El síndrome hemofagocítico o linfohistiocitosis fagocítica es un síndrome grave, infrecuente y posiblemente infradiagnosticado, se caracteriza por una exagerada respuesta inflamatoria debida a la activación de macrófagos y linfocitos T, y que requiere un diagnóstico y tratamiento precoz. Se presenta el caso de un varón de 61 años, con una evolución rápida y fatal, y una elevación de la ferritina sérica a unos valores raramente observados.
Hemophagocytic syndrome or hemophagocytic lymphohistiocytosis is a severe, rare and possibly mis-diagnosed syndrome.
It is characterized by an exaggerated inflammatory response due to the activation of macrophages and T lymphocytes, and diagnosis and treatment is needed as soon as possible. We present the case of a 61 year old male patient with a rapid and fatal progression and rarely decribed Ferritin's levels.
Varón de 61 años, en tratamiento antibiótico con amoxicilina-clavulánico que fue remitido al servicio de urgencias por su médico de familia por persistencia de fiebre y molestias en rodilla derecha.
Tras la exploración y pruebas complementarias fue ingresado en el servicio de neumología.
Sin antecedente familiares de interés. Antecedentes personales: hipertensión arterial, en tratamiento con enalapril, y síndrome de apnea obstructiva del sueño, en tratamiento con presión positiva continua de aire.
Al ingreso, en la exploración física, se constató fiebre (39,5°C) e inflamación de la rodilla derecha.
Datos analíticos: pO2 63mmHg; saturación O2 94%; PCR de 260×103μg/l (0-11×103μg/l); leucocitos 14,8×109/l con 82% de segmentados; hematíes 3,82×1012/l; hemoglobina 119g/l; fibrinógeno 7,5g/l, VSG 99. Estudio del líquido sinovial: leucocitos 50×109/l con 93% de segmentados; glucosa 3,4mmol/l, y proteína total 30g/l.
Todos los cultivos realizados (esputo, sangre y líquido sinovial), así como la serología de neumonías atípicas y autoanticuerpos fueron negativos.
Se diagnosticó “infección respiratoria probablemente secundaria a artritis de rodilla derecha” y recibió tratamiento antibiótico (ceftriaxona).
A los 15 días del ingreso y tras una buena respuesta inicial al tratamiento, el estado general (físico y analítico) del paciente empeoró y fue trasladado a la unidad de cuidados intensivos. Al ingreso en dicha unidad, en la exploración física se observó: fiebre, hepatomegalia de 3cm y exantema cutáneo maculopapuloso en tronco; y en la analítica: hematíes 2,68×1012/l; hemoglobina 90g/l; plaquetas 51×109/l; tiempo de protrombina 45 s; PCR 250×103μg/l; creatinina 264μmol/l (53-106μmol/l).
En las siguientes 72h la alteración fue mayor: LDH 11.820U/l; AST 850U/l; ALT 289U/l; triglicéridos 6,81mmol/l; ferritina 96.000μg/l, β2-microglobulina sérica 52,9mg/l (1,10-2,4); NSE (enolasa neural específica) 30,2μg/l (0-18); leucocitos 1,10×109/l; fibrinógeno 0,8g/l; tiempo de protrombina 66s.
Ante la sospecha de hemopatía se realizó un aspirado y biopsia medular; el informe microscópico del aspirado evidenció la existencia de macrófagos con fagocitosis y linfocitosis T (la mayoría linfocitos estimulados) y en la biopsia se informó de una importante proliferación macrófago-histiocitaria y fenómenos de hemofagocitosis, que podría corresponder a síndrome hemofagocítico (HLH).
Asimismo, durante el ingreso fue valorado por el reumatólogo, que estimó un cuadro compatible con enfermedad de Still del adulto.
Finalmente, transcurridos 36 días desde el ingreso, el paciente falleció a consecuencia de un fracaso multiorgánico (distrés respiratorio, insuficiencia hepatorrenal, coagulopatía, shock irreversible).
DiscusiónEl HLH o linfohistiocitosis fagocítica, o síndrome de activación del macrófago, es un síndrome grave, infrecuente (incidencia en niños 1/200.000 e incidencia estimada en adultos 1/560.000)1 y posiblemente infradiagnosticado2–4, que se caracteriza por una respuesta inflamatoria exagerada debida a la activación de macrófagos y linfocitos T (se desconoce el mecanismo de activación) y fenómeno de hemofagocitosis5,6.
El HLH puede ser primario o familiar (la mutación en el gen PRF1 que codifica la perforina es el defecto genético asociado con mayor frecuencia)7,8, y secundario (más frecuente) a procesos infecciosos (especial asociación a infección por virus de Epstein-Barr), autoinmunes (síndrome de Still del adulto y LES) y malignos (sobre todo hemopatías malignas)5–12.
Los datos clínicos más característicos son: fiebre persistente y hepatoesplenomegalia, pero no es infrecuente la aparición de síntomas neurológicos (que pueden ser predominantes), exantema cutáneo y adenopatías.
Inmunológicamente, las células NK presentan una actividad deficiente y hay aumento de β2- microglobulina y del receptor soluble CD251,6,9,13.
Entre las alteraciones bioquímicas más frecuentes (siendo además criterios diagnósticos) están la elevación de triglicéridos y ferritina (cifras de ferritina > 10.000μg/l prácticamente son exclusivas de este síndrome y de la enfermedad de Still, y podrían indicar la necesidad de añadir γ-globulina al tratamiento)13,14. Asimismo se puede encontrar en la sangre un aumento de las transaminasas, LDH y bilirrubina; y en el líquido cefalorraquídeo una moderada pleocitosis linfocitaria y/o proteinorraquia debido a la afectación meníngea.
Por lo que respecta a los datos hematológicos, la disminución de 2 o más series citológicas, la hipofibrinogenemia y el hallazgo de hemofagocitosis se engloban dentro de los criterios diagnósticos, y además es posible la presencia de APTT y tiempo de protrombina prolongados1,6,9,13 .
Tanto los hallazgos clínicos como de laboratorio se explican por la infiltración de órganos (hígado, bazo, ganglios, sistema nervioso central) por histiocitos (macrófagos y células dendríticas) y linfocitos T activados, así como por la liberación de citocinas proinflamatorias (principalmente factor de necrosis tumoral [TNF]α e interleucina [IL]-1) por estas células.
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La fiebre está inducida por IL-1 e IL-6.
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El TNFα secretado inhibe la actividad de la lipoproteinlipasa originando hipertrigliceridemia, siendo además (junto con el IFNγ) el responsable de la pancitopenia.
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El aumento de β2-microglobulina y del receptor soluble CD25 de la IL-2 se deben a la activación de los linfocitos T.
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Los macrófagos activados secretan NSE, activador del plasminógeno (causa de la hiperfibrinolisis), y ferritina, aunque éste no parece ser el único origen de la hiperferritinemia; es conocido que la ferritina sérica encontrada en este síndrome es rica en cadenas H y presenta menor glucosilación, por lo que su origen, además de en la secreción macrofágica, pudiera estar en su liberación durante la eritrofagocitosis o al daño celular debido a la infiltración orgánica (eritrocitos, hepatocitos, células del bazo,etc. células ricas en cadenas H) así como en una disminución de su aclaramiento debido a la menor glucosilación5,6,13.
En resumen, el diagnóstico del HLH se basa en criterios clínicos, de laboratorio e histológicos (tabla 1). Inicialmente muchos de ellos están ausentes, y aparecen durante el desarrollo de la enfermedad1,6,9,15.
Criterios diagnósticos para linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH)
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LCR: líquido cefalorraquídeo; LDH: lipoproteínas de alta densidad; NK: natural killer.
El diagnóstico temprano es esencial para instaurar lo más precozmente posible el tratamiento (protocolo HLH-2004)15,16 ya que, generalmente, su evolución es rápida y fatal (en los casos familiares), e imprevisible (en HLH secundarias).
El tratamiento se basa en actuar sobre la enfermedad de base (en las formas secundarias) y con corticoides, etoposido, ciclosporina A e inmunoglobulina intravenosa, y en las formas familiares con transplante de médula ósea.
En el caso presentado, el paciente presentaba una concentración de ferritina sérica extraordinariamente elevada (96.000μg/l) y raramente descrita en la bibliografía17; esta concentración se confirmó tras descartar posibles interferencias metodológicas.
