Células estromales mesenquimales representan una opción terapéutica en pacientes con esclerosis sistémica

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Esta enfermedad afecta principalmente a las mujeres (relación 8:1), con una prevalencia estimada de 39,9 casos por 100.000 adultos en los Estados Unidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">1</a> y del 0,02% de la población mayor de 18 años en Colombia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">2</a>. La edad promedio de presentación varía entre los 35 y los 55 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">3</a>.Tradicionalmente se han descrito dos variantes de la enfermedad: la SSc limitada, que presenta compromiso de la piel en las regiones distales de las extremidades, acompañado de esclerodactilia, calcinosis, fenómeno de Raynaud y compromiso de los órganos internos, es decir, de los pulmones y los riñones. El anticuerpo anticentrómero es su marcador serológico característico hasta en el 70% de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">4</a>; la SSc es la segunda variante, en la que el compromiso de la piel de las extremidades es proximal e incluye el tronco y la espalda. El compromiso renal, cardíaco y pulmonar es frecuente y puede volverse rápidamente progresivo. Los anticuerpos antitopoisomerasa I o anti-SCL70 son los marcadores serológicos para la SSc difusa hasta en el 30% de los casos y los anti-RNA polimerasa III en el 20% de los casos, otro biomarcador son los anticuerpos antinucleares, que son positivos hasta en el 90% de los casos con diferentes patrones nucleares y centroméricos. La enfermedad afecta significativamente la calidad de vida (QoL) y la clase funcional de los pacientes que la padecen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">5</a>.Su causa sigue siendo desconocida; sin embargo, se sabe que existen factores genéticos, hormonales y ambientales asociados con su presentación. Las consecuencias de la enfermedad pueden ser fatales, con una tasa de supervivencia a 10 años del 33% en los pacientes con compromiso pulmonar y una tasa de supervivencia a 3 años del 45% en los pacientes con hipertensión pulmonar (HP)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">6</a>.Dada su etiología multifactorial, se considera una enfermedad heterogénea; en la actualidad está clasificada como una enfermedad huérfana por el Ministerio de Salud de Colombia, lo que significa que existen pocas opciones terapéuticas efectivas para las formas de presentación severas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">4</a>. Alrededor del 20% de los pacientes llegan a ser refractarios a la terapia convencional, formando así parte del mal pronóstico ya descrito. El tratamiento de la enfermedad se enfoca actualmente en la detección temprana, el seguimiento y el manejo de las complicaciones dependiendo del órgano afectado: crisis renal, enfermedad pulmonar intersticial y HP. Además, el tratamiento implica el control de los síntomas relacionados con los otros órganos afectados, tales como la enfermedad por reflujo gastroesofágico y el fenómeno de Raynaud<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320">6,7</a>.Pocas opciones terapéuticas se centran en el control de los mecanismos fisiopatológicos que favorecen la progresión de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330">8,9</a>. Se han estudiado algunas terapias dirigidas a los mecanismos fisiopatológicos que desencadenan esta enfermedad, tales como algunas terapias biológicas y antifibróticas y los trasplantes de células madre, para modificar la patogénesis e identificar las opciones que pueden modular su progresión. En cuanto a la terapia celular, la experiencia relacionada con el trasplante de células madre (TCMH) ha sido extremadamente promisoria, dando lugar a una mejoría significativa de los síntomas y la progresión de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340">10–13</a>.Otra experiencia ha involucrado el uso de las células estromales mesenquimales (MSC), las cuales tienen un efecto antiinflamatorio, antifibrótico y antiproliferativo que parece haber tenido un gran impacto en el manejo de las manifestaciones cutáneas y de las úlceras acrales y en la reducción de la progresión del compromiso pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360">14,15</a>. Las MSC se han utilizado en diferentes escenarios; ensayos clínicos han respaldado su uso en enfermedades autoinmunes tales como la enfermedad de Crohn<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">16</a>, el lupus eritematoso sistémico y la artritis reumatoidea (AR), conduciendo a resultados francamente positivos en relación con el control de la actividad y la remisión de la enfermedad, con un margen de seguridad significativo y una baja tasa de eventos adversos (EA) asociados con su uso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375">17,18</a>. Sin embargo, ningún ensayo clínico controlado respalda y/o recomienda formalmente su uso en la terapia de la SSc debido a las regulaciones relacionadas con su uso y a sus costos.Por lo tanto, esta revisión discute el uso de las MSC como parte del tratamiento de los pacientes con SSc.MetodologíaLos artículos originales fueron seleccionados mediante la lectura de cada reporte identificado en la búsqueda utilizando términos como: «diffuse scleroderma», «systemic scleroderma», «refractory scleroderma», «stem cell», «Wharton's jelly stem cell» y «diffuse and limited scleroderma treatment». Se incluyeron los artículos que eran reportes y/o series de casos relacionados con pacientes adultos mayores de 18 años, ensayos aleatorizados, revisiones de temas y revisiones narrativas que investigan el origen/fuente, los mecanismos inmunológicos y los efectos terapéuticos del uso de las células madre mesenquimales derivadas de la gelatina de Wharton para la SSc.La búsqueda mediante el uso de los términos seleccionados llevó a acumular alrededor de 55 artículos, de los cuales 7 fueron reportes y series de casos y 48 fueron revisiones sistemáticas y narrativas y ensayos experimentales en modelos animales. Se seleccionó la evidencia de la experiencia con adultos mayores de 18 años que presentaban esclerosis sistémica progresiva o esclerodermia difusa, más 43 artículos para una revisión de la literatura (es decir, 49 artículos). Se agregaron 8 artículos adicionales a la búsqueda de información acerca de la terapia convencional para los pacientes con esclerosis sistémica que incluyeron guías internacionales (europeas y americanas) y ensayos clínicos controlados sobre terapia biológica e inmunomoduladores relacionados con la SSc (obteniendo 56 artículos en la selección final).Células madre mesenquimalesLas MSC son células madre no hematopoyéticas que pueden derivarse de diferentes líneas celulares, dependiendo del microambiente en el que se encuentran y de su señalización e interacción con la matriz extracelular del medio ambiente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">19</a>. Estas células tienen características comunes en cuanto al fenotipo y el potencial pero pueden diferir en términos de algunos receptores que estimulan su actividad y su mecanismo de acción (MOA), creando de ese modo subgrupos de MSC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">20</a>.La Sociedad Internacional de Terapia Celular (ISCT) ha establecido criterios para verificar las características de estas células que se observan en cultivos in vitro. La ISCT ha descrito características tales como su capacidad de unión plástica durante el cultivo, teniendo un inmunofenotipo específico mediante la expresión de moléculas de superficie de CD105, CD73 y CD90 y negatividad para CD45, CD34, CD14 (o CD11b), CD79α (o CD19) o isotipos de moléculas del antígeno leucocitario humano (HLA)-DR. Estas deben diferenciarse in vitro en osteoblastos, adipocitos y condroblastos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395">21,22</a>.Otras subpoblaciones de MSC se producen en respuesta a un aumento de los niveles de citoquinas en el medio ambiente, por ejemplo, las MSC1 (perfil proinflamatorio) se pueden producir cuando las MSC tienen niveles bajos de IFN-γ y TNF-α, lo que no conduciría a estimular un aumento de los niveles de IL6 y a desencadenar una respuesta de monocitos tipo-1. Se ha sugerido que la activación del TLR4 sería la clave para una respuesta proinflamatoria mediada por las MSC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405">23,24</a>. Las MSC2 (perfil antiinflamatorio) serían la otra subpoblación, que se produce cuando las MSC identifican un ambiente inflamatorio local con niveles elevados de IFN-γ y TNF-α. Esto daría lugar a la estimulación de la secreción de IL-6, IDO, PGE2 y TGF-β, produciendo por lo tanto una respuesta de monocitos tipo-2 (IL-10 secretante, antiinflamatoria). Un estudio ha demostrado que la activación del TLR3ha dado lugar a una respuesta antiinflamatoria inmunosupresora<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415">25,26</a>.Las MSC pueden derivarse de varias fuentes (es decir, líquido amniótico), anexos fetales o neonatales (es decir, placenta y/o membrana amniótica), gelatina de Wharton del cordón umbilical (GW), sangre del cordón umbilical (UCB), numerosos tejidos adultos (es decir, médula ósea), tejido adiposo, periostio, pericondrio, sinovia, pulpa dental, tejidos linfoides y/o menstruación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405">23,27</a>.Independientemente de la fuente, se debe llevar a cabo investigación básica, preclínica y clínica relacionada con las MSC de diferentes fuentes de modo que estas puedan ser comparadas en términos de su potencial terapéutico. Las MSC derivadas de diferentes fuentes tienen ventajas y desventajas en cuanto a la apropiación del conocimiento, las implicaciones éticas, el método de obtención, la accesibilidad, la duplicación de la población, los marcadores de pluripotencialidad, la actividad de senescencia, el potencial de inmunomodulación y el potencial de diferenciación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">28</a>.Mecanismos de inmunomodulaciónEl MOA inmunomodulador de las MSC funciona de manera paracrina, induciendo la secreción de factores de crecimiento, citoquinas y moléculas de adhesión que pueden reducir la proliferación de células inmunes en cultivo, afectando así tanto la inmunidad innata como la adaptativa. Estas propiedades permiten que las MSC escapen del reconocimiento por el sistema inmunitario, modulando/mediando las funciones de las células T, de las células B, de las células NK, de las células dendríticas (CD) y de los macrófagos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395">21,26,28</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Dicha modulación es mediada por mecanismos que dependen del contacto celular y del exosoma secretado en respuesta al medio ambiente. Los mecanismos dependientes del contacto celular funcionan a través de proteínas como el ligando de muerte programada-1 (PDL-1) TSG-6, ICAM-1, VCAM-1, COX-1, y de factores solubles como IL-10, IL-6, TGF-β1, óxido nítrico (NO), indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO), PGE2 y HLA-G5, EGF, FGF, PDGF, TGF-β, VEGF, HGF y angiopoyetina-1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390">20,23,29</a>.Las MSC activadas adquieren propiedades inmunomoduladoras que pueden variar dependiendo del estimulante de la citoquina proinflamatoria; por ejemplo, el IFN-γ confiere propiedades de células presentadoras de antígenos (APC), secreción de IDO y expresión de PD-L1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">30</a>. El TNF-α o la IL-1β inducen la expresión del HLA de clase I y aumentan la expresión de ICAM-1 y VCAM-1. Si la activación es promovida simultáneamente por el IFN-γ, el TNF-α produce quimioquinas y receptores de quimioquinas tales como CCR5, CCR10, CXCR3, CXCL9 y CXCL10 y hay un aumento de la expresión de IL-6, IL-8, HGF, PGE-2 y COX-2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">31</a>. Se ha demostrado que las GW-MSC tienen el potencial de mejorar el reclutamiento de los linfocitos utilizando quimioquinas como CCL2, CCL5, CCL20, CXCL2 y CXCL10<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">25</a>.Células estromales mesenquimales y respuesta de los linfocitos TLas MSC inhiben la proliferación de los linfocitos T estimulados al obstaculizar la división celular mediante su detención durante la fase G0/G1, impidiendo de este modo su entrada durante la fase S (síntesis) del ciclo celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">31</a>. Los linfocitos T se acumulan durante la fase G0/G1 después de 24h de exposición a las MSC, observándose un aumento de la expresión de p16, p21, p27 y una reducción de las ciclinas A, D2, E y B, que da lugar a una detención del ciclo celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">21</a>. Interesantemente, se ha demostrado que los linfocitos T no forman parte del fenómeno de apoptosis asociada a la IL-6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450">32</a>. Vale la pena destacar que las MSC no solo suprimen la activación de los linfocitos T CD4 sino que también escapan de la lisis de los linfocitos T CD8 citotóxicos y las células asesinas naturales (en inglés natural killer [NK]). Se ha visto que las MSC inducen la detención de la división de las células T en ensayos in vitro que involucran la reacción linfocítica mixta en cultivos y la inhibición de dichas células T ha parecido ser antígeno-específica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450">32</a>. Es muy probable que las MSC puedan inhibir la proliferación de células T en entornos alogénicos y xenogénicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455">33</a>.Se ha demostrado que los linfocitos T activados con MSC en cocultivo aumentan la positividad de FOXP3, lo que sugiere un aumento de la población inmunomoduladora de células T reguladoras (Treg) a expensas de las demás poblaciones de linfocitos T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">21</a>. La inmunomodulación mediada por MSC depende en gran medida del medio inflamatorio local para activar la expresión de IDO, induciendo así la diferenciación de las células T en CD4+ CD25+ y FOXP3+.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">22</a> Las MSC expuestas a la interleucina-1β han inducido significativamente la regulación de la vía de las Treg para aumentar la señalización del ICOSL; la señalización de ICOSL-ICOS ha desempeñado un papel importante en la regulación dependiente del contacto de la diferenciación de las Treg mediante la activación de la vía fosfoinositido 3-quinasa-Akt. Un estudio in vitro ha demostrado que la expresión y la sobreexpresión del ICOSL coincidieron con la inducción de Tregs en el cocultivo de MSC con células T CD4+. Se ha visto que la neutralización o la caída de los niveles de ICOSL reducen significativamente las Tregs y la secreción de IL-10<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">31</a>. Las MSC les proporcionan energía a las células efectoras, acompañada de una reducción de las citosinas proinflamatorias IFN-γ, factor de necrosis tumoral (TNF)-α, IL-17 y un aumento de la IL-10 e IL-4 (cambio a Th2 y/o fenotipo regulador)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420">26,34</a>.Células estromales mesenquimales y respuesta de los linfocitos BLa detención del ciclo celular afecta a las células B del mismo modo, haciendo que las MSC reduzcan la expresión de los receptores de quimioquinas y la producción de inmunoglobulinas. Sin embargo, esto no altera la expresión de TNF-α, IFN-γ, IL-4 e IL-10 ni la expresión de estimuladores de moléculas tales como HLA-DR, CD40 y la familia B7<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465">35</a>.Las MSC activadas por IFN-γ- o TNF-α inhiben la proliferación y la diferenciación de las células B ya que pueden regular a B7-H1 y PD-1 y a los linfocitos B secretores de IgG e IgM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470">36</a>. Las vesículas de membrana (MV) IDO, CCL2, B7-H1, VEGF, C3 y GAL-9 son factores solubles relacionados con la inmunorregulación de las células B y son antiinflamatorios, mientras que BAFF, PGE2 y APRIL son proinflamatorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460">34</a>. Se ha afirmado que las MSC secretan CCL2, que es un quimioatrayente de los monocitos y macrófagos en las zonas inflamadas y participa en la inhibición de las células B. Su sobreexpresión suprime los niveles de autoanticuerpos circulantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465">35</a>.Células estromales mesenquimales y respuesta de la línea monocíticaLos macrófagos y monocitos reclutados migran al sitio de una lesión en respuesta a señales ambientales proinflamatorias; las MSC no estimuladas secretan de manera constitutiva IL6 y expresan el HLA-G5, que es fundamental en la regulación inmunológica mediada por MSC; la inmunomodulación mediada por MSC secreta IL-6 y PGE2 dirigiendo a la línea de monocitos hacia la formación de poblaciones de células derivadas de monocitos que expresan IL-10 (MDC). La IL-10 activa las MSC para regular positivamente la expresión del HLA-G (soluble y ligado a la membrana), que está relacionada con efectos inmunomoduladores respecto a las células NK y células de inmunidad adaptativa. Las MSC se activan a través del contacto célula-célula, IL-10, IL-6 o de otros factores secretados después de la interacción monocito-MSC para regular positivamente su expresión de PGE2, reforzando así aún más la predisposición de los monocitos hacia las MDC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">25</a>.Potencial tróficoEl papel trófico de las MSC se puede destacar actualmente por sus múltiples aplicaciones que cubren una amplia gama de enfermedades. Esto se debe a que las MSC secretan moléculas bioactivas que son capaces de mediar actividades inmunomoduladoras y tróficas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">22</a> ya que expresan factores de crecimiento tales como el factor neurotrófico derivado del cerebro, el factor neurotrófico derivado de la línea de células gliales y el factor de crecimiento nervioso (FCN), factores antiapoptóticos y factores proliferativos y angiogénicos. Otros reportes han destacado las propiedades tróficas de las GW-MSC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">20</a>. Se ha demostrado que las GW-MSC expresan en forma endógena mRNA para neurotrofinas y aumentan la remielinización después de los trasplantes en los ratones con encefalomielitis autoinmune experimental, indicando así su potencial para proporcionar soporte trófico al sistema nervioso central (SNC). Las terapias basadas en células pueden aumentar de ese modo la remielinización, así como sus propiedades antiinflamatorias que, conjuntamente, pueden promover la regeneración endógena de los tejidos, que es crucial para suprimir la progresión de la esclerosis múltiple<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475">37</a>.El efecto trófico de las GW-MSC ha inducido una mejor formación de microvasculatura y migración celular en las células endoteliales cocultivadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">29</a>. Por lo tanto, las GW-MSC poseen características proangiogénicas, antiapoptóticas y antioxidantes. Varios estudios han buscado estandarizar las metodologías de modo que aunque la morbilidad es baja<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0435">29,38</a>, al mismo tiempo las células CD34 pueden presentarse y desaparecer ex vivo cuando proliferan las células<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">31</a>.Las microvesículas son liberadas en respuesta a aumentos del calcio intracelular. Las integrinas, las proteínas de la matriz extracelular (ECM), lecitinas, proteoglicanos o glicolípidos de las vesículas extracelulares permiten el acoplamiento a las células que expresan los receptores apropiados en sus superficies<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455">33,34</a>, dando lugar a la remodelación de la membrana plasmática y al desprendimiento de las vesículas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485">39</a>. También pueden actuar como moduladores de transcripción e influir en los fenotipos celulares, ya que permiten intercambiar la información genética entre las células a medida que las vesículas encapsulan y protegen al DNA, al RNA mensajero (mRNA), al RNA largo no codificante (ncRNA) y al micro-RNA (miRNA) de las enzimas degradadoras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490">40</a>. Ratajczak et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495">41</a>, demostraron que las microvesículas obtenidas de células madre embrionarias murinas mejoraron la supervivencia y la expansión de las células progenitoras Sca-1-positivas de linaje negativo al mejorar la expresión de Oct-4, Rex-1, HoxB4, Scl y GATA 2.Efecto proangiogénicoLa SSc se caracteriza por una vasculopatía secundaria a disfunción endotelial, la cual desencadena una hipoxia tisular que no es compensada con la respuesta fisiológica, lo que permite la activación de las células progenitoras endoteliales y el desarrollo de neovascularización. El papel de las MSC en este mecanismo está relacionado con la liberación de factores de crecimiento, como el factor de crecimiento hepático (en inglés, HGF), el receptor del factor de crecimiento vascular endotelial tipos 1 y 2 (en inglés, VEGFR1,2), y moléculas de adhesión, tales como la VCAM-1 que promueve la angiogénesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">20</a>; también pueden revertir la expresión de proteínas contráctiles, es decir, proteínas de actina del músculo liso SMAα y SM22α<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">42</a>. Se ha informado que el uso de MSC mediante infusión IV es efectivo en los pacientes con SSc que sufren de isquemia crítica de las extremidades debido a una mayor secreción de VEGF acompañada por una reducción de la isquemia y a una angiografía que reveló una menor revascularización de los miembros inferiores a pesar de que la biopsia de piel mostró un aumento de los factores angiogénicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505">43</a>.Las GW-MSC parecen ser más angiogénicas que las AD-MSC. Por ejemplo, la expresión de IL-8 y PDGF-AA fue mucho mayor en las WJ-MSC según la literatura pertinente. La IL-8 actúa directamente sobre las células endoteliales que participan en la proliferación, migración y supervivencia celular, mientras que el PDGF-AA es un factor angiogénico mesenquimatoso que no se expresa en los linajes de células epiteliales, actuando como un factor migratorio importante en la angiogénesis y la cicatrización de las heridas. El PDFG-AA puede estimular la expresión del VEGF-A; este ha sido el factor más estudiado en relación con la angiogénesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">42</a>.Efecto antifibróticoLa fibrosis es una característica principal de la fisiopatología de esta enfermedad; que se produce por una producción excesiva de colágeno y/o engrosamiento de la piel y los órganos internos afectando así su arquitectura y función, siendo un mecanismo irreversible y difícil de controlar en los pacientes con SSc. Se desencadena en respuesta a la hipoxia tisular y al estrés oxidativo en el que los fibroblastos y los linfocitos TH2 producen una cantidad exagerada de factor de crecimiento transformante beta (en inglés transforming growth factor beta [TGF-β]) y de factor de crecimiento derivado de plaquetas (en inglés platelet derived growth factor [PDGF]). Las MSC ejercen un efecto antifibrótico a través de dos mecanismos descritos inicialmente en modelos animales; uno de ellos es el resultado de la capacidad de las MSC para reducir los niveles de TGF-β1 y aumentar los niveles de VEGF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510">44</a>. El segundo mecanismo les permite estimular la sobreexpresión del sistema de tiorredoxina (Trx), inhibir la apoptosis inducida por hipoxia y por lo tanto, la fibrosis acompañada por una reducción de la expresión de colágeno 1α, colágeno 3α y de otros componentes de la matriz extracelular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515">45,46</a>. Además, se ha observado una reducción de los niveles de citoquinas (es decir, factor de necrosis tumoral α e IL-1β) en modelos humanos tratados con MSC derivadas del tejido adiposo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525">47</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>InmunogenicidadSe considera que las MSC son inmunogénicas debido a su baja expresión de moléculas MHC de clase I; sin embargo, carecen de expresión de MHC de clase II, lo mismo que el HLA-DR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450">32,47</a>. No obstante, las MSC regulan positivamente a las moléculas coestimuladoras (CD80, CD86) en respuesta al IFN-γ. La baja expresión de MHC I es importante para proteger a las MSC de la citotoxicidad mediada por células asesinas naturales y detener a las células T en la fase G0 del ciclo celular, lo que también podría ayudar a las MSC a escapar del reconocimiento inmunológico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">23</a>. Por lo tanto, las células alogénicas no son rechazadas por el sistema inmunológico de un receptor en ausencia de inmunosupresión, lo que significa que pueden ser utilizadas con fines terapéuticos en diferentes enfermedades<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530">48</a>.Células estromales mesenquimales como terapia relacionada con la esclerosis sistémica cutáneaPrincipio fisiopatológicoLa SSc se caracteriza por una tríada clásica que consiste en fibrosis, daño vascular y una respuesta inflamatoria incontrolada,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">3</a> que de ese modo altera la arquitectura y la función tisular debido a un aumento de la actividad de los miofibroblastos que da lugar a una producción excesiva de componentes de la matriz extracelular tales como el colágeno y otras glicoproteínas. Esto aumenta la contracción tisular y la infiltración irreversible de los órganos, que está asociada con fenómenos microvasculares que promueven la hipoxia, la liberación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y citoquinas que estimulan una respuesta TH2 con IL4 e IL13 estimulando la síntesis de IgE. A su vez, esto aumenta la diferenciación de los fibroblastos y la fibrogénesis creando de ese modo un círculo vicioso relacionado con este mecanismo, que contribuye a la fibrosis, disfunción y falla de los órganos vitales (es decir, los pulmones, los riñones y el corazón)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510">44</a>.Se han estudiado diferentes terapias inmunosupresoras basándose en lo anterior y teniendo en cuenta el modelo proinflamatorio de la entidad. Una de estas es el trasplante autógeno de células (madre) hematopoyéticas (TCMH) que requiere un régimen inmunosupresor mieloablativo para depletar el sistema inmunológico (células T y células B), restableciendo de ese modo la tolerancia inmunológica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450">32,35</a>; en ensayos clínicos aleatorizados se ha demostrado una mejoría clínica significativa relacionada con el TCMH. Sin embargo, la literatura pertinente establece que puede surgir una alta tasa de complicaciones de los regímenes citotóxicos requeridos que implican la exposición a infecciones durante los primeros meses de seguimiento, lo que en algunas ocasiones da lugar a desenlaces fatales y tasas de recaída 5 años después de la intervención<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350">12,13</a>. Las MSC podrían por lo tanto ser extremadamente útiles porque no es necesario que sean mieloablativas, reduciendo de ese modo el riesgo de infección y la toxicidad asociada (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440">30,31</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Experiencia terapéutica relacionada con células estromales mesenquimales y esclerosis sistémica cutáneaLa utilidad terapéutica de las MSC se relacionó inicialmente con los pacientes con trasplante de médula ósea para reducir los rechazos del trasplante: esto se asoció con su capacidad de secretar factores endógenos que regulan la actividad celular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395">21,27</a>. Posteriormente se describieron las propiedades de las MSC como antiproliferativas, antiinflamatorias e inmunomoduladoras. Esto se debió a su capacidad para adaptarse al microambiente en el que se encontraban, a su interacción con las células en su entorno inmediato y a su respuesta a la afluencia de las citoquinas para mantener la homeostasis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530">48</a>. Debido a tales propiedades, las MSC comenzaron a ser utilizadas durante los últimos 10 años en diferentes escenarios; inicialmente se usaron en modelos murinos de piel y en el lupus eritematoso sistémico (LES)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">17</a> debido a los desenlaces favorables y seguros derivados del inicio de la terapia en seres humanos en los casos de enfermedades autoinmunes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535">49,50</a>, rechazo de injerto-trasplante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545">51</a>, sepsis, enfermedad vascular oclusiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510">44</a> y enfermedades degenerativas como la osteoartrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535">49</a>, considerando su facilidad de administración y la baja tasa de EA en los pacientes estudiados.Actualmente se están estudiando los beneficios inmunológicos del uso de MSC en los pacientes con SSc. Se han publicado varios reportes de casos que registran resultados prometedores; el primero de estos, publicado en el año 2008, tuvo como objetivo evaluar la respuesta de un paciente con compromiso cutáneo derivado de una úlcera acral. En este paciente se utilizó una dosis de 1×106células MSC/kg de peso y se observó una mejoría significativa en cuanto a los cambios en la piel y las lesiones ulcerosas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">19</a>. Estos resultados llevaron a la publicación de series de casos relacionados con pacientes con compromiso cutáneo (engrosamiento y fibrosis), vasculopatía y fenómeno de Raynaud.Una publicación (2011) se ocupó de 5 pacientes con SSc difusa que presentaban un compromiso cutáneo severo debido a úlceras acrales, miositis, y principalmente compromiso pulmonar intersticial, quienes habían recibido tratamiento previo con ciclofosfamida, metotrexato y azatioprina. Los pacientes recibieron una dosis de MSC igual a la del primer caso, administrada por vía intravenosa; hubo una mejoría significativa de la piel, las úlceras desaparecieron y algunos pacientes experimentaron una mejoría en cuanto a los índices de clase funcional, las pruebas de función pulmonar y la QoL y no se reportaron EA en ninguno de estos 5 casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">52</a>. En el año 2016 se publicó una serie de casos de 2 pacientes con HP e insuficiencia pulmonar refractaria al tratamiento convencional; los pacientes fueron tratados con terapia con células madre asociadas a rituximab, administrando la dosis descrita en los casos anteriores por vía intravenosa. Esto implicó la administración de la dosis en dos ocasiones, con 30 días de diferencia, sin complicaciones ni EA asociados con su aplicación. Se documentó una mejoría significativa durante los 12 meses de seguimiento en cuanto a la actividad y a los índices de QoL, acompañada de cambios en la piel y normalización de la presión pulmonar en el seguimiento ecocardiográfico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">14</a>.Dosis de células estromales mesenquimales/seguridad de la terapia y eventos adversosLas MSC deben ser sometidas a pruebas de detección de marcadores de superficie celular, potencial de diferenciación, cultivos microbiológicos, análisis de cariotipo y pruebas de tumorigenicidad para garantizar la seguridad de los pacientes que se someten a este tipo de terapia. Dicha identificación garantiza el bajo riesgo que implica el uso de MSC como terapia de acuerdo con las recomendaciones del ISCT y la estabilidad celular, evitando así una pérdida de capacidad inmunomoduladora o multipotencial debida a alteraciones durante la expansión y el cultivo celular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555">53,54</a>.Las MSC se han administrado mediante inyección local y por vía intravenosa para las enfermedades autoinmunes, particularmente para la SSc. Estos hechos son relevantes ya que podrían influir en la capacidad de migración y la eliminación de MSC. La inyección local se ha utilizado con mayor frecuencia en los pacientes que presentan compromiso cutáneo o vascular, a diferencia de la vía intravenosa, que ha sido elegida para los pacientes con compromiso multisistémico o de órganos. Sin embargo, esto no ha afectado la seguridad de las MSC o los resultados con respecto a esta terapia en los ensayos y en los informes de casos publicados hasta la fecha<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555">53</a>.En cuanto a los EA, las células madre se han caracterizado por tener un buen perfil de seguridad y una baja tasa de EA. Esto se ha descrito en un análisis de seguridad relacionado con los pacientes que sufren de enfermedades autoinmunes (es decir, LES, SSc y artritis reumatoide) quienes han recibido una infusión de MSC de diferentes fuentes (cordón umbilical y médula ósea). El estudio buscó establecer el perfil de seguridad de las MSC y el seguimiento a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535">49,53</a> mediante el análisis de diferentes casos publicados hasta la fecha relacionados con pacientes que sufren de enfermedades autoinmunes, incluyendo LES, AR, SSc. La dosis sugerida fue de 1×106 células por kg de peso administrados por vía IV durante un tiempo estimado de 30min y un seguimiento promedio de 12–24h. Los EA que ocurrieron con mayor frecuencia, relacionados con manifestaciones hiperagudas (aquellas que se presentan durante las primeras 48h después de la infusión) fueron fiebre, cefalea, palpitaciones, enrojecimiento/rubor facial e insomnio hasta en 11,9% de las aplicaciones.La fiebre ha sido considerada el EA reportado con mayor frecuencia en las series y en los ensayos clínicos publicados hasta el momento (se presenta hasta en el 5,9% de los casos); la fiebre siguió siendo el principal evento reportado ya que no se asoció con eventos infecciosos en el seguimiento durante los primeros 30 días. En cuanto a la infección, se han descrito casos de compromiso del tracto respiratorio, el tracto urinario y de herpes zóster (culebrilla); sin embargo, no se han establecido asociaciones con la aplicación de terapia relacionada con las MSC, ya que se sabe que las células madre tienen un potencial inmunogénico/antimicrobiano debido a su capacidad de promover la fagocitosis, así como de liberar algunos péptidos antimicrobianos que son producidos naturalmente por estas células.Además, no se han descrito casos de neoplasia asociada con la terapia con MSC y se sabe que las tasas de supervivencia a 5 años son de alrededor del 90,35%, lo que la hace una terapia más segura que los tratamientos que involucran trasplantes de células madre, en los que se ha registrado una tasa de supervivencia de alrededor del 70%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555">53</a>.ConclusionesEl interés por las células madre estromales ha venido aumentando desde hace más de 15 años, ahora en el escenario de las enfermedades autoinmunes debido a sus propiedades inmunomoduladoras y precursoras, habiéndose utilizado en patologías como la SSc desde el año 2008. La experiencia desde entonces en diferentes centros de todo el mundo con respecto a los pacientes con alternativas terapéuticas limitadas y aquellos que sufren de enfermedades autoinmunes refractarias al tratamiento convencional ha dado lugar a resultados exitosos en términos de calidad de vida y funcionalidad, representando una esperanza para quienes sufren de esta enfermedad y un desafío clínico para los reumatólogos.Sin embargo, se requieren ensayos clínicos controlados para respaldar el uso de dicha terapia para estos tipos de enfermedad, que de ese modo permitan recomendar este tipo de terapia como parte del enfoque de manejo de los pacientes con SSc.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." 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Considerando que la esclerosis sistémica cutánea es una enfermedad inflamatoria crónica, con una prevalencia estimada de 35,6 casos por cada 100.000 habitantes en Norte América y de 0,02% en nuestro país para el 2018, se caracteriza por presentar dos variables clínicas principalmente; una variante limitada y una variante difusa, presentando en ambas un compromiso extenso de piel y órganos que puede ser rápidamente progresivo y deteriorar el pronóstico de los pacientes que la padecen aumentando su mortalidad. Debido a que las opciones terapéuticas en esta entidad son limitadas y buscan únicamente el control de síntomas, pero con poco impacto en progresión y mortalidad, terapias celulares avanzadas han surgido como nuevas opciones terapéuticas incluyendo el trasplante de células madre hematopoyéticas y las células mesenquimales estromales. 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In both variants an important skin involvement and a rapidly deterioration of organs is present, which can overshadow the clinical prognosis and increase the mortality. Options for the treatment of advanced diffuse SSc are scarce mainly targeting symptomatic control with little impact on the progression and mortality. Therefore, there is an increasing interest in new therapies like advanced cellular therapy with hematopoietic stem cells and stromal mesenchymal cells. This article reviews the information related to the use of stromal mesenchymal cells in patients with this disease." ] ] "multimedia" => array:3 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 2115 "Ancho" => 2917 "Tamanyo" => 278555 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Inmunorregulación de los sistemas inmunes innato y adaptativo modulada por MSC." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1977 "Ancho" => 3167 "Tamanyo" => 259071 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Mecanismos de las MSC que controlan la fibrosis, la vasculopatía y la inflamación en la SSc." ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "IV: administración intravenosa; MSC: células madre estromales; SSc: esclerosis sistémica cutánea.Fuente: Coopman et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540">50</a>." 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entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SSc \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alogénico de médula ósea \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Infusión IV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mejoría de las úlceras cutáneas y del síndrome de Raynaud \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">52</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Úlceras digitales (llagas que afectan los dedos de las manos y de los pies) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Autógeno de médula ósea \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Local \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mejoría de las úlceras, fenómeno de Raynaud, QoL \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">55</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Isquemia de miembros inferiores \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Autógeno de médula ósea \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Infusión IV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Reducción de las áreas de necrosis y revascularización \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">56</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Microstomía \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Autógeno de tejido adiposo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Local \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mejoría \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575">57</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Esclerodermia que afecta los dedos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Autógeno de tejido adiposo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Local \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mejoría significativa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580">58</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; 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Artículo de revisión

Mesenchymal stromal cells represent a therapeutic option for systemic sclerosis patients

Viviana Reyes Martíneza, John Londoñoa, Luz Mabel Ávila-Portillob, Juan Camilo Ruedaa, Diana Marcela Padilla-Ortiza, Diana Salgadoc, Nathalia Muñoza,d, Ana María Santosa,

Autor para correspondencia

ana.santos@unisabana.edu.co

Autor para correspondencia.

a Grupo de Investigación de Espondiloartropatías, Universidad de La Sabana – Hospital Militar Central, Bogotá, D.C., Colombia

b CryoHoldco LATAM, Stem Medicina Regenerativa, Bogotá, D.C., Colombia

c Universidad Javeriana, Bogotá, D.C., Colombia

d Joven Investigador - COLCIENCIAS, Colombia

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de la poblaci&#243;n mayor de 18 a&#241;os en Colombia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; La edad promedio de presentaci&#243;n var&#237;a entre los 35 y los 55 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tradicionalmente se han descrito dos variantes de la enfermedad&#58; la SSc limitada&#44; que presenta compromiso de la piel en las regiones distales de las extremidades&#44; acompa&#241;ado de esclerodactilia&#44; calcinosis&#44; fen&#243;meno de Raynaud y compromiso de los &#243;rganos internos&#44; es decir&#44; de los pulmones y los ri&#241;ones&#46; El anticuerpo anticentr&#243;mero es su marcador serol&#243;gico caracter&#237;stico hasta en el 70&#37; de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#59; la SSc es la segunda variante&#44; en la que el compromiso de la piel de las extremidades es proximal e incluye el tronco y la espalda&#46; El compromiso renal&#44; card&#237;aco y pulmonar es frecuente y puede volverse r&#225;pidamente progresivo&#46; Los anticuerpos antitopoisomerasa I o anti-SCL70 son los marcadores serol&#243;gicos para la SSc difusa hasta en el 30&#37; de los casos y los anti-RNA polimerasa III en el 20&#37; de los casos&#44; otro biomarcador son los anticuerpos antinucleares&#44; que son positivos hasta en el 90&#37; de los casos con diferentes patrones nucleares y centrom&#233;ricos&#46; La enfermedad afecta significativamente la calidad de vida &#40;QoL&#41; y la clase funcional de los pacientes que la padecen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Su causa sigue siendo desconocida&#59; sin embargo&#44; se sabe que existen factores gen&#233;ticos&#44; hormonales y ambientales asociados con su presentaci&#243;n&#46; Las consecuencias de la enfermedad pueden ser fatales&#44; con una tasa de supervivencia a 10 a&#241;os del 33&#37; en los pacientes con compromiso pulmonar y una tasa de supervivencia a 3 a&#241;os del 45&#37; en los pacientes con hipertensi&#243;n pulmonar &#40;HP&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dada su etiolog&#237;a multifactorial&#44; se considera una enfermedad heterog&#233;nea&#59; en la actualidad est&#225; clasificada como una enfermedad hu&#233;rfana por el Ministerio de Salud de Colombia&#44; lo que significa que existen pocas opciones terap&#233;uticas efectivas para las formas de presentaci&#243;n severas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Alrededor del 20&#37; de los pacientes llegan a ser refractarios a la terapia convencional&#44; formando as&#237; parte del mal pron&#243;stico ya descrito&#46; El tratamiento de la enfermedad se enfoca actualmente en la detecci&#243;n temprana&#44; el seguimiento y el manejo de las complicaciones dependiendo del &#243;rgano afectado&#58; crisis renal&#44; enfermedad pulmonar intersticial y HP&#46; Adem&#225;s&#44; el tratamiento implica el control de los s&#237;ntomas relacionados con los otros &#243;rganos afectados&#44; tales como la enfermedad por reflujo gastroesof&#225;gico y el fen&#243;meno de Raynaud<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pocas opciones terap&#233;uticas se centran en el control de los mecanismos fisiopatol&#243;gicos que favorecen la progresi&#243;n de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&#46; Se han estudiado algunas terapias dirigidas a los mecanismos fisiopatol&#243;gicos que desencadenan esta enfermedad&#44; tales como algunas terapias biol&#243;gicas y antifibr&#243;ticas y los trasplantes de c&#233;lulas madre&#44; para modificar la patog&#233;nesis e identificar las opciones que pueden modular su progresi&#243;n&#46; En cuanto a la terapia celular&#44; la experiencia relacionada con el trasplante de c&#233;lulas madre &#40;TCMH&#41; ha sido extremadamente promisoria&#44; dando lugar a una mejor&#237;a significativa de los s&#237;ntomas y la progresi&#243;n de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">10&#8211;13</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra experiencia ha involucrado el uso de las c&#233;lulas estromales mesenquimales &#40;MSC&#41;&#44; las cuales tienen un efecto antiinflamatorio&#44; antifibr&#243;tico y antiproliferativo que parece haber tenido un gran impacto en el manejo de las manifestaciones cut&#225;neas y de las &#250;lceras acrales y en la reducci&#243;n de la progresi&#243;n del compromiso pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span></a>&#46; Las MSC se han utilizado en diferentes escenarios&#59; ensayos cl&#237;nicos han respaldado su uso en enfermedades autoinmunes tales como la enfermedad de Crohn<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; el lupus eritematoso sist&#233;mico y la artritis reumatoidea &#40;AR&#41;&#44; conduciendo a resultados francamente positivos en relaci&#243;n con el control de la actividad y la remisi&#243;n de la enfermedad&#44; con un margen de seguridad significativo y una baja tasa de eventos adversos &#40;EA&#41; asociados con su uso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span></a>&#46; Sin embargo&#44; ning&#250;n ensayo cl&#237;nico controlado respalda y&#47;o recomienda formalmente su uso en la terapia de la SSc debido a las regulaciones relacionadas con su uso y a sus costos&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por lo tanto&#44; esta revisi&#243;n discute el uso de las MSC como parte del tratamiento de los pacientes con SSc&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Metodolog&#237;a</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los art&#237;culos originales fueron seleccionados mediante la lectura de cada reporte identificado en la b&#250;squeda utilizando t&#233;rminos como&#58; &#171;<span class="elsevierStyleItalic">diffuse scleroderma</span>&#187;&#44; &#171;<span class="elsevierStyleItalic">systemic scleroderma</span>&#187;&#44; &#171;<span class="elsevierStyleItalic">refractory scleroderma</span>&#187;&#44; &#171;<span class="elsevierStyleItalic">stem cell</span>&#187;&#44; &#171;<span class="elsevierStyleItalic">Wharton&#39;s jelly stem cell</span>&#187; y &#171;<span class="elsevierStyleItalic">diffuse and limited scleroderma treatment</span>&#187;&#46; Se incluyeron los art&#237;culos que eran reportes y&#47;o series de casos relacionados con pacientes adultos mayores de 18 a&#241;os&#44; ensayos aleatorizados&#44; revisiones de temas y revisiones narrativas que investigan el origen&#47;fuente&#44; los mecanismos inmunol&#243;gicos y los efectos terap&#233;uticos del uso de las c&#233;lulas madre mesenquimales derivadas de la gelatina de Wharton para la SSc&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La b&#250;squeda mediante el uso de los t&#233;rminos seleccionados llev&#243; a acumular alrededor de 55 art&#237;culos&#44; de los cuales 7 fueron reportes y series de casos y 48 fueron revisiones sistem&#225;ticas y narrativas y ensayos experimentales en modelos animales&#46; Se seleccion&#243; la evidencia de la experiencia con adultos mayores de 18 a&#241;os que presentaban esclerosis sist&#233;mica progresiva o esclerodermia difusa&#44; m&#225;s 43 art&#237;culos para una revisi&#243;n de la literatura &#40;es decir&#44; 49 art&#237;culos&#41;&#46; Se agregaron 8 art&#237;culos adicionales a la b&#250;squeda de informaci&#243;n acerca de la terapia convencional para los pacientes con esclerosis sist&#233;mica que incluyeron gu&#237;as internacionales &#40;europeas y americanas&#41; y ensayos cl&#237;nicos controlados sobre terapia biol&#243;gica e inmunomoduladores relacionados con la SSc &#40;obteniendo 56 art&#237;culos en la selecci&#243;n final&#41;&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">C&#233;lulas madre mesenquimales</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las MSC son c&#233;lulas madre no hematopoy&#233;ticas que pueden derivarse de diferentes l&#237;neas celulares&#44; dependiendo del microambiente en el que se encuentran y de su se&#241;alizaci&#243;n e interacci&#243;n con la matriz extracelular del medio ambiente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Estas c&#233;lulas tienen caracter&#237;sticas comunes en cuanto al fenotipo y el potencial pero pueden diferir en t&#233;rminos de algunos receptores que estimulan su actividad y su mecanismo de acci&#243;n &#40;MOA&#41;&#44; creando de ese modo subgrupos de MSC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La Sociedad Internacional de Terapia Celular &#40;ISCT&#41; ha establecido criterios para verificar las caracter&#237;sticas de estas c&#233;lulas que se observan en cultivos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#46; La ISCT ha descrito caracter&#237;sticas tales como su capacidad de uni&#243;n pl&#225;stica durante el cultivo&#44; teniendo un inmunofenotipo espec&#237;fico mediante la expresi&#243;n de mol&#233;culas de superficie de CD105&#44; CD73 y CD90 y negatividad para CD45&#44; CD34&#44; CD14 &#40;o CD11b&#41;&#44; CD79&#945; &#40;o CD19&#41; o isotipos de mol&#233;culas del ant&#237;geno leucocitario humano &#40;HLA&#41;-DR&#46; Estas deben diferenciarse <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> en osteoblastos&#44; adipocitos y condroblastos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otras subpoblaciones de MSC se producen en respuesta a un aumento de los niveles de citoquinas en el medio ambiente&#44; por ejemplo&#44; las MSC1 &#40;perfil proinflamatorio&#41; se pueden producir cuando las MSC tienen niveles bajos de IFN-&#947; y TNF-&#945;&#44; lo que no conducir&#237;a a estimular un aumento de los niveles de IL6 y a desencadenar una respuesta de monocitos tipo-1&#46; Se ha sugerido que la activaci&#243;n del TLR4 ser&#237;a la clave para una respuesta proinflamatoria mediada por las MSC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a>&#46; Las MSC2 &#40;perfil antiinflamatorio&#41; ser&#237;an la otra subpoblaci&#243;n&#44; que se produce cuando las MSC identifican un ambiente inflamatorio local con niveles elevados de IFN-&#947; y TNF-&#945;&#46; Esto dar&#237;a lugar a la estimulaci&#243;n de la secreci&#243;n de IL-6&#44; IDO&#44; PGE2 y TGF-&#946;&#44; produciendo por lo tanto una respuesta de monocitos tipo-2 &#40;IL-10 secretante&#44; antiinflamatoria&#41;&#46; Un estudio ha demostrado que la activaci&#243;n del TLR3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ha dado lugar a una respuesta antiinflamatoria inmunosupresora<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las MSC pueden derivarse de varias fuentes &#40;es decir&#44; l&#237;quido amni&#243;tico&#41;&#44; anexos fetales o neonatales &#40;es decir&#44; placenta y&#47;o membrana amni&#243;tica&#41;&#44; gelatina de Wharton del cord&#243;n umbilical &#40;GW&#41;&#44; sangre del cord&#243;n umbilical &#40;UCB&#41;&#44; numerosos tejidos adultos &#40;es decir&#44; m&#233;dula &#243;sea&#41;&#44; tejido adiposo&#44; periostio&#44; pericondrio&#44; sinovia&#44; pulpa dental&#44; tejidos linfoides y&#47;o menstruaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;27</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Independientemente de la fuente&#44; se debe llevar a cabo investigaci&#243;n b&#225;sica&#44; precl&#237;nica y cl&#237;nica relacionada con las MSC de diferentes fuentes de modo que estas puedan ser comparadas en t&#233;rminos de su potencial terap&#233;utico&#46; Las MSC derivadas de diferentes fuentes tienen ventajas y desventajas en cuanto a la apropiaci&#243;n del conocimiento&#44; las implicaciones &#233;ticas&#44; el m&#233;todo de obtenci&#243;n&#44; la accesibilidad&#44; la duplicaci&#243;n de la poblaci&#243;n&#44; los marcadores de pluripotencialidad&#44; la actividad de senescencia&#44; el potencial de inmunomodulaci&#243;n y el potencial de diferenciaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Mecanismos de inmunomodulaci&#243;n</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El MOA inmunomodulador de las MSC funciona de manera paracrina&#44; induciendo la secreci&#243;n de factores de crecimiento&#44; citoquinas y mol&#233;culas de adhesi&#243;n que pueden reducir la proliferaci&#243;n de c&#233;lulas inmunes en cultivo&#44; afectando as&#237; tanto la inmunidad innata como la adaptativa&#46; Estas propiedades permiten que las MSC escapen del reconocimiento por el sistema inmunitario&#44; modulando&#47;mediando las funciones de las c&#233;lulas T&#44; de las c&#233;lulas B&#44; de las c&#233;lulas NK&#44; de las c&#233;lulas dendr&#237;ticas &#40;CD&#41; y de los macr&#243;fagos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;26&#44;28</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dicha modulaci&#243;n es mediada por mecanismos que dependen del contacto celular y del exosoma secretado en respuesta al medio ambiente&#46; Los mecanismos dependientes del contacto celular funcionan a trav&#233;s de prote&#237;nas como el ligando de muerte programada-1 &#40;PDL-1&#41; TSG-6&#44; ICAM-1&#44; VCAM-1&#44; COX-1&#44; y de factores solubles como IL-10&#44; IL-6&#44; TGF-&#946;1&#44; &#243;xido n&#237;trico &#40;NO&#41;&#44; indolamina 2&#44;3-dioxigenasa &#40;IDO&#41;&#44; PGE2 y HLA-G5&#44; EGF&#44; FGF&#44; PDGF&#44; TGF-&#946;&#44; VEGF&#44; HGF y angiopoyetina-1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;23&#44;29</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las MSC activadas adquieren propiedades inmunomoduladoras que pueden variar dependiendo del estimulante de la citoquina proinflamatoria&#59; por ejemplo&#44; el IFN-&#947; confiere propiedades de c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;genos &#40;APC&#41;&#44; secreci&#243;n de IDO y expresi&#243;n de PD-L1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; El TNF-&#945; o la IL-1&#946; inducen la expresi&#243;n del HLA de clase I y aumentan la expresi&#243;n de ICAM-1 y VCAM-1&#46; Si la activaci&#243;n es promovida simult&#225;neamente por el IFN-&#947;&#44; el TNF-&#945; produce quimioquinas y receptores de quimioquinas tales como CCR5&#44; CCR10&#44; CXCR3&#44; CXCL9 y CXCL10 y hay un aumento de la expresi&#243;n de IL-6&#44; IL-8&#44; HGF&#44; PGE-2 y COX-2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Se ha demostrado que las GW-MSC tienen el potencial de mejorar el reclutamiento de los linfocitos utilizando quimioquinas como CCL2&#44; CCL5&#44; CCL20&#44; CXCL2 y CXCL10<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">C&#233;lulas estromales mesenquimales y respuesta de los linfocitos T</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las MSC inhiben la proliferaci&#243;n de los linfocitos T estimulados al obstaculizar la divisi&#243;n celular mediante su detenci&#243;n durante la fase G0&#47;G1&#44; impidiendo de este modo su entrada durante la fase S &#40;s&#237;ntesis&#41; del ciclo celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Los linfocitos T se acumulan durante la fase G0&#47;G1 despu&#233;s de 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de exposici&#243;n a las MSC&#44; observ&#225;ndose un aumento de la expresi&#243;n de p16&#44; p21&#44; p27 y una reducci&#243;n de las ciclinas A&#44; D2&#44; E y B&#44; que da lugar a una detenci&#243;n del ciclo celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Interesantemente&#44; se ha demostrado que los linfocitos T no forman parte del fen&#243;meno de apoptosis asociada a la IL-6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Vale la pena destacar que las MSC no solo suprimen la activaci&#243;n de los linfocitos T CD4 sino que tambi&#233;n escapan de la lisis de los linfocitos T CD8 citot&#243;xicos y las c&#233;lulas asesinas naturales &#40;en ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">natural killer</span> &#91;NK&#93;&#41;&#46; Se ha visto que las MSC inducen la detenci&#243;n de la divisi&#243;n de las c&#233;lulas T en ensayos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> que involucran la reacci&#243;n linfoc&#237;tica mixta en cultivos y la inhibici&#243;n de dichas c&#233;lulas T ha parecido ser ant&#237;geno-espec&#237;fica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Es muy probable que las MSC puedan inhibir la proliferaci&#243;n de c&#233;lulas T en entornos alog&#233;nicos y xenog&#233;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha demostrado que los linfocitos T activados con MSC en cocultivo aumentan la positividad de FOXP3&#44; lo que sugiere un aumento de la poblaci&#243;n inmunomoduladora de c&#233;lulas T reguladoras &#40;Treg&#41; a expensas de las dem&#225;s poblaciones de linfocitos T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; La inmunomodulaci&#243;n mediada por MSC depende en gran medida del medio inflamatorio local para activar la expresi&#243;n de IDO&#44; induciendo as&#237; la diferenciaci&#243;n de las c&#233;lulas T en CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> CD25<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> y FOXP3<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> Las MSC expuestas a la interleucina-1&#946; han inducido significativamente la regulaci&#243;n de la v&#237;a de las Treg para aumentar la se&#241;alizaci&#243;n del ICOSL&#59; la se&#241;alizaci&#243;n de ICOSL-ICOS ha desempe&#241;ado un papel importante en la regulaci&#243;n dependiente del contacto de la diferenciaci&#243;n de las Treg mediante la activaci&#243;n de la v&#237;a fosfoinositido 3-quinasa-Akt&#46; Un estudio <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> ha demostrado que la expresi&#243;n y la sobreexpresi&#243;n del ICOSL coincidieron con la inducci&#243;n de Tregs en el cocultivo de MSC con c&#233;lulas T CD4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#46; Se ha visto que la neutralizaci&#243;n o la ca&#237;da de los niveles de ICOSL reducen significativamente las Tregs y la secreci&#243;n de IL-10<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Las MSC les proporcionan energ&#237;a a las c&#233;lulas efectoras&#44; acompa&#241;ada de una reducci&#243;n de las citosinas proinflamatorias IFN-&#947;&#44; factor de necrosis tumoral &#40;TNF&#41;-&#945;&#44; IL-17 y un aumento de la IL-10 e IL-4 &#40;cambio a Th2 y&#47;o fenotipo regulador&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;34</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">C&#233;lulas estromales mesenquimales y respuesta de los linfocitos B</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La detenci&#243;n del ciclo celular afecta a las c&#233;lulas B del mismo modo&#44; haciendo que las MSC reduzcan la expresi&#243;n de los receptores de quimioquinas y la producci&#243;n de inmunoglobulinas&#46; Sin embargo&#44; esto no altera la expresi&#243;n de TNF-&#945;&#44; IFN-&#947;&#44; IL-4 e IL-10 ni la expresi&#243;n de estimuladores de mol&#233;culas tales como HLA-DR&#44; CD40 y la familia B7<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las MSC activadas por IFN-&#947;- o TNF-&#945; inhiben la proliferaci&#243;n y la diferenciaci&#243;n de las c&#233;lulas B ya que pueden regular a B7-H1 y PD-1 y a los linfocitos B secretores de IgG e IgM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Las ves&#237;culas de membrana &#40;MV&#41; IDO&#44; CCL2&#44; B7-H1&#44; VEGF&#44; C3 y GAL-9 son factores solubles relacionados con la inmunorregulaci&#243;n de las c&#233;lulas B y son antiinflamatorios&#44; mientras que BAFF&#44; PGE2 y APRIL son proinflamatorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Se ha afirmado que las MSC secretan CCL2&#44; que es un quimioatrayente de los monocitos y macr&#243;fagos en las zonas inflamadas y participa en la inhibici&#243;n de las c&#233;lulas B&#46; Su sobreexpresi&#243;n suprime los niveles de autoanticuerpos circulantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">C&#233;lulas estromales mesenquimales y respuesta de la l&#237;nea monoc&#237;tica</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los macr&#243;fagos y monocitos reclutados migran al sitio de una lesi&#243;n en respuesta a se&#241;ales ambientales proinflamatorias&#59; las MSC no estimuladas secretan de manera constitutiva IL6 y expresan el HLA-G5&#44; que es fundamental en la regulaci&#243;n inmunol&#243;gica mediada por MSC&#59; la inmunomodulaci&#243;n mediada por MSC secreta IL-6 y PGE2 dirigiendo a la l&#237;nea de monocitos hacia la formaci&#243;n de poblaciones de c&#233;lulas derivadas de monocitos que expresan IL-10 &#40;MDC&#41;&#46; La IL-10 activa las MSC para regular positivamente la expresi&#243;n del HLA-G &#40;soluble y ligado a la membrana&#41;&#44; que est&#225; relacionada con efectos inmunomoduladores respecto a las c&#233;lulas NK y c&#233;lulas de inmunidad adaptativa&#46; Las MSC se activan a trav&#233;s del contacto c&#233;lula-c&#233;lula&#44; IL-10&#44; IL-6 o de otros factores secretados despu&#233;s de la interacci&#243;n monocito-MSC para regular positivamente su expresi&#243;n de PGE2&#44; reforzando as&#237; a&#250;n m&#225;s la predisposici&#243;n de los monocitos hacia las MDC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Potencial tr&#243;fico</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El papel tr&#243;fico de las MSC se puede destacar actualmente por sus m&#250;ltiples aplicaciones que cubren una amplia gama de enfermedades&#46; Esto se debe a que las MSC secretan mol&#233;culas bioactivas que son capaces de mediar actividades inmunomoduladoras y tr&#243;ficas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> ya que expresan factores de crecimiento tales como el factor neurotr&#243;fico derivado del cerebro&#44; el factor neurotr&#243;fico derivado de la l&#237;nea de c&#233;lulas gliales y el factor de crecimiento nervioso &#40;FCN&#41;&#44; factores antiapopt&#243;ticos y factores proliferativos y angiog&#233;nicos&#46; Otros reportes han destacado las propiedades tr&#243;ficas de las GW-MSC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Se ha demostrado que las GW-MSC expresan en forma end&#243;gena mRNA para neurotrofinas y aumentan la remielinizaci&#243;n despu&#233;s de los trasplantes en los ratones con encefalomielitis autoinmune experimental&#44; indicando as&#237; su potencial para proporcionar soporte tr&#243;fico al sistema nervioso central &#40;SNC&#41;&#46; Las terapias basadas en c&#233;lulas pueden aumentar de ese modo la remielinizaci&#243;n&#44; as&#237; como sus propiedades antiinflamatorias que&#44; conjuntamente&#44; pueden promover la regeneraci&#243;n end&#243;gena de los tejidos&#44; que es crucial para suprimir la progresi&#243;n de la esclerosis m&#250;ltiple<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El efecto tr&#243;fico de las GW-MSC ha inducido una mejor formaci&#243;n de microvasculatura y migraci&#243;n celular en las c&#233;lulas endoteliales cocultivadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Por lo tanto&#44; las GW-MSC poseen caracter&#237;sticas proangiog&#233;nicas&#44; antiapopt&#243;ticas y antioxidantes&#46; Varios estudios han buscado estandarizar las metodolog&#237;as de modo que aunque la morbilidad es baja<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;38</span></a>&#44; al mismo tiempo las c&#233;lulas CD34 pueden presentarse y desaparecer <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span> cuando proliferan las c&#233;lulas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las microves&#237;culas son liberadas en respuesta a aumentos del calcio intracelular&#46; Las integrinas&#44; las prote&#237;nas de la matriz extracelular &#40;ECM&#41;&#44; lecitinas&#44; proteoglicanos o glicol&#237;pidos de las ves&#237;culas extracelulares permiten el acoplamiento a las c&#233;lulas que expresan los receptores apropiados en sus superficies<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;34</span></a>&#44; dando lugar a la remodelaci&#243;n de la membrana plasm&#225;tica y al desprendimiento de las ves&#237;culas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Tambi&#233;n pueden actuar como moduladores de transcripci&#243;n e influir en los fenotipos celulares&#44; ya que permiten intercambiar la informaci&#243;n gen&#233;tica entre las c&#233;lulas a medida que las ves&#237;culas encapsulan y protegen al DNA&#44; al RNA mensajero &#40;mRNA&#41;&#44; al RNA largo no codificante &#40;ncRNA&#41; y al micro-RNA &#40;miRNA&#41; de las enzimas degradadoras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Ratajczak et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#44; demostraron que las microves&#237;culas obtenidas de c&#233;lulas madre embrionarias murinas mejoraron la supervivencia y la expansi&#243;n de las c&#233;lulas progenitoras Sca-1-positivas de linaje negativo al mejorar la expresi&#243;n de Oct-4&#44; Rex-1&#44; HoxB4&#44; Scl y GATA 2&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Efecto proangiog&#233;nico</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La SSc se caracteriza por una vasculopat&#237;a secundaria a disfunci&#243;n endotelial&#44; la cual desencadena una hipoxia tisular que no es compensada con la respuesta fisiol&#243;gica&#44; lo que permite la activaci&#243;n de las c&#233;lulas progenitoras endoteliales y el desarrollo de neovascularizaci&#243;n&#46; El papel de las MSC en este mecanismo est&#225; relacionado con la liberaci&#243;n de factores de crecimiento&#44; como el factor de crecimiento hep&#225;tico &#40;en ingl&#233;s&#44; HGF&#41;&#44; el receptor del factor de crecimiento vascular endotelial tipos 1 y 2 &#40;en ingl&#233;s&#44; VEGFR1&#44;2&#41;&#44; y mol&#233;culas de adhesi&#243;n&#44; tales como la VCAM-1 que promueve la angiog&#233;nesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#59; tambi&#233;n pueden revertir la expresi&#243;n de prote&#237;nas contr&#225;ctiles&#44; es decir&#44; prote&#237;nas de actina del m&#250;sculo liso SMA&#945; y SM22&#945;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; Se ha informado que el uso de MSC mediante infusi&#243;n IV es efectivo en los pacientes con SSc que sufren de isquemia cr&#237;tica de las extremidades debido a una mayor secreci&#243;n de VEGF acompa&#241;ada por una reducci&#243;n de la isquemia y a una angiograf&#237;a que revel&#243; una menor revascularizaci&#243;n de los miembros inferiores a pesar de que la biopsia de piel mostr&#243; un aumento de los factores angiog&#233;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las GW-MSC parecen ser m&#225;s angiog&#233;nicas que las AD-MSC&#46; Por ejemplo&#44; la expresi&#243;n de IL-8 y PDGF-AA fue mucho mayor en las WJ-MSC seg&#250;n la literatura pertinente&#46; La IL-8 act&#250;a directamente sobre las c&#233;lulas endoteliales que participan en la proliferaci&#243;n&#44; migraci&#243;n y supervivencia celular&#44; mientras que el PDGF-AA es un factor angiog&#233;nico mesenquimatoso que no se expresa en los linajes de c&#233;lulas epiteliales&#44; actuando como un factor migratorio importante en la angiog&#233;nesis y la cicatrizaci&#243;n de las heridas&#46; El PDFG-AA puede estimular la expresi&#243;n del VEGF-A&#59; este ha sido el factor m&#225;s estudiado en relaci&#243;n con la angiog&#233;nesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Efecto antifibr&#243;tico</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La fibrosis es una caracter&#237;stica principal de la fisiopatolog&#237;a de esta enfermedad&#59; que se produce por una producci&#243;n excesiva de col&#225;geno y&#47;o engrosamiento de la piel y los &#243;rganos internos afectando as&#237; su arquitectura y funci&#243;n&#44; siendo un mecanismo irreversible y dif&#237;cil de controlar en los pacientes con SSc&#46; Se desencadena en respuesta a la hipoxia tisular y al estr&#233;s oxidativo en el que los fibroblastos y los linfocitos TH2 producen una cantidad exagerada de factor de crecimiento transformante beta &#40;en ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">transforming growth factor beta</span> &#91;TGF-&#946;&#93;&#41; y de factor de crecimiento derivado de plaquetas &#40;en ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">platelet derived growth factor</span> &#91;PDGF&#93;&#41;&#46; Las MSC ejercen un efecto antifibr&#243;tico a trav&#233;s de dos mecanismos descritos inicialmente en modelos animales&#59; uno de ellos es el resultado de la capacidad de las MSC para reducir los niveles de TGF-&#946;1 y aumentar los niveles de VEGF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; El segundo mecanismo les permite estimular la sobreexpresi&#243;n del sistema de tiorredoxina &#40;Trx&#41;&#44; inhibir la apoptosis inducida por hipoxia y por lo tanto&#44; la fibrosis acompa&#241;ada por una reducci&#243;n de la expresi&#243;n de col&#225;geno 1&#945;&#44; col&#225;geno 3&#945; y de otros componentes de la matriz extracelular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">45&#44;46</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; se ha observado una reducci&#243;n de los niveles de citoquinas &#40;es decir&#44; factor de necrosis tumoral &#945; e IL-1&#946;&#41; en modelos humanos tratados con MSC derivadas del tejido adiposo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Inmunogenicidad</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se considera que las MSC son inmunog&#233;nicas debido a su baja expresi&#243;n de mol&#233;culas MHC de clase I&#59; sin embargo&#44; carecen de expresi&#243;n de MHC de clase II&#44; lo mismo que el HLA-DR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;47</span></a>&#46; No obstante&#44; las MSC regulan positivamente a las mol&#233;culas coestimuladoras &#40;CD80&#44; CD86&#41; en respuesta al IFN-&#947;&#46; La baja expresi&#243;n de MHC I es importante para proteger a las MSC de la citotoxicidad mediada por c&#233;lulas asesinas naturales y detener a las c&#233;lulas T en la fase G0 del ciclo celular&#44; lo que tambi&#233;n podr&#237;a ayudar a las MSC a escapar del reconocimiento inmunol&#243;gico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Por lo tanto&#44; las c&#233;lulas alog&#233;nicas no son rechazadas por el sistema inmunol&#243;gico de un receptor en ausencia de inmunosupresi&#243;n&#44; lo que significa que pueden ser utilizadas con fines terap&#233;uticos en diferentes enfermedades<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">C&#233;lulas estromales mesenquimales como terapia relacionada con la esclerosis sist&#233;mica cut&#225;nea</span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Principio fisiopatol&#243;gico</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La SSc se caracteriza por una tr&#237;ada cl&#225;sica que consiste en fibrosis&#44; da&#241;o vascular y una respuesta inflamatoria incontrolada&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> que de ese modo altera la arquitectura y la funci&#243;n tisular debido a un aumento de la actividad de los miofibroblastos que da lugar a una producci&#243;n excesiva de componentes de la matriz extracelular tales como el col&#225;geno y otras glicoprote&#237;nas&#46; Esto aumenta la contracci&#243;n tisular y la infiltraci&#243;n irreversible de los &#243;rganos&#44; que est&#225; asociada con fen&#243;menos microvasculares que promueven la hipoxia&#44; la liberaci&#243;n de especies reactivas de ox&#237;geno &#40;ROS&#41; y citoquinas que estimulan una respuesta T<span class="elsevierStyleInf">H</span>2 con IL4 e IL13 estimulando la s&#237;ntesis de IgE&#46; A su vez&#44; esto aumenta la diferenciaci&#243;n de los fibroblastos y la fibrog&#233;nesis creando de ese modo un c&#237;rculo vicioso relacionado con este mecanismo&#44; que contribuye a la fibrosis&#44; disfunci&#243;n y falla de los &#243;rganos vitales &#40;es decir&#44; los pulmones&#44; los ri&#241;ones y el coraz&#243;n&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han estudiado diferentes terapias inmunosupresoras bas&#225;ndose en lo anterior y teniendo en cuenta el modelo proinflamatorio de la entidad&#46; Una de estas es el trasplante aut&#243;geno de c&#233;lulas &#40;madre&#41; hematopoy&#233;ticas &#40;TCMH&#41; que requiere un r&#233;gimen inmunosupresor mieloablativo para depletar el sistema inmunol&#243;gico &#40;c&#233;lulas T y c&#233;lulas B&#41;&#44; restableciendo de ese modo la tolerancia inmunol&#243;gica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;35</span></a>&#59; en ensayos cl&#237;nicos aleatorizados se ha demostrado una mejor&#237;a cl&#237;nica significativa relacionada con el TCMH&#46; Sin embargo&#44; la literatura pertinente establece que puede surgir una alta tasa de complicaciones de los reg&#237;menes citot&#243;xicos requeridos que implican la exposici&#243;n a infecciones durante los primeros meses de seguimiento&#44; lo que en algunas ocasiones da lugar a desenlaces fatales y tasas de reca&#237;da 5 a&#241;os despu&#233;s de la intervenci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a>&#46; Las MSC podr&#237;an por lo tanto ser extremadamente &#250;tiles porque no es necesario que sean mieloablativas&#44; reduciendo de ese modo el riesgo de infecci&#243;n y la toxicidad asociada &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">30&#44;31</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Experiencia terap&#233;utica relacionada con c&#233;lulas estromales mesenquimales y esclerosis sist&#233;mica cut&#225;nea</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La utilidad terap&#233;utica de las MSC se relacion&#243; inicialmente con los pacientes con trasplante de m&#233;dula &#243;sea para reducir los rechazos del trasplante&#58; esto se asoci&#243; con su capacidad de secretar factores end&#243;genos que regulan la actividad celular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;27</span></a>&#46; Posteriormente se describieron las propiedades de las MSC como antiproliferativas&#44; antiinflamatorias e inmunomoduladoras&#46; Esto se debi&#243; a su capacidad para adaptarse al microambiente en el que se encontraban&#44; a su interacci&#243;n con las c&#233;lulas en su entorno inmediato y a su respuesta a la afluencia de las citoquinas para mantener la homeostasis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; Debido a tales propiedades&#44; las MSC comenzaron a ser utilizadas durante los &#250;ltimos 10 a&#241;os en diferentes escenarios&#59; inicialmente se usaron en modelos murinos de piel y en el lupus eritematoso sist&#233;mico &#40;LES&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> debido a los desenlaces favorables y seguros derivados del inicio de la terapia en seres humanos en los casos de enfermedades autoinmunes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">49&#44;50</span></a>&#44; rechazo de injerto-trasplante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#44; sepsis&#44; enfermedad vascular oclusiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a> y enfermedades degenerativas como la osteoartrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#44; considerando su facilidad de administraci&#243;n y la baja tasa de EA en los pacientes estudiados&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente se est&#225;n estudiando los beneficios inmunol&#243;gicos del uso de MSC en los pacientes con SSc&#46; Se han publicado varios reportes de casos que registran resultados prometedores&#59; el primero de estos&#44; publicado en el a&#241;o 2008&#44; tuvo como objetivo evaluar la respuesta de un paciente con compromiso cut&#225;neo derivado de una &#250;lcera acral&#46; En este paciente se utiliz&#243; una dosis de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>c&#233;lulas MSC&#47;kg de peso y se observ&#243; una mejor&#237;a significativa en cuanto a los cambios en la piel y las lesiones ulcerosas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Estos resultados llevaron a la publicaci&#243;n de series de casos relacionados con pacientes con compromiso cut&#225;neo &#40;engrosamiento y fibrosis&#41;&#44; vasculopat&#237;a y fen&#243;meno de Raynaud&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una publicaci&#243;n &#40;2011&#41; se ocup&#243; de 5 pacientes con SSc difusa que presentaban un compromiso cut&#225;neo severo debido a &#250;lceras acrales&#44; miositis&#44; y principalmente compromiso pulmonar intersticial&#44; quienes hab&#237;an recibido tratamiento previo con ciclofosfamida&#44; metotrexato y azatioprina&#46; Los pacientes recibieron una dosis de MSC igual a la del primer caso&#44; administrada por v&#237;a intravenosa&#59; hubo una mejor&#237;a significativa de la piel&#44; las &#250;lceras desaparecieron y algunos pacientes experimentaron una mejor&#237;a en cuanto a los &#237;ndices de clase funcional&#44; las pruebas de funci&#243;n pulmonar y la QoL y no se reportaron EA en ninguno de estos 5 casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; En el a&#241;o 2016 se public&#243; una serie de casos de 2 pacientes con HP e insuficiencia pulmonar refractaria al tratamiento convencional&#59; los pacientes fueron tratados con terapia con c&#233;lulas madre asociadas a rituximab&#44; administrando la dosis descrita en los casos anteriores por v&#237;a intravenosa&#46; Esto implic&#243; la administraci&#243;n de la dosis en dos ocasiones&#44; con 30 d&#237;as de diferencia&#44; sin complicaciones ni EA asociados con su aplicaci&#243;n&#46; Se document&#243; una mejor&#237;a significativa durante los 12 meses de seguimiento en cuanto a la actividad y a los &#237;ndices de QoL&#44; acompa&#241;ada de cambios en la piel y normalizaci&#243;n de la presi&#243;n pulmonar en el seguimiento ecocardiogr&#225;fico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Dosis de c&#233;lulas estromales mesenquimales&#47;seguridad de la terapia y eventos adversos</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las MSC deben ser sometidas a pruebas de detecci&#243;n de marcadores de superficie celular&#44; potencial de diferenciaci&#243;n&#44; cultivos microbiol&#243;gicos&#44; an&#225;lisis de cariotipo y pruebas de tumorigenicidad para garantizar la seguridad de los pacientes que se someten a este tipo de terapia&#46; Dicha identificaci&#243;n garantiza el bajo riesgo que implica el uso de MSC como terapia de acuerdo con las recomendaciones del ISCT y la estabilidad celular&#44; evitando as&#237; una p&#233;rdida de capacidad inmunomoduladora o multipotencial debida a alteraciones durante la expansi&#243;n y el cultivo celular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">53&#44;54</span></a>&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las MSC se han administrado mediante inyecci&#243;n local y por v&#237;a intravenosa para las enfermedades autoinmunes&#44; particularmente para la SSc&#46; Estos hechos son relevantes ya que podr&#237;an influir en la capacidad de migraci&#243;n y la eliminaci&#243;n de MSC&#46; La inyecci&#243;n local se ha utilizado con mayor frecuencia en los pacientes que presentan compromiso cut&#225;neo o vascular&#44; a diferencia de la v&#237;a intravenosa&#44; que ha sido elegida para los pacientes con compromiso multisist&#233;mico o de &#243;rganos&#46; Sin embargo&#44; esto no ha afectado la seguridad de las MSC o los resultados con respecto a esta terapia en los ensayos y en los informes de casos publicados hasta la fecha<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a los EA&#44; las c&#233;lulas madre se han caracterizado por tener un buen perfil de seguridad y una baja tasa de EA&#46; Esto se ha descrito en un an&#225;lisis de seguridad relacionado con los pacientes que sufren de enfermedades autoinmunes &#40;es decir&#44; LES&#44; SSc y artritis reumatoide&#41; quienes han recibido una infusi&#243;n de MSC de diferentes fuentes &#40;cord&#243;n umbilical y m&#233;dula &#243;sea&#41;&#46; El estudio busc&#243; establecer el perfil de seguridad de las MSC y el seguimiento a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">49&#44;53</span></a> mediante el an&#225;lisis de diferentes casos publicados hasta la fecha relacionados con pacientes que sufren de enfermedades autoinmunes&#44; incluyendo LES&#44; AR&#44; SSc&#46; La dosis sugerida fue de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span> c&#233;lulas por kg de peso administrados por v&#237;a IV durante un tiempo estimado de 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min y un seguimiento promedio de 12&#8211;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#46; Los EA que ocurrieron con mayor frecuencia&#44; relacionados con manifestaciones hiperagudas &#40;aquellas que se presentan durante las primeras 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h despu&#233;s de la infusi&#243;n&#41; fueron fiebre&#44; cefalea&#44; palpitaciones&#44; enrojecimiento&#47;rubor facial e insomnio hasta en 11&#44;9&#37; de las aplicaciones&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La fiebre ha sido considerada el EA reportado con mayor frecuencia en las series y en los ensayos cl&#237;nicos publicados hasta el momento &#40;se presenta hasta en el 5&#44;9&#37; de los casos&#41;&#59; la fiebre sigui&#243; siendo el principal evento reportado ya que no se asoci&#243; con eventos infecciosos en el seguimiento durante los primeros 30 d&#237;as&#46; En cuanto a la infecci&#243;n&#44; se han descrito casos de compromiso del tracto respiratorio&#44; el tracto urinario y de herpes z&#243;ster &#40;culebrilla&#41;&#59; sin embargo&#44; no se han establecido asociaciones con la aplicaci&#243;n de terapia relacionada con las MSC&#44; ya que se sabe que las c&#233;lulas madre tienen un potencial inmunog&#233;nico&#47;antimicrobiano debido a su capacidad de promover la fagocitosis&#44; as&#237; como de liberar algunos p&#233;ptidos antimicrobianos que son producidos naturalmente por estas c&#233;lulas&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; no se han descrito casos de neoplasia asociada con la terapia con MSC y se sabe que las tasas de supervivencia a 5 a&#241;os son de alrededor del 90&#44;35&#37;&#44; lo que la hace una terapia m&#225;s segura que los tratamientos que involucran trasplantes de c&#233;lulas madre&#44; en los que se ha registrado una tasa de supervivencia de alrededor del 70&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Conclusiones</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El inter&#233;s por las c&#233;lulas madre estromales ha venido aumentando desde hace m&#225;s de 15 a&#241;os&#44; ahora en el escenario de las enfermedades autoinmunes debido a sus propiedades inmunomoduladoras y precursoras&#44; habi&#233;ndose utilizado en patolog&#237;as como la SSc desde el a&#241;o 2008&#46; La experiencia desde entonces en diferentes centros de todo el mundo con respecto a los pacientes con alternativas terap&#233;uticas limitadas y aquellos que sufren de enfermedades autoinmunes refractarias al tratamiento convencional ha dado lugar a resultados exitosos en t&#233;rminos de calidad de vida y funcionalidad&#44; representando una esperanza para quienes sufren de esta enfermedad y un desaf&#237;o cl&#237;nico para los reumat&#243;logos&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; se requieren ensayos cl&#237;nicos controlados para respaldar el uso de dicha terapia para estos tipos de enfermedad&#44; que de ese modo permitan recomendar este tipo de terapia como parte del enfoque de manejo de los pacientes con SSc&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Conflicto de intereses</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t">Alog&#233;nico de m&#233;dula &#243;sea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Infusi&#243;n IV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mejor&#237;a de las &#250;lceras cut&#225;neas y del s&#237;ndrome de Raynaud&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#218;lceras digitales &#40;llagas que afectan los dedos de las manos y de los pies&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Aut&#243;geno de m&#233;dula &#243;sea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Local&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mejor&#237;a de las &#250;lceras&#44; fen&#243;meno de Raynaud&#44; QoL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Isquemia de miembros inferiores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Aut&#243;geno de m&#233;dula &#243;sea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Infusi&#243;n IV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Reducci&#243;n de las &#225;reas de necrosis y revascularizaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Microstom&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Aut&#243;geno de tejido adiposo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Local&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Mejor&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Esclerodermia que afecta los dedos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Aut&#243;geno de tejido adiposo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Mejor&#237;a significativa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Pulmones y piel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Aut&#243;geno de cord&#243;n umbilical&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Infusi&#243;n IV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Mejor&#237;a de la funci&#243;n pulmonar y de la piel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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Información del artículo

ISSN: 01218123
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.rcreu.2020.02.007

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	68	5	73
2024 Octubre	777	17	794
2024 Septiembre	597	15	612
2024 Agosto	526	14	540
2024 Julio	340	12	352
2024 Junio	364	10	374
2024 Mayo	393	10	403
2024 Abril	433	15	448
2024 Marzo	500	16	516
2024 Febrero	413	19	432
2024 Enero	500	9	509
2023 Diciembre	350	9	359
2023 Noviembre	468	27	495
2023 Octubre	429	14	443
2023 Septiembre	350	4	354
2023 Agosto	345	10	355
2023 Julio	289	15	304
2023 Junio	349	15	364
2023 Mayo	414	6	420
2023 Abril	437	17	454
2023 Marzo	450	18	468
2023 Febrero	347	22	369
2023 Enero	213	17	230
2022 Diciembre	175	29	204
2022 Noviembre	367	44	411
2022 Octubre	215	33	248
2022 Septiembre	273	31	304
2022 Agosto	215	31	246
2022 Julio	142	19	161
2022 Junio	151	71	222
2022 Mayo	148	60	208
2022 Abril	116	15	131
2022 Marzo	150	19	169
2022 Febrero	101	12	113
2022 Enero	108	9	117
2021 Diciembre	111	8	119
2021 Noviembre	156	14	170
2021 Octubre	110	14	124
2021 Septiembre	106	8	114
2021 Agosto	9	2	11
2021 Julio	1	2	3
2021 Marzo	0	3	3
2021 Febrero	0	2	2
2021 Enero	2	4	6
2020 Diciembre	21	20	41
2020 Noviembre	0	2	2

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