puntaje mayor a 9 puntos durante el seguimiento. El 99,4% de los pacientes recibieron prednisolona, el 31,7% ciclofosfamida, el 28,6% pulsos de metilprednisolona, el 89,4% antimaláricos (69,6% cloroquina y 21,1% hidroxicloroquina), el 25,5% azatioprina y el 32,9% micofenolato.
El daño de órgano se presentó en el 29,8% de los pacientes, con una tasa de incidencia de 1/10 pacientes/año y fue grave en el 14,5% de los casos. Se observó un aumento de la proporción de pacientes con daño entre el primero y el quinto año (p = 0,03), especialmente a los 12, 36 y 48 meses (p = 0,000, 0,005 y 0,011).
El dominio más comprometido fue el neuropsiquiátrico (13%), seguido del renal (6,8%), vascular (5,6%) y pulmonar (4,3%). Las manifestaciones más frecuentes en cada uno de ellos fueron la enfermedad cerebrovascular (6,8%), falla renal crónica terminal (4,3%), trombosis venosa profunda con edema residual (4,9%) e hipertensión pulmonar (1,8%), respectivamente (tabla 2).
Caracterización del daño orgánico en una población de pacientes colombianos con LES
| Dominios | % | Ítems | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Neuropsiquiátrico | 13 | ACV 6,8% | Convulsiones 2,5% | Neuropatía periférica 2,5% | Mielitis transversa 1,9% | Disfunción cognitiva 1,6% |
| Renal | 6,8 | IRCT 4,3% | Proteinuria > 3,5 g 1,9% | TFG < 50% 1,2% | ||
| Vascular | 5,6 | TVP con edema 4,9% | Úlcera o estasis 1,06% | |||
| Pulmonar | 4,3 | Hipertensión pulmonar 1,9% | Fibrosis pulmonar 1,2% | Infarto pulmonar 0,6% | Pulmón encogido 0,6% | |
| Musculoesquelético | 3,7 | Osteonecrosis 2,5% | Osteoporosis con fractura 0,6% | Osteomielitis 0,6% | ||
| Cardiovascular | 3,1 | Miocardiopatía dilatada 2,5% | Pericarditis crónica 0,6% | |||
| Gastrointestinal | 1,9 | Infarto 1,2% | Peritonitis crónica 0,6% | |||
| Ocular | 0,6 | Infarto retiniano 0,6% |
ACV: accidente cerebrovascular; IRCT: insuficiencia renal crónica terminal; TVP: trombosis venosa profunda.
El sexo masculino, nefritis lúpica, hipertensión arterial, SELENA SLEDAI basal y durante la evolución, APL, número de criterios ACR y de recaídas, uso de azatioprina y ciclofosfamida y dosis diarias de prednisolona y acumuladas de metilprednisolona se asociaron al daño en el análisis univariado y se incluyeron en el modelo de regresión logística.
Presentar 2 o más recaídas durante la evolución (OR ajustado: 2,72; IC 95%: 1,19-6,23), haber recibido una dosis promedio de prednisolona mayor a 12,5mg/día en el curso de la enfermedad (OR ajustado: 5,15; IC 95%: 1,5-17,65) y la presencia de APL (OR ajustado: 10,9; IC 95%: 1,23-96,88) fueron los determinantes independientes de daño irreversible de órgano en la población (tabla 3).
Variables que explican el daño orgánico en la población
| OR brutos IC 95% | OR ajustados IC 95% | |
|---|---|---|
| Número de recaídas 0-1 | 1 | 1 |
| ≥ 2 | 4,67 (2,25-9,57) | 2,72 (1,19-6,23) |
| Dosis diaria de prednisolona <7,5 mg | 1 | 1 |
| 7,6-12,5 mg | 2,28 (0,81-6,42) | 1,71 (0,54-5,39) |
| >12,5 mg | 7,56 (2,74-20,83) | 5,15 (1,5-17,65) |
| Anticuerpos antifosfolípido | 13,9 (1,75-109,9) | 10,9 (1,23-96,88) |
| Nefritis | 2,61 (1,3-5,24) | 1,27 (0,46-3,51) |
| Uso de ciclofosfamida | 2,79 (1,47-5,67) | 1,07 (0,39-2,98) |
| Dosis acumulada de metil-PDN 500-1.500 mg | 1 | |
| >1.500 mg | 2,48 (1,17-5,24) | 0,69 (0,25-1,91) |
El 29,8% de los pacientes sufrió daño, con una tasa de incidencia de 1 por cada 10 pacientes/año; en el 15% de los casos el daño fue grave. Los dominios más afectados fueron el neuropsiquiátrico, renal y vascular periférico. Los APL, dosis promedio de prednisolona mayores a 12,5mg/día y el número de recaídas fueron las variables explicativas del desenlace. El amplio intervalo de confianza del OR para los APL se atribuye al tamaño de la muestra.
La tasa de acúmulo de daño y los dominios afectados en la población son diferentes a los observados en otras cohortes en las que el sistema musculoesquelético es el más comprometido31-33, seguido por piel, riñones y sistema nervioso central34-36. En la tabla 4 se comparan los hallazgos del daño orgánico en la población estudiada con otras cohortes.
Comparación de los principales dominios de daño orgánico comprometidos en varias cohortes
| EE. UU. Petri22 | Portugal (Goncalves et al.)44 | Inglaterra (Chambreset al.)43 | Argentina (Cassano et al.)41 | Cuba (Estévez et al.)40 | Brasil (Guarize et al.)39 | Brasil (Soareset al.)38 | Colombia (Medina et al.)37 | Colombia Pinto et al. |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 60 | 37 | 33 | 64 | 48,8 | 68,3 | 81-9 | 45,9 | 29,8 |
| MSQ 22 | MSQ 24,4 | NPS 12,5 | Renal 23,4 | MSQ 19 | Piel 35 | Piel 50 | NPS 20,2 | NPS 23 |
| NPS 20 | NPS 24,1 | Renal 24 | NPS 14,3 | NPS 16,6 | Renal 23 | MSQ 32 | Renal 11 | Renal 6,8 |
| Renal 15 | Ocular 17,2 | MSQ 21,7 | Vascular 14,8 | Piel 16,3 | NPS 22,9 | NPS 22,9 | Vascular 11 | Vascular 5,6 |
Datos en porcentaje.
MSQ: musculoesquelético; NPS: neuropsiquiátrico.
Medina et al.37 encuentran daño en el 45,9% de los casos en una cohorte de pacientes colombianos; los dominios más comprometidos fueron: neuropsiquiátrico (20,2%), renal (11%), vascular periférico (11%), pulmonar (9,2%) y musculoesquelético (6,4%), similar a lo observado por nosotros. Además, encuentran correlación entre el nivel educativo, estrato socio-económico y componente físico de SF-36, con el puntaje de SLICC-ACR SDI, pero no evalúan los factores independientemente asociados al daño orgánico.
En pacientes brasileros, el cutáneo es el dominio más comprometido. Soares et al.38 encuentran asociación entre daño y número de criterios ACR, APL, edad, metilprednisolona y duración del uso de esteroides. Los dominios más afectados fueron piel, musculoesquelético y neuropsiquiátrico. Guarize et al.39 observan que el daño fue principalmente cutáneo, seguido por el renal y el neuropsiquiátrico.
En una serie de pacientes cubanos40 el 48,8% presentó daño, principalmente musculoesquelético, neuropsiquiátrico y cutáneo, y los factores asociados fueron dosis altas de prednisolona, leucocitopenia y duración de la enfermedad.
El 36% de una población de pacientes argentinos41 presentó daño al año del diagnóstico de LES, el 46% a los 2 años, el 64% a los 5 y el 81% a los 10 años. Los dominios más afectados fueron el renal, neuropsiquiátrico, cardiovascular y musculoesquelético, mientras que en una cohorte de pacientes mejicanos con LES grave, el 73% tenía daño y los sistemas más comprometidos fueron neuropsiquiátrico, renal, cutáneo y musculoesquelético42.
En el Reino Unido43 se encuentra una incidencia de daño del 10% en el primer año de enfermedad, del 33% a los 5 y del 50% a los 10 años; los dominios más comprometidos son neuropsiquiátrico, renal y musculoesquelético. En una cohorte nacional de Portugal44 se observa daño en el 37% de los pacientes, principalmente musculoesquelético, neuropsiquiátrico y ocular. La edad avanzada, duración de la enfermedad, nefritis, APL y uso de esteroides se asocian al daño.
Se ha encontrado asociación entre el sexo masculino y la acumulación y gravedad del daño de órgano en los pacientes con LES16,38,45,46. Sin embargo, Yee et al.23 no observan más daño en los hombres, similar a lo presentado en la cohorte estudiada por nosotros, aunque este hallazgo pudo estar influido por la pequeña representación de hombres en la población.
En la cohorte GLADEL14 los pacientes con LES de inicio tardío presentan más daño ocular, pulmonar y cardiovascular, y mayor mortalidad, pero menos daño cutáneo que los diagnosticados antes de los 50 años. En la cohorte LUMINA15 estos cursan con menos actividad, pero con mayor mortalidad y acúmulo de daño, especialmente ECV, cataratas y fibrosis pulmonar.
Los pacientes brasileros47 con LES de inicio tardío cursan con menor actividad, pero con mayor daño ocular, renal, musculoesquelético, vascular periférico y cardiovascular, diabetes y neoplasia que los diagnosticados antes de los 50 años.
Por el contrario, en una cohorte canadiense48 los pacientes con LES de inicio tardío no acumulan más daño de órgano, similar a lo observado en la población de estudio en la que este subgrupo no mostró mayor frecuencia de daño ni mayor puntaje de SDI. La pequeña proporción de pacientes con LES de inicio después de los 50 años de edad incluidos en la serie y el corto tiempo de seguimiento pudieron influir en este hallazgo.
El número de criterios ACR49 se ha asociado a la frecuencia de daño orgánico. En nuestra población se observó menor daño en los pacientes con 4 a 6 criterios que en aquellos con 7 o más, pero la diferencia no fue significativa.
Se encuentra relación entre nefritis y daño irreversible en pacientes asiáticos2,50, hispanos51, caucásicos10,52 y afrocaribeños53 con LES. En la población de estudio el análisis univariado mostró que los pacientes con nefritis tuvieron más riesgo de daño orgánico, pero no se asociaron a este desenlace en el análisis multivariado. Probablemente el corto tiempo de seguimiento explique este hallazgo, ya que el dominio renal fue el segundo más comprometido en la cohorte.
El uso de azatioprina, ciclofosfamida4,5,11,12 y corticosteroides21,22,31,33 se asocia al daño; los antimaláricos son factores protectores5,28 al mostrar que disminuyen el riesgo de daño, la trombosis, la insuficiencia renal crónica terminal y la muerte5,27,28. En la población de estudio, la dosis promedio de prednisolona mayor a 12,5 mg/día fue un factor de riesgo independiente para sufrir daño orgánico. Los antimaláricos no se mostraron como protectores, probablemente porque la mayoría de los pacientes fueron tratados con estos medicamentos. Azatioprina, ciclofosfamida y micofenolato no se comportaron como factores de riesgo.
Los APL predicen daño de órgano, especialmente neuropsiquiátrico54. En una población de pacientes caucásicos24 el 54% acumula daño a los 5 años; los APL son los únicos anticuerpos asociados a este desenlace y el síndrome antifosfolípido es el principal predictor de daño y muerte28. De manera similar, la presencia de APL fue el principal factor que explicó la presentación de daño de órgano en la población estudiada por nosotros. Probablemente esta asociación explique por qué el dominio neuropsiquiátrico fue el más comprometido y la ECV su manifestación más frecuente. Los casos de ECV, infarto pulmonar, trombosis venosa profunda, mielitis transversa, infarto retiniano e infarto de tracto gastrointestinal podrían estar relacionados con estados de hipercoagulabilidad mediada por anticuerpos diferentes a los APL.
Varios autoanticuerpos se han asociado a daño de órgano7,15. Yee et al.23 encuentran asociación entre anticuerpos anti-Ro y daño ocular; otros encuentran asociación entre anti-ADN, anti-Sm y anti-Ro y el puntaje de daño55, algo no observado en la población estudiada por nosotros.
La actividad y las recaídas del LES se asocian con mortalidad y daño de órgano20,32. En nuestra población tener 2 o más recaídas se asoció independientemente a la presencia de daño.
Las limitaciones de la investigación son incluir pacientes de un solo centro y el carácter obervacional retrospectivo, que implica sesgos de información que no permiten que los resultados sean generalizados. El hecho de no contar uniformemente con todos los autoanticuerpos agrega una limitación importante. Se decidió no hacer imputación de los datos faltantes y asumimos la pérdida de potencia estadística que esto implica. El tamaño de la población y el corto tiempo de seguimiento no permitieron detectar las manifestaciones tardías del daño de órgano, especialmente los cardiovasculares y otros posibles factores asociados.
ConclusionesEl 29,8% de los pacientes sufrió daño de órgano, principalmente neuropsiquiátrico, renal y vascular. Los APL, dosis de prednisolona mayores a 12,5mg/día y sufrir 2 o más recaídas explicaron la presentación de daño de órgano. Se requieren estudios prospectivos, con mayor número de sujetos y tiempo de seguimiento más largo para caracterizar mejor el acúmulo de daño a largo plazo y sus factores predictores.
Conflicto de interesesLos autores declaran que no tienen ningún conflicto de interés.
