Desoxipipradrol. Fármacos antiguos, problemas nuevos

Resumen

A través de Internet recientemente se han comercializado algunas sustancias estimulantes estructuralmente parecidas a neurotransmisores derivadas de medicamentos ya retirados, que potencialmente pueden causar cuadros clínicos de diversa gravedad. Su efecto estimulante y el hecho de que aparecen antes de prohibirse su consumo explican la denominación genérica de legal highs. La exposición a estas sustancias se manifiesta como cuadros parecidos a los del consumo de productos como fenciclidina, anfetaminas o cocaína, ya que muy probablemente compartan mecanismos de acción sobre la recaptación de dopamina en los núcleos cerebrales implicados en el comportamiento de gratificación. La escasez de información médica contrastada, y las dificultades para disponer de material de calibración constituyen un reto diagnóstico. El desoxipipradol, sintetizado hace más de 6 décadas para el tratamiento del trastorno hipercinético, fue relegado por el metilfenidato, un compuesto análogo. En 2009 reapareció como droga recreativa responsable de algunos cuadros clínicos de intoxicación.

Abstract

Stimulant substances previously used for therapeutic purposes, and are currently banned, have recently been marketed through the Internet. These drugs, structurally similar to neurotransmitters, can potentially cause severe clinical conditions. Exposure to these “legal highs” results in symptoms similar to those of well-known substances such as phencyclidine, amphetamines or cocaine, probably because they share mechanisms of action related to dopamine reuptake in brain nuclei involved in the regulation of reward behavior. The limitations of medical evidence, as well as difficulties in obtaining calibration material, constitute an analytical challenge. Desoxypipradol was synthesized more than six decades ago for the treatment of hyperkinetic disorder, but was surpassed by methylphenidate, a similar compound with a better pharmacokinetic performance. In 2009 desoxypipradol appeared as a recreational drug involved in several cases of clinical intoxication.

Introducción

Las drogas recreativas que se agrupan bajo la denominación de legal highs (subidones legales) son un grupo heterogéneo de sustancias psicoactivas formado por compuestos químicos de síntesis, o procedentes de hongos o plantas. La estructura de estas sustancias es semejante a neurotransmisores, con quienes comparten la capacidad funcional de provocar reacciones estimulantes, alucinatorias o sedantes. Se comercializan a través de Internet^1–3 como base libre o clorhidrato de pureza 99,9%⁴, advirtiendo ocasionalmente que «no son adecuadas para el consumo humano». Se pueden encontrar comercializadas como «fertilizantes para plantas», «productos de limpieza», «productos químicos para investigación», o «sales de baño», de donde procede también la denominación genérica en argot. Durante 2011 se identificaron en Europa más de 40 sustancias pertenecientes a diversas familias de compuestos químicos como mefedrona y catinonas, derivados de la ketamina y de la fenciclidina, triptaminas sintéticas y naturales, agonistas de los receptores opiáceos o feniletilaminas^5–8. Por lo general existe poca literatura científica sobre las características fisiológicas, farmacológicas, toxicológicas, epidemiológicas y analíticas de estas drogas.

El difenilprolinol (D2PM) utilizado en clínica para el tratamiento de la depresión, la narcolepsia y los síntomas de la demencia, la difenilmetilpirrolidina y el pipradrol, antiguamente utilizado en el tratamiento de la depresión, la narcolepsia, el blefarospasmo, la tortícolis espasmódica y la obesidad^9–12 integran el grupo de derivados feniletilamínicos y son estructuralmente afines al metilfenidato (Concerta^®, Equasym^®)^13–14. El desoxipipradrol (2-DPMP) es una piperidina inhibidora de la recaptación de noradrenalina y dopamina, desarrollada por la compañía CIBA-Geigy (actualmente Novartis) en los años 50 para el tratamiento de la narcolepsia, el síndrome de déficit de atención e hiperactividad (ADHD)¹⁴ y la recuperación de la anestesia¹⁵ debido a sus propiedades estimulantes cardiovasculares, metabólicas y de la capacidad intelectual^16,17. CIBA patentó en 1955 el metilfenidato con una semivida más corta y una farmacocinética más predecible, razones por las que la compañía priorizó su uso y relegó en poco tiempo el 2-DPMP. En la actualidad no tiene utilidad terapéutica y solo sería utilizado en investigación. Sin embargo, en marzo de 2007 comenzó a consumirse como droga recreativa y desde entonces ha ido implantándose lenta pero irregularmente. En el Reino Unido e Irlanda se popularizó como sustituto del metilfenidato en 2009. En el verano de 2010 se describieron casos de pacientes con síntomas físicos y psíquicos de intoxicación aguda que requirieron ingreso en servicios de urgencias, incluyendo 3 muertes atribuidas al consumo de 2-DPMP.

En este artículo se pretende revisar los conocimientos existentes en la literatura científica. Para ello se han revisado los artículos publicados en revistas indexadas, especialmente, y se han consultado algunas páginas web que habían sido mencionadas en artículos convencionales que no cuestionasen su credibilidad.

Química

El 2-DPMP es una molécula quiral del grupo de las piperidinas, que se presenta en forma de polvo blanco. La estructura química de algunos integrantes del grupo se representa en la figura 1, y en la tabla 1 se presentan algunas propiedades químicas.

Figura 1.

Estructura química del desoxipipradrol (A), pipradrol (B), difenilprolinol (D2PM) (C) y metilfenidato (D).

Tabla 1.

Algunas propiedades químicas de sustancias relacionadas con el desoxipipradol

	Masa molecular relativa		Sinónimos	CAS
Desoxipipradol	251,37	C18H21N	2-DPMP(RS)-2-benzidrilpiperidina2-difenilmetilpiperidinaivory wave, lunar wave, whack, benzofury, pippy, A3A-new generation, white mouth frog, vanilla sky	519-74-4
Pipradol	267,37	C18H21NO	Difenil-2-piperidinametanolMeratran^®	46-76-07
Difenilprolinol	253,34	C17H19NO	D2PMDifenil-2-pirrolidin-2-il-metanolHebal high neuroblast	22348-32-9
Desoxidifenilprolinol	237,34	C17H19N	Desoxi-D2PM(RS)-2-difenilmetil-pirrolidina2-difenilmetilpirrolidina2-benzidrilpirrolidinaA3A-new generation, A3A-methano, green powder	119237-64-8
Metilfenidato	233,30	C14H19NO2	Metil-fenil(piperidin-2-il)acetatoConcerta^®, Equasym^®	113-45-1

Dosificación y vías de administración

El 2-DPMP se consume de forma semejante a la cocaína: por inhalación (snorting, sniffing), por vía intravenosa o rectal, disuelta en agua, aunque la vía preferente es la oral mediante una forma peculiar de deglutirla envuelta en tejido de papel (bombing)^4,18. Las dosis que se consumen habitualmente son de 1-50 mg, unas 100 a 1.000 veces inferiores a las dosis de anfetaminas⁶, pero también 10-20 mg¹⁹ o incluso 1-10 mg¹⁸, una cantidad tan pequeña que convierte el 2-DPMP en una sustancia potencialmente peligrosa. Sin embargo, se especula que la dosis óptima está entre 5 y 10 mg⁴.

Mecanismo de acción

El 2-DPMP actúa estimulando la liberación e inhibiendo la recaptación de dopamina y adrenalina¹³, y también inhibiendo el transportador de dopamina (DAT)²⁰. Su actividad farmacológica es comparable, o incluso más potente²¹, a la de sustancias estructuralmente parecidas mencionadas anteriormente como el metilfenidato, D2PM y pipradrol o la metanfetamina.

En general, las drogas de abuso facilitan la liberación de dopamina en el núcleo accumbens, el centro del prosencéfalo basal relacionado con la gratificación y las adicciones^22–24. En cortes de cerebro de rata, tras la estimulación eléctrica, el 2-DPMP aumenta hasta 7 veces la C_máx de dopamina en los terminales dopaminérgicos, mientras una droga adictiva tan potente como la cocaína solo la multiplica por 3²². Puesto que la anfetamina potenciaría la liberación basal no estimulada de la dopamina, parece ser que el mecanismo de acción del 2-DPMP se aproxima más al de la cocaína que al de las anfetaminas.

El 2-DPMP es uno de los más potentes inhibidores de los transportadores de dopamina (DAT) y noradrenalina (NET)²² entre 14 de las nuevas sustancias detectadas recientemente²⁵. Respecto a la actividad noradrenérgica, que se relacionaría con los efectos presores del 2-DPMP, solo puede estudiarse en la región caudal del núcleo accumbens, donde este neurotransmisor se halla en cantidades significativas y no en el centro del núcleo²⁶.

El esteroisómero R podría ser el principal responsable de los efectos farmacológicos, al igual que sucede con sustancias semejantes (MDMA, MDA, difenilprolinol)^27–28.

Gran parte de la información sobre sus efectos procede de informes de primera mano presentados en foros de discusión en Internet, de centros de control de tóxicos o de informes de atención hospitalaria a intoxicados^4,29,30. Problemas adicionales son la coingestión frecuente con otras drogas recreativas (cocaína, MDMA, anfetamina o ketamina) y las dificultades para disponer de metodología analítica que confirme la presencia de esta sustancia. Su uso prolongado se ha asociado a ansia (craving) y necesidad de repetir la administración⁴.

En la tabla 2 se resumen los efectos «deseables», comparables a otros estimulantes del grupo de feniletilaminas, y los efectos «indeseables»^4,19, muchos de ellos similares a los producidos por el metilfenidato.

Tabla 2.

Efectos biológicos del desoxipipradol

Efectos «deseables»

Euforia

Excitación

Aumento de la energía y de la vigilia

Locuacidad

Empatía

Sensibilidad

Efectos «indeseables»

Psiquiátricos

Alucinaciones (auditivas y táctiles)

Inquietud

Insomnio

Agitación

Paranoia

Ansiedad

Agresividad

Pérdida de concentración

Bruxismo

Neurológicos

Distonía

Hemibalismo

Acatisia

Cefalea

Anorexia

Temblor y otros movimientos anormales

Cardiovasculares

Taquicardia

Vasoconstricción (hipertensión)

Dolor torácico

Palpitaciones

Musculares

Aumento de la concentración de CK

Farmacocinética

La biodisponibilidad del 2-DPMP es alta, un 90%, tras la administración oral (se desconocen datos de otras vías de administración). El tiempo requerido para el inicio de los efectos farmacológicos es de unos 60 min⁴. La mediana de la duración de estos efectos es de 24-48 h⁴, aunque algunos pacientes manifiestan trastornos psiquiátricos hasta 7 días después del consumo^18–19.

Se han identificado hasta 6 metabolitos del 2-DPMP producidos en la fase i del metabolismo por hidroxilación, deshidrogenación y oxidación a través de estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos y de análisis de orinas positivas a un cribado³¹ y posterior confirmación³² procedentes de individuos consumidores³³. Dadas las circunstancias legales del 2-DPMP es plausible no haber encontrado en la literatura información sobre cinética o actividad farmacológica de estos metabolitos.

La semivida de eliminación es larga si se compara con otros psicoestimulantes: 16-20 h¹⁴, por ejemplo es considerablemente superior a la de la cocaína, 1-1,5 h³⁴, y explicaría algunos efectos, incluyendo los indeseables, más persistentes. La larga semivida podría ser explicada por su naturaleza hidrofóbica y lipofílica por la ausencia de grupos polares funcionales que acostumbran a ser la diana de enzimas metabólicas^18,35.

Toxicología

Se desconocen los efectos a largo plazo y el perfil de seguridad del 2-DPMP. Tampoco se han establecido concentraciones definitivas correspondientes a efectos tóxicos o muerte en seres humanos. En foros de discusión se especula que la toxicidad aparece con dosis superiores a 500 mg. Desde 2009 hasta la actualidad se han publicado diversas observaciones relacionadas con el tráfico y consumo de 2-DPMP. En el mes de febrero de 2009, en el Aeropuerto de Helsinki se decomisó el primero de 6 paquetes postales que contenían 2-DPMP en polvo⁴. También fue en el sur de Finlandia donde varios jóvenes fueron hospitalizados con síntomas de psicosis y lesión orgánica grave, como insuficiencia renal o rabdomiólisis, tras consumir esta sustancia bajo la denominación de daisy. Entre octubre de 2010 y mayo de 2012 se detectaron 106 casos de muestras positivas a 2-DPMP (1,7% de los positivos) procedentes de conductores arrestados por conducir bajo influencia de sustancias, la mayoría acompañadas de resultados positivos a benzodiacepinas o anfetaminas. La concentración en suero estaba entre 0,006 y 0,89 mg/l. En 5 necropsias (0,05%) el resultado analítico fue positivo, y en 2 de ellas la muerte fue atribuible directamente al consumo de 2-DPMP³⁶. También en 2009 en Escocia, y posteriormente en Liverpool, se localizó un producto envasado en plástico y rotulado literalmente como «desoxipipradrol 20 mg».

En Irlanda, entre el 30 de mayo y el 16 de junio de 2010, el National Poisons Information Service (NPIS) recibió 49 consultas relacionadas con una sustancia denominada whack. Los síntomas referidos fueron agitación (4 individuos), psicosis (13 individuos), taquicardia (12 individuos) e hipertensión (10 individuos) coincidiendo con frecuencia, con otros fenómenos psiquiátricos (alucinaciones y delirios) de hasta 5 días de duración, e insomnio de varios días. Esta sustancia contenía fluorotropacocaína y posiblemente 2-DPMP, que no pudo ser identificado por falta de material de referencia. Después del mes de septiembre de aquel año las consultas disminuyeron notablemente³⁷.

El primer caso de intoxicación por ivory wave conteniendo 2-DPMP en el Reino Unido se registró el 30 de julio de 2010 en la Royal Infirmary of Edinburgh. Hasta entonces se tenía el convencimiento de que el ivory wave contenía metilén dioxipirovalerona (MDPV) o lignocaína^1,3,30. Al cabo de un mes se habían atendido 34 episodios en Urgencias (4 fueron ingresos dobles). Se trataba de individuos de entre 16 y 44 años y 70% varones. De estos 34 episodios 19 requirieron ingreso hospitalario. Durante estas mismas fechas en el vecino hospital psiquiátrico de Frimley Park se produjeron otros 12 ingresos con predominio de sintomatología psiquiátrica. Trece individuos admitieron la coingestión de otras sustancias: anfetamina (2), cannabis (3), cocaína, mefedrona, vanilla sky, venlafaxina, butano, herbal recovery pill… Entre el consumo y el ingreso en urgencias transcurrieron de 0 a 7 días, con una media de 2,7 días. En la tabla 3 se presentan la frecuencia de hallazgos clínicos y de laboratorio. En el 85,3% de casos no se dispuso de análisis confirmatorios, pero cuando fue posible la confirmación analítica el 80% fueron resultados positivos^2,38.

Tabla 3.

Frecuencia de hallazgos clínicos en los primeros casos tratados hospitalariamente en Edimburgo, en 2010

Manifestación	% de individuos afectados
Taquicardia	65
Distonía	18
Rabdomiólisis	96
Agitación	38
Alucinaciones auditivas y táctiles	58
Ansiedad	15
Paranoia intensa y a veces agresiva	23
Aumento de CK (> 170 UI/l)	62
Leucocitosis (> 11 × 10^9/l)	57

Tratamiento de la intoxicación

Dadas las circunstancias una aproximación pragmática es aplicar las mismas medidas terapéuticas empleadas para intoxicaciones agudas por estimulantes (cocaína, anfetamina y MDMA).

Toxicología analítica

Especímenes

Se han descrito procedimientos analíticos para especímenes de sangre completa, suero o plasma^19,36,39,40, en orina^19,41 y en tejidos y en otros líquidos biológicos⁴².

Procedimientos analíticos

Los procedimientos cromatográficos descritos en la literatura para realizar determinaciones analíticas de 2-DPMP en líquidos biológicos utilizan fase gaseosa con detección por espectroscopia de masas (CG MS)^19,42, o en fase líquida (HPLC) con detección UV^19,39 o MS^19,36,40,41. En la tabla 4 se presenta un resumen esquemático de estos procedimientos.

Tabla 4.

Procedimientos analíticos para la determinación de desoxipipradol

1 ref.	muestra	Estd. int.	Tampón	solvente		Reconstituir con	Iny.
GC
Lelièvre et al.^19, 2013	Plasma, orina1,0 ml	RN127 1 g/l50 μl	Carbonato 1 M0,5 mlNaOH 1 M50 μl	Diclorometano5 ml	Evaporar a sequedad a 50 °C bajo N2	Hexano/isopropanol 85:15100 μl	2 μl
Lavins et al.^42, 2013	Tejidos, líquidos orgánicos		(Alcalinizar)	Etilacetato

2	Columna	Transp. (flujo)	Temp. inyector	Temp. columna	Temp. detector	Splitless	m/z	t. r.
Lelièvre et al.^19, 2013	Ultra 125 m × 0,32 mm; 0,17 μm						2-PDPM 250,2;161,1;84,2Difenilmetano 165Piperidina: 81	8,7 min
Lavins et al.^42, 2013	Restek Rxi^®-5 ms30 m × 0,25 mm; 0,25 μm	He (1,2 ml/min)	250 °C	70 °C durante 0,5 min70-300 °C a 50 °C/min300 °C durante 6,9 min	Fuente: 230 °CCuadrupolo: 150 °C	Sí	40-500

3	Linealidad	LOD	LOQ
Lelièvre et al.^19, 2013
Lavins et al.^42, 2013	0,01-1,2 mg/l	0,05 mg/l	0,05 mg/l

1	Muestra^a	Estándar interno	Tampón	Solvente LLEColumna SPE			Volumen inyectado
HPLC
Lelièvre et al.^19, 2013; 1	Plasma, orina 0,5 ml	Prazepam 20 mg/l25 μl	NaOH 1 N30 μl (hasta pH 11)	Diclorometano5 ml	Evaporar a sequedad a 50 °C bajo N2Residuo + MeOH 50 μl	HCl 0,02 M20 μl	10 μl
Lelièvre et al.^19, 2013; 2	Plasma, orina 0,5 ml	Metilimilmacipram25 μl	NaOH 4 N100 μl	Hexano/isoamilalcohol 98:24 ml		HCl 0,02 M100 μlCentrifugar; calentar 3 min a 50 °C bajo N2	25 μl

2	Columna	Fase móvil	Gradiente	Flujo	Detección (nm)		t. r.
Lelièvre et al.^19, 2013; 1	Guard: Uptisphere ODB10 × 2,1 mmUptisphere ODB100 × 2,1 mm × 5 μm	Acetonitrilo/tampón fosfato 20 mM pH 6,0 con trietanolamina15:85	45:55 a 6,5 min80:20 por 16 minMantener 2 min		210230254	225/260	7,49 min
Lelièvre et al.^19, 2013; 2					DA

3	Precisión intra	Precisión inter	Exactitud	Linealidad	LOQ
Lelièvre et al.^19, 2013; 1
Lelièvre et al.^19, 2013; 2				0,1-2,0 mg/l	50 μg/l (CV < 20%)

1	Espécimen	Estándar interno	Tampón		SPE		Inyección
HPLC MS/MS
Kriikku et al.^40, 2011	Suero 0,2 ml	MDEA-d5^b en metanol 0,5 mg/l20 μl	Ácido acético 0,1 M0,8 ml	Agitar durante 10 sCentrifugar a 13.000 rpm durante 3 min	Oasis HLB^c (Waters)30 mg	Cargar el sobrenadante en el cartucho de SPELavar con 1 ml de H2O/metanol/amoniaco (93:5:2) y 1 ml de H2O/metanol/amoniaco (78:20:2)Secar los cartuchos (10 min) y eluir con 1 ml metanol/ácido acético (95:5)Evaporar bajo corriente de nitrógeno a 45 °CReconstituir con 0,5 ml de metanol/acetato NH4 10 mM en ácido fórmico 0,1% (80:20)	5 μl
Kriikku et al.^36, 2013 según Kriikku et al.^40		MDPV-d8^d
Lelièvre et al.^19, 2013	Plasma, orina0,1 ml	Metilimilmacipram 1 mg/l150 μl		Centrifugar y diluir el sobrenadante con H2O (1:4)			5 μl
O’Byrne et al.^41, 2013	orina0,1 ml			centrifugar y diluir el sobrenadante con H2O (1:9)			20 μl
Tyrkko et al.^33, 2013 basado en De castro et al.^31	Orina^b1 ml	Dibenzepina 10 mg/l10 μL	Fosfato 0,1 M pH 62 ml		Isolute HCX-5 (Biotage)1130 mg 3 ml^e	Cargar en el cartucho de SPELavar con 1 ml de tampón fosfato y 1 ml de ácido acético 1 ml secando entre lavadosEluir la fracción ácida y neutra con 3 ml de hexano/etilacetato (75:25)Lavar con 1 ml de metanol y secarEluir la fracción básica con 3 ml de hidróxido amónico 2% en etilacetatoEvaporar bajo corriente de N2 a 40 °CReconstituir con 150 μl de metanol/ácido fórmico 0,1% (1:9)	3 μl

2	Columna	Tampón	Fase móvil	Gradiente	Flujoml/min	Detección	m/z
Kriikku et al.^40, 2011	Phenomenex fenil-hexil50 × 3,0 mm, 3 μm40 °C		Solvente A: metanolSolvente B: acetato NH4 10 mM en ácido fórmico 0,1%	Modo gradiente	0,5	Modo ión positivo al voltaje de ionización de 4.200 V. Temperatura de la fuente: 550 °C	MDPV	276/126 y 276/135MDEA-d5	213/163
Kriikku et al.^36, 2013 según Kriikku et al.^40
Lelièvre et al.^19, 2013	Acquity UPLC^® BEH C1850 × 2,1 mm, 1,7 μm; 40 °C	Formato amónico 2 mM + ácido fórmico 0,1%/MeOH				Modo ión positivo	2-DPMP	252,2 > 91,1252,2 > 167,0 e.i.	261,3 > 142,8
O’Byrne et al.^41, 2013	Guard: XTerra RP18 10 × 4,6 mmXTerra RP18100 × 4,6 mm, 3,5 μm30 °C	Formato amónico 25 mM + ácido fórmico 0,5% pH 10	Solvente A: acetonitrilo/tampón/H2O(1:1:8)Solvente B: acetonitrilo/tampón(9:1)	A (100%): 1 min;a B (100%): en 8 min	0,5		252,291,2
Tyrkko et al.^33, 2013, basado en de Castro et al.^31	Guard: Luna PFP^f (Penomenex)4 × 2 mmLuna PFP^f (Penomenex)100 × 2 mm, 3 μm40 °C		Solvente A: metanolSolvente B: acetato amónico 2 mM en ácido fórmico 0,1%	A:	5% durante 5 min5% a 40% en 5 min40% a 75% en 13,5 min75% a 80% en 16 min80% durante 2 min	0,3	Modo ión positivo al voltaje de ionización de 4.500 VTemperatura de la fuente: 200 °C	50-800

3	Precisión intra	Precisión inter	Exactitud	Recuperación	Linealidad	LOD	LOQ
Kriikku et al.^40, 2011	N = 2 × 8 días0,015 y 0,400 μg/l: 9,5%-11,8%	N = 2 × 8 días0,015 y 0,400 μg/l: 9,5% -11,8%	3,9 -5,2%	20 μg/l: 89,8%200 μg/l: 67,9%	10-500 μg/l	MDPV: 3 μg/l	MDPV 11 μg/l
Kriikku et al.^36, 2013 según Kriikku et al.^40	15 μg/L y 400 μg/L: 6,1%	15 μg/L y 400 μg/L: 10,3%	0,3-1,2%	20 μg/l: 80,8%200 μg/l: 85,2%	< 500 μg/l	3 μg/l	9 μg/l
Lelièvre et al.^19, 2013	< 4,5%	< 10%	< 15%		10-1.000 μg/l		10 μg/l(CV < 20%)
O’Byrne et al.^41, 2013					5-500 μg/l		5-10 μg/l(s/r > 10)
Tyrkko et al.^33, 2013 basado en De Castro et al.^31

Reactivo	Composición	Color
Determinaciones cualitativas rápidas
Mandelin	Vanadato amónico + SO4H2 concentrado (10 g/l)	Amarillo/verde pálido
Marquis	Formaldehído 40% + SO4H2 concentrado (50 ml/l)	Amarillo
Mecke	Ácido selenioso + SO4H2 concentrado (10 g/l)	Amarillo

Otros procedimientos utilizados no específicos para 2-DPMP se pueden ver en las referencias ³² y ⁴⁷.

No se dispone de información acerca de sensibilidad ni especificidad analítica de estos procedimientos.

a

Orina hidrolizada con 10 μl de ß glucuronidasa a 37 °C durante15 h.

b

(±)-3,4-metilenedioxietilanfetamina-d5.

c

Acondicionamiento de los cartuchos para SPE: 1 ml de metanol y 1 ml de agua desionizada.

d

Metilendioxipirovalerona-d8.

e

Acondicionada previamente con 2 ml de metanol, 2 ml de H₂O y 2 ml de tampón fosfato 0,1 M pH 6.

f

Pentafluorofenil.

Fuente: http://www.drugs-forum.com/forum/showthread.php?p=1003565#post1003565.

Estabilidad

No ha sido posible encontrar datos de estabilidad del 2-DPMP en suero, plasma, sangre completa ni orina. Se sabe que es una molécula más estable que el metilfenidato³⁶, que en sangre completa a temperatura ambiente presenta una desviación del 13% a las 6 h⁴³. Una molécula análoga, el desoxi-D2PM refrigerada es estable al menos durante un día³⁹. Por todo ello parece razonable la recomendación de procesar los especímenes sin demoras, y en cualquier caso mantener las muestras refrigeradas o congeladas.

Resultados esperados

La confirmación cuantitativa por CG-MS³² de 10 muestras de orina que resultaron positivas en un cribado estaba dentro del intervalo 0,29-42 mg/l³³. No obstante, teniendo en cuenta la limitada experiencia existente, resulta más instructivo examinar los resultados en el contexto de la presentación clínica. A continuación se resumen 5 casos clínicos publicados entre 2011 y 2013 con un resumen de los resultados analíticos en la tabla 5. Los 3 primeros casos corresponden a 3 muertes relacionadas con el consumo de 2-DPMP comunicados en agosto de 2011 por el National Programme on Substance Abuse Deaths (NPSAD) en el Reino Unido. El cuarto caso fue el primero documentado en Francia, en 2013. El quinto corresponde una comunicación procedente del departamento forense del condado de Cuyahoga, Ohio, también en 2013.

Tabla 5.

Observaciones analíticas en 5 casos clínicos publicados

Caso	Género	Años	2-DPMP		Otras sustancias
1	Varón	34	Sangre:	1,16 mg/l (posmortem)	Etanol (0,40 g/l, posmortem)
2	Varón	24	Sangre:	0,79 mg/l (posmortem)	Etanol (0,14 g/l, posmortem)
3	Mujer	35	Sangre:	0,025 mg/l (posmortem)	Hidrazolam, haloperidol^a
4	Varón	32	Plasma:	0,136 mg/l (al ingreso)0,093 mg/l (a los 4 días)
			Orina:	4,805 mg/l (al ingreso)
5	Varón	30	Sangre:	0,271 mg/l (posmortem)	Anfetamina (58 μg/l), metanfetamina (170 μg/l), fentanilo (2 μg/l) y nor-fentanilo (0,44 μg/l), DOC (0,466 mg/l), fluoroanfetamina, acetaminofén, atropina, lidocaína, cafeína, nicotina, cotinina
			Humor vítreo:	0,236 mg/l
			Hígado:	1,98 mg/kg
			SNC (médula):	0,838 mg/kg

a

Posiblemente por administración con fines terapéuticos.

Caso 1

Varón blanco de 34 años, 1,83 m de altura y 86 kg de peso, hallado en avanzado estado de descomposición en un armario de un yate que estaba reparando, 6 días después de haber sido visto por última vez. Junto al cadáver se halló un paquete abierto de ivory wave. Se detectó 2-DPMP en sangre, humor vítreo, hígado y contenido gástrico (tabla 5). El diagnóstico forense fue de muerte por causa incierta, especulando que podría haber experimentado asfixia o crisis cardiaca, quizás como consecuencia de una crisis paranoica inducida por 2-DPMP⁴.

Caso 2

Varón blanco de 24 años, 1,83 m de altura y 68 kg de peso, con historia previa de paranoia y alucinaciones atribuidas a 2-DPMP, mefedrona y alcohol. Se le había visto correr con los brazos extendidos por el filo de un acantilado de 100 m de altura el día antes de hallar su cadáver flotando en el mar. La muerte se atribuyó a lesión cerebral, traumatismo craneal, o lesiones multiorgánicas⁴.

Caso 3

Mujer blanca de 35 años, 1,6 m de altura y 57 kg de peso, diabética de tipo 1. Diez meses antes del ingreso se informó en Internet de las propiedades anorexígenas del 2-DPMP y comenzó a inhalar ivory wave para adelgazar. A los 4 meses había perdido el equivalente a 6 tallas, se había vuelto insomne, paranoica, agorafóbica, abandonada y agresiva. Tras ser hallada inconsciente fue hospitalizada. Se le diagnosticó edema cerebral por TAC. A los 12 días en coma se le retiró el soporte vital. La muerte se atribuyó a sobredosis de 2-DPMP⁴.

Caso 4

Varón de 32 años con antecedentes de consumo de múltiples sustancias (cocaína, MDMA, anfetaminas, cannabis) y de etilismo crónico. En el momento del ingreso afirmó que 3 días antes había consumido 250 mg de 2-DPMP adquirida a través de Internet. Presentaba agitación, alucinaciones auditivas y visuales, discurso incoherente, anorexia, insomnio y cefalea, una sintomatología coincidente con la descrita en la literatura^2,4,29. En la exploración física se observó ligera midriasis, taquicardia (84 latidos/minuto), tensión arterial 114 y 91 mm Hg y ECG normal. Analíticamente presentaba una actividad CK aumentada (535 UI/l), concentraciones de hemoglobina de 17 g/l, y de ácido láctico de 0,7 mmol/l. El pH en sangre de 7,4, pCO₂ de 40 mm Hg y pO₂ de 73 mm Hg. La concentración de 2-DPMP en plasma era de 0,136 mg/l y en orina de 4,805 mg/l. No se detectó presencia de etanol, por lo que la agitación plantea el diagnóstico diferencial con la abstinencia alcohólica. Se inició tratamiento con oxazepam. A los 4 días del consumo la concentración plasmática de 2-DPMP era de 0,093 mg/l. A los 5 días estaba más calmado y habían cesado las alucinaciones, aunque aún manifestaba cefaleas. A los 7 días habían desaparecido todos los síntomas¹⁹.

Caso 5

Varón de 30 años que pide ayuda a un amigo tras consumir 4-cloro-2,5-dimetoxianfetamina (DOC). Los servicios de urgencias lo encuentran tendido en posición supina, respirando pero sin responder a estímulos, convulsionando, con la piel extremadamente caliente y sudorosa. Es conducido al hospital donde se le diagnosticó una sobredosis aguda de drogas, que según todos los indicios se produjo 3 h antes del ingreso. A las 42 h el paciente falleció. En la necropsia se encontró miocardiopatía dilatada (460 g) y edema cerebral y pulmonar. En la sangre ventricular postmortem se detectó acetaminofén, atropina, lidocaína, cafeína, nicotina, cotinina, anfetamina (58 μg/l), metanfetamina (170 μg/l), fentanilo (2 μg/l), nor-fentanilo (0,44 μg/l), DOC (0,466 mg/l), fluoroanfetamina y 2-DPMP (0,271 mg/l). El diagnóstico forense fue de muerte accidental por encefalopatía metabólica tóxica debida a intoxicación mixta. El análisis de la parafernalia confiscada como prueba judicial da como resultado: cannabis, metanfetamina, 2-fluoro-metil-anfetamina, alprazolam, 2-(1-pirrolidinil)-(4-metil-fenil)-1-propanona (MPPP), fenciclidina, dimetiltriptamina, psilocina, DOC y LSD⁴².

Aspectos legales

El 2-DPMP es una sustancia controlada actualmente en muchos estados occidentales. Ya en octubre de 2010 fue declarada sustancia controlada en Polonia⁴⁴, en marzo de 2011 en Finlandia y en noviembre de 2011 el Home Office del Reino Unido prohibió su importación, siguiendo la recomendación del Advisory Council on the Misuse of Drugs^45,46. El 13 de junio de 2012 se hizo efectivo un decreto del Home Office del Reino Unido⁴⁶ por el que el 2-DPMP pasa a ser una droga clasificada de clase B (de acuerdo con la Misuse of Drugs Act de 1971), lo que implica que la tenencia, fabricación y distribución está penada judicialmente. Desde julio de 2012 es una sustancia controlada además en Irlanda, Finlandia, Suecia y por analogía legislativa, probablemente en EE. UU., Australia y Nueva Zelanda⁴ entre otros estados.

Conclusiones

La literatura científica acerca de la farmacología (dosis y dosis letales en humanos), farmacocinética (semivida, volumen de distribución aparente) y toxicología (aguda y a largo plazo) del 2-DPMP sigue siendo muy limitada en la actualidad, por lo que no es extraño hallar dificultades en la identificación de pacientes intoxicados por 2-DPMP y otras drogas «recreativas», tanto en los servicios de urgencias como en los laboratorios de toxicología clínica. Además, hay que recordar que con una determinación analítica no es posible establecer ni el instante, ni la vía, ni la cantidad del consumo.

Existe cierta correspondencia entre los efectos secundarios del 2-DPMP y el metilfenidato. Un rasgo relevante del 2-DPMP son los efectos psiquiátricos prolongados que puede producir. Sin embargo, con la excepción del caso clínico 3, hasta 2012 no había constancia de muertes directamente atribuibles al 2-DPMP.

Finalmente, hay que tener en cuenta que puede haber cambios en la composición de sustancias: el ivory wave empezó conteniendo metilén dioxipirovalerona (MDPV) y lignocaína para después contener 2-DPMP^2,37.

Conflicto de intereses

Ninguno.