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enfermedad neoplásica maligna y que se podía relacionar directamente con las metástasis tumorales. Pero su verdadero significado biológico no había podido ser establecido, debido a su escaso número y por no contar con técnicas que permitieran su aislamiento e identificación eficaz.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los últimos años se ha producido un gran interés en las CTC de los tumores sólidos tanto en sangre periférica como en médula ósea, debido al advenimiento de nuevas técnicas de inmunohistoquímica, biología molecular y citometría de flujo; pero éstas no han logrado ser automatizadas-estandarizadas y reproducibles hasta ahora, lo que sí se logra con CellSearch<span class="elsevierStyleSup">®</span> Circulating Tumor Cell System, que permite el uso de protocolos estándares para la preparación de las muestras y la interpretación de los resultados. Es capaz de detectar en sangre periférica, 1 CTC por 1 × 10<span class="elsevierStyleSup">5-7</span> células mononucleares mediante inmunomagnetismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este sistema es el único, hasta el momento que se encuentra aprobado por la agencia gubernamental de control de alimentos y medicamentos de los EE.UU. (FDA) para la determinación de CTC en pacientes con cáncer de mama, colorrectal y próstata<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3,4</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La determinación de CTC en sangre periférica con CellSearch<span class="elsevierStyleSup">®</span> se puede realizar en cualquier momento de la enfermedad permitiendo valorar el pronóstico del paciente y predecir la SLE y una SG. Además, nos permite la monitorización de estos pacientes junto con los métodos clínicos actuales (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente se trabaja en otros sistemas de detección a través de RT-PCR (transcriptasa reversa y reacción en cadena de polimerasa), CTC-chip <span class="elsevierStyleItalic">(microchips),</span> microfiltro, citometría de flujo, FAST (método citométrico) y FISH (hibridación <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> fluorescente). Estas técnicas se encuentran en investigación o requieren ensayos clínicos para poder ser validadas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Detección mediante inmunomagnetismo de células tumorales circulantes</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Principios básicos</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El principio de las metástasis en el cáncer, consiste en la migración de las células malignas al sistema circulatorio y su localización posterior en órganos distantes. Así vemos como el cáncer de próstata metastatiza al tejido óseo, el cáncer de mama al pulmón o el cáncer colorrectal al tejido hepático, como primer lugar anatómico de localización.</p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">La muestra</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La muestra basal se recoge antes de comenzar cualquier régimen de quimioterapia. Las muestras posteriores se extraen en intervalos de 3 o 4 semanas, para seguir los niveles de CTC durante el tratamiento.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si el paciente recibe doxorubicina, se debe esperar a que transcurran al menos 7 días desde la administración de una dosis antes de extraer la muestra. Esto es debido a que en las muestras enriquecidas con niveles tóxicos de doxorubicina se produce un marcaje alterado de leucocitos con citoqueratina y CD45 dualmente positivos, ya que este agente quimioterapéutico es un compuesto fluorescente que se incorpora en las células nucleadas.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La venopunción se realiza con técnicas asépticas y se extraen 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de sangre total en CellSave<span class="elsevierStyleSup">®</span> Preservative Tubes. El tubo de sangre periférica es procesado en Celltracks<span class="elsevierStyleSup">®</span>AutoPrep<span class="elsevierStyleSup">®</span> System que nos proporciona una muestra enriquecida y lista para ser analizada en el Celltracks<span class="elsevierStyleSup">®</span> Analyzer II.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">La técnica</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El principio básico de la técnica consiste en una selección por partículas inmunomagnéticas (ferrofluido) y tinción con reactivos inmunofluorescentes. El reactivo del ferrofluido consiste en nanopartículas con un núcleo magnético rodeado de una capa polimérica revestida con anticuerpos dirigidos al antígeno EpCAM para capturar las CTC. Tras la captura inmunomagnética y el enriquecimiento, se añaden los reactivos fluorescentes para la identificación y enumeración de las CTC (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los reactivos fluorescentes incluyen:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Anti-CK-phycoerythrin (PE): específico para la proteína citoqueratina intracelular, esta marcación es una característica de las células epiteliales.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">DAPI: marcador que tiñe el núcleo de todas las células nucleadas. Por ello nos marca tanto los leucocitos, como las células epiteliales.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Anti-CD45-Allophycocyanin (APC): específico para marcar los leucocitos.</p></li></ul></p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El conjunto de células seleccionadas con el ferrofluido se depositan en un cartucho que se introduce en un dispositivo de presentación celular MagNest<span class="elsevierStyleSup">®</span> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a>). El fuerte campo magnético del dispositivo MagNest<span class="elsevierStyleSup">®</span>, atrae a las células epiteliales marcadas magnéticamente unidas al ferrofluido hacia la superficie del cartucho.</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">CellTracks Analyzer II<span class="elsevierStyleSup">®</span> explora automáticamente toda la superficie del cartucho, adquiere las imágenes y muestra al operador cualquier evento donde CK-PE y la fluorescencia DAPI aparecen en el mismo lugar. Las imágenes son presentadas al operador en un formato de galería para su clasificación final.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Interpretación de los resultados analizados en Celltracks<span class="elsevierStyleSup">®</span> Analyzer II</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El resultado nos indica el número de CTC en 7,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de sangre periférica de la muestra extraída previamente. Esta interpretación solo es realizada por personal entrenado para ello, cada evento clasificado como célula tumoral debe tener un fenotipo: EpCAM positivo, CK positivo, DAPI positivo y CD45 negativo (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">figura 3</a>.)</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Cáncer de mama metastásico:</span> se considera que un recuento de CTC de 5 o más por 7,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de sangre en cualquier fase de la enfermedad, se asocia a un peor pronóstico, es predictivo de una SLE y una SG más corta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Cáncer colorrectal metastásico:</span> un recuento de CTC de 3 o más por 7,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de sangre en cualquier fase de la enfermedad se asocia a un pronóstico malo, es predictivo de una SLE y una SG más corta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Cáncer de próstata metastásico:</span> se considera que un recuento de CTC de 5 o más por 7,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de sangre en cualquier fase de la enfermedad, se asocia a un pronóstico malo, es predictivo de una SLE y una SG más corta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5,6</span></a>.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Aplicaciones clínicas</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los tres tumores epiteliales estudiados (mama, colon y próstata), la determinación identifica y cuantifica las CTC en sangre periférica de manera fiable y reproducible. Esto sugiere la utilidad de la técnica y de los resultados, así como su aplicación en el seguimiento y terapéutica. Es importante considerar que en los estudios realizados todos los individuos sanos mostraron menos de 2 CTC en 7,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de sangre periférica.</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Teniendo en cuenta lo antes mencionado, se ha establecido:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cáncer de mama metastático las CTC se asocian a supervivencia, supervivencia libre de enfermedad y predicción de la respuesta terapéutica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cáncer colorrectal metastático las CTC, se asocian a supervivencia y supervivencia libre de enfermedad. En cáncer colorrectal localizado, las CTC predicen el estadío tumoral y son factor pronóstico independiente de SG y SLE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cáncer de próstata metastático las CTC predicen una SLE y una SG más corta. Se ha demostrado una correlación positiva entre el número de CTC y los valores de PSA, con el tamaño del tumor y con la presencia o no de adenopatías<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Los hallazgos confirman que las cantidades de CTC antes del tratamiento ayudan a predecir la supervivencia de los pacientes de cáncer de próstata que inician la quimioterapia de primera línea.</p></li></ul></p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tanto en cáncer de mama, colorrectal y próstata diseminados, los niveles de CTC están significativamente más elevados, sin importar cuál de estos tumores epiteliales estemos evaluando.</p></span></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Detección mediante transcriptasa reversa y reacción en cadena de polimerasa (RT-PCR) de células tumorales circulantes</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La utilización de la transcriptasa reversa y reacción en cadena de la polimerasa (RT-PCR) para amplificar el RNAm se presenta como una metodología para la detección de células circulantes derivadas de tumores de órganos sólidos. Las muestras son obtenidas de sangre periférica, los pacientes sanos son los controles negativos y como control positivo se suele utilizar un ganglio linfático afectado por el tumor a estudiar o muestra del tumor.</p><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">La muestra</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La muestra de sangre periférica varía de 5 a 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml, esta se recoge en tubos de etilenodiaminotetraacetato (EDTA), usualmente 5 tubos y se guardan a una temperatura de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C. Esta muestra debe ser procesada dentro de un periodo de 2-4 horas una vez es extraída<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>.</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">La técnica</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La sangre obtenida se centrifuga a 2.500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>rpm durante 5 minutos, el plasma debe ser desechado y se recoge el suero, este suero se transfiere a un tubo de policarbonato. Posteriormente se le añaden 45<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O-dietil pirocarbonato (DEP) y PBS-10X, se agita y se centrifuga a 2.500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>rpm durante 5 minutos para obtener un pellet excento de glóbulos rojos. Para la extracción del RNA de linfocitos se utilizan diversos <span class="elsevierStyleItalic">kits</span> comerciales.</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se debe cuantificar el RNA extraído mediante espectrofotómetro de luz ultravioleta a una densidad óptica de 260<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nm y 280<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nm. Se analiza el RNA mediante electroforesis en gel de agarosa al 1%. Los geles se visualizan en un transiluminador ultravioleta y son fotografiados.<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Oligonucleótidos</span>: son utilizados para amplificar el número de pares de bases del gen estudiado. La integridad del RNA se estudia con los <span class="elsevierStyleItalic">primers</span> correspondientes al DNAc de beta-actina sentido y antisentido (los <span class="elsevierStyleItalic">primers</span> elegidos amplifican el número de pares de bases que estamos buscando).</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Transcriptasa reversa:</span> las muestras de RNA se incuban con la enzima de transcripción inversa, que ante los cebadores y desoxinucleótidos trifosfatos (dNTP), cataliza la retrotranscripción de las cadenas de DNA complementarias al del RNA (DNAc), la temperatura óptima de transcripción es determinada según el gen estudiado, que por lo general son 42<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C. El proceso se realiza mediante un kit comercial, donde cada tubo de reacción contiene un volumen de 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μl, compuesto por RNA (1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg), tampón de transcriptasa reversa (100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mM Tris-HCl, pH 8,8 a 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C, 500 mMKCl,Tritón X-100), proteína inhibidora de RNasas (rRNAsin) (0,4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μmol), transcriptasa reversa (AMV) (24U), Poli T (oligo-dT primer) (1mmol), dNTPs (10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mM)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> y agua hasta 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μl (la transcripción inversa se realiza en un termociclador, donde la temperatura y el tiempo se determina según el tumor a estudio, que suele ser a 42<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C durante 15 minutos).</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Reacción en cadena de la polimerasa:</span> el resultado de la transcripción inversa se diluye al 1/10 en H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O-DEP, utilizando una alícuota de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μl para la PCR. Cada tubo de reacción contiene: el resultado de la transcriptasa reversa (5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μl), tampón de la enzima Taq polimerasa (10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μl), dNTPs (0,2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mM), enzima Taq polimerasa (5U/μl), primer Sense y Antisense del gen tumoral estudiado (1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μmol) y agua hasta 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μl.</p></li></ul></p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ciclos utilizados para la amplificación del gen se determinan según el gen a estudiar, siguiendo los siguientes pasos: desnaturalización del DNA (1 minuto a 94<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C), acoplamiento de los cebadores y DNA diana (2 minutos) y por último la extensión (3 minutos a 72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C y 30 ciclos con una extensión final de 7 minutos a 72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>.</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Interpretación de los resultados</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El resultado de la PCR se analiza mediante electroforesis en gel de agarosa al 2%. Para poder extrapolar al tamaño de los fragmentos del DNA estudiado se debe usar un marcador de peso molecular.</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Aplicaciones clínicas</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La utilización de la RT-PCR permite amplificar el RNAm presente en sangre periférica y por tanto es una metodología que se utiliza para detectar pequeñas cantidades de células malignas circulantes en tumores sólidos.</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tiene como inconveniente la pérdida de la información morfológica y el alto porcentaje de falsos positivos observados en los pacientes sanos.</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta técnica muestra resultados variables en los diferentes estudios, por lo que no ha podido ser reproducible y validada. Está en controversia si con esta técnica se puede predecir el pronóstico y la respuesta terapéutica en los tumores sólidos estudiados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Detección mediante <span class="elsevierStyleItalic">microchip</span> de células tumorales circulantes</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta tecnología ha sido desarrollada en el centro para el Cáncer del Hospital General de Massachusetts, en colaboración con el Centro de Investigación de Sistemas Biomicroelectromecánicos, donde el principio básico es un <span class="elsevierStyleItalic">microchip</span> capaz de aislar, contabilizar y analizar las células tumorales circulantes en sangre periférica.</p><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">La técnica</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Consiste en un <span class="elsevierStyleItalic">microchip</span> llamado CTC-chip, que se instala sobre un soporte de tamaño similar al de una tarjeta de crédito; su superficie es de silicona y está recubierto de alrededor de 80.000 puntos detectores microscópicos (micropostes), cargados con anticuerpos capaces de detectar las proteínas (EpCAM) que se expresan en la mayor parte de los tumores sólidos de origen epitelial.</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos puntos detectores, de una sección inferior a la de un cabello, están dispuestos sobre la superficie del microchip con una geometría tal que al circular la sangre de la muestra entre ellos, con un flujo y una velocidad prefijados por medio de una bomba neumática, capturan las células cancerosas en posiciones determinadas en la tarjeta de silicona dependiendo del anticuerpo con el que está cargado cada punto detector. Esta técnica permite detectar células tumorales con una sensibilidad de una entre mil millones. Y dependiendo del anticuerpo cargado en cada punto detector se fijarán a él células tumorales distintas, por lo que el <span class="elsevierStyleItalic">microchip</span> es capaz de identificar diferentes tumores por su huella molecular. Asímismo, en base a un modelo matemático, se puede constatar el número de células tumorales presentes en la sangre.</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Aplicaciones clínicas</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El <span class="elsevierStyleItalic">microchip</span> puede encontrar una de sus mejores aplicaciones en el seguimiento en tiempo real, de la respuesta a las distintas terapias quimioterapéuticas.</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las pruebas clínicas realizadas, se utilizaron muestras de sangre periférica de 68 pacientes afectados por diferentes tipos de tumores sólidos como: pulmón, mama, páncreas, próstata, o colorrectal. Se realizaron en total 116 test y el <span class="elsevierStyleItalic">microchip</span> detectó con total claridad la presencia de células tumorales en la sangre en 115 de ellos.</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los investigadores, con las pruebas realizadas, conceden a este método una fiabilidad del 99%. En los test de las muestras de sangre de los pacientes sanos en ningún caso se encontraron células tumorales.</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Serán necesarios varios trabajos adicionales antes de proceder a la aplicación clínica de estos CTC-chips.</p></span></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Detección a través de filtros de células tumorales circulantes</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el mercado existe el filtro ISET <span class="elsevierStyleItalic">(Isolation by Size of Epithelial Tumour Cells),</span> donde los poros del filtro son de 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μm, pero se observa que los leucocitos de mayor tamaño quedan atrapados en el filtro, por lo que es considerada una técnica con buena sensibilidad y baja especificidad.</p><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">La técnica microfiltro</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se basa en un dispositivo microfiltro desarrollado por un equipo de la Escuela Keck de Medicina de la Universidad del Sur de California, en Los Ángeles, en colaboración con el Instituto de Tecnología de California, en Pasadena.</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con esta técnica se capturan las CTC en virtud de su tamaño, basándose en el principio de que la célula tumoral es mucho más grande que sus contrapartes. Se tarda en promedio 90 segundos para procesar 7,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de sangre periférica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Aplicaciones clínicas</span><p id="par0845" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span>La técnica del microfiltro es más rápida pero se encuentra aún en una fase temprana de desarrollo y necesita más trabajo y validación. Por ejemplo, se deberá normalizar alguna variable como la tasa a la cual la sangre es empujada a través del filtro.</p></span></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Detección a través de citometría de flujo de células tumorales circulantes</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La citometría de flujo es una tecnología que permite la medición simultánea de múltiples características físicas y químicas de las células en suspensión. El citómetro permite conocer información sobre las células estudiadas en cuanto a su tamaño, su granularidad o complejidad interna y evaluación química.</p><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">La muestra</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La muestra corresponde a 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μl de sangre total, 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μl del marcador determinado, se incuba de 10-15 minutos a temperatura ambiente, se añade el lisador y se analiza en el equipo.</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">La técnica</span><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Utiliza un sistema óptico-electrónico donde se registra cómo la célula interactúa con un rayo láser. Con esta técnica se detecta la capacidad de la célula para desviar la luz incidente (láser) y emitir fluorescencia. Además de detectar moléculas específicas celulares como anticuerpos conjugados o antígenos específicos de epitelios (intracelulares) en el caso de las CTC.</p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los marcadores usados para CTC son citoqueratinas y mucin-1, los cuales no se encuentran en los precursores hematopoyéticos.<ul class="elsevierStyleList" id="lis0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Componentes:</span> un sistema de fluidos, un sistema óptico compuesto por una fuente de luz y de separación espectral, un sistema electrónico con un control mecánico de luz y detectores, un sistema de colección y análisis de pulsos, además de un sistema informático, el cual analiza y presenta los datos de las células estudiadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>.</p></li></ul></p></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Aplicación clínica</span><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque las aplicaciones más relevantes están relacionadas con la hematología e inmunología clínica, esta técnica utilizada para determinar las CTC tiene la ventaja de que las células no se lisan y por ello se conserva la morfología con la tipificación posterior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. Su aplicación clínica en tumores epiteliales sólidos aún no se encuentra estandarizada.</p><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros estudios de investigación han demostrado que la citometría de flujo multiparamétrica tiene muy buena sensibilidad con una mínima cantidad de 10 células por mililitro de sangre periférica, en un volumen total de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml (100 células en total)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>.</p></span></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Detección a través del sistema fast-citométrico <span class="elsevierStyleItalic">(Fiber-optic array scanning Technology)</span> de células tumorales circulantes</span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">La muestra</span><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La muestra corresponde a 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de sangre periférica.</p></span><span id="sec0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">La técnica</span><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta técnica utiliza marcadores de inmunohistoquímica: CK (citoqueratinas) característica de la célula epitelial y DAPI para la determinación nuclear, con estos marcadores se tipifican las CTC en sangre periférica.</p><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las CTC son captadas a través del <span class="elsevierStyleItalic">FAST scanning</span> y se observan con el microscopio de inmunofluorescencia a 40X, buscando las células con fenotipo DAPI y CK positivas. Posteriormente se observan con la coloración de Wright-Giemsa, a través de un microscopio óptico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>.</p><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con esta técnica se evalúa pleomorfismo, se determina el cociente núcleo/citoplasma y se observa la cromatina de las CTC.</p></span><span id="sec0130" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Aplicación clínica</span><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta técnica ha sido utilizada para determinar la presencia de las CTC de tumores sólidos, especialmente en cáncer de mama, enfocada en estudiar las características citomorfológicas de las CTC e investigar nuevas dianas terapéuticas. Aún falta realizar estudios clínicos para que esta técnica sea validada.</p></span></span><span id="sec0135" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Detección a través de FISH (Hibridación <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> fluorescente) de células tumorales circulantes</span><span id="sec0140" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">La técnica</span><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta técnica utiliza moléculas fluorescentes para poder localizar genes o fragmentos de DNA de la CTC. Se preparan cortas secuencias de DNA, llamadas sondas, las que son complementarias de las secuencias de DNA, según el tumor sólido a estudiar.</p><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estas sondas son marcadas con fluorocromos y posteriormente se hibridan al DNA complementario, permitiendo así localizar las secuencias en las que se encuentran. Se aplica sobre las CTC y se observa la fluorescencia al microscopio de epifluorescencia.</p><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lo que se pretende observar son cambios citogenéticos según el tipo de CTC estudiada; la presencia de deleciones, translocaciones o amplificación de genes específicos en los cromosomas de las CTC.</p></span><span id="sec0145" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Aplicación</span><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es un método validado para la genotipificación de las CTC, lo que ha permitido estudiar y ampliar conceptos en la genética del cáncer.</p></span></span><span id="sec0150" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La determinación de CTC permite monitorizar el seguimiento de la enfermedad, se puede elegir una opción terapéutica y demostrar si este tratamiento está siendo efectivo. Pero también con las CTC se logra evitar que los pacientes se expongan a tratamientos ineficaces y altas toxicidades.</p><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados de CellSearch<span class="elsevierStyleSup">®</span> deben utilizarse de manera conjunta a la información clínica obtenida de las pruebas diagnósticas, al examen físico y a la historia clínica completa. Esta técnica es hasta ahora la única aprobada en el mercado para detección de CTC y autorizada por la FDA.</p><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El número de CTC encontradas en los carcinomas, están directamente relacionadas con el pronóstico y la supervivencia.</p><p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente CellSearch<span class="elsevierStyleSup">®</span> no solo se aplica para valorar el pronóstico o la supervivencia de los pacientes con tumores sólidos; también se usa para valorar la respuesta a la quimioterapia y para determinar los protocolos a seguir según la respuesta al tratamiento.</p><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La utilización de la RT-PCR permite amplificar el ARNm presente en sangre periférica y por tanto es una metodología útil para detectar pequeñas cantidades de células malignas circulantes. Pero no está validada, se pierde la morfología y tiene alto número de falsos positivos.</p><p id="par0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El microchip es una técnica que promete avances en el seguimiento de la respuesta a las distintas terapias. Pero aún requiere más estudios clínicos para su validación.</p><p id="par0365" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El microfiltro podría tener el inconveniente, de que el tamaño de las células tumorales varía enormemente según los tipos de tumores estudiados.</p><p id="par0370" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La citometría de flujo tiene la ventaja de preservar todas las células tumorales de la muestra.</p><p id="par0375" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La técnica FAST ha sido empleada para conocer la morfología y tamaño de las CTC.</p><p id="par0380" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La FISH es usada para estudios citogenéticos de las CTC, lo que ha permitido avanzar en la genética del cáncer.</p><p id="par0385" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los próximos años seguramente conoceremos gracias a estas técnicas mencionadas, las características específicas de las CTC y su capacidad de metastatizar. Podremos saber qué porcentaje de ellas son células madre u otra subpoblación de células tumorales circulantes, con mayor capacidad de metastatizar, de proliferación, de resistencia a la quimioterapia y radioterapia. Esto permitiría tomar decisiones terapéuticas que aumenten la supervivencia de los pacientes afectados con tumores de órganos sólidos.</p><p id="par0390" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una perspectiva interesante para los dispositivos de enumeración CTC es que podrían eventualmente ser utilizados para el diagnóstico del cáncer. En un escenario especulativo, una muestra de sangre tomada, por ejemplo, para medir los niveles de lípidos también se podrían utilizar para la presencia de CTC y podría indicar la presencia de un cáncer no sospechado.<span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></p></span><span id="sec0155" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0395" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:15 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres116434" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec103719" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres116433" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec103720" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" 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circulatorio y proliferan en lugares distantes del organismo. Los carcinomas son de origen epithelial, y no es habitual que estas células se encuentren en el torrente circulatorio. La presencia de células tumorales circulantes (CTC) en sangre periférica detectadas con <span class="elsevierStyleItalic">CellSearch</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">®</span></span><span class="elsevierStyleItalic">Circulating Tumor Cell System</span>, está asociada a menor supervivencia libre de enfermedad (SLE) y menor supervivencia global (SG) en pacientes de cáncer de mama, colorrectal y de próstata metastatizante. Esta prueba sirve para ayudar en la monitorización de pacientes con cáncer de mama, colorrectal o próstata. Además, en el presente artículo revisamos otras técnicas de detección de células tumorales circulantes y su aplicabilidad clínica.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Cancer metastasis occurs when cells shed from a primary or metastatic tumor, enter the circulation, and begin to grow in distant locations of the body. Carcinomas are derived from epithelial cells that are not normally found in circulation. The presence of circulating tumor cells (CTC) in the peripheral blood, as detected by the CellSearch<span class="elsevierStyleSup">®</span> Circulating Tumor Cell Kit, is associated with disease free survival and decreased overall survival in patients treated for metastatic breast, colorectal or prostate cancer. The test is to be used as an aid in the monitoring of patients with metastatic breast, colorectal or prostate cancer. In our article we will evaluate other methods of analysing circulating tumor cells and their clinical application.</p>" ] ] "multimedia" => array:5 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 846 "Ancho" => 1000 "Tamanyo" => 124408 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Muestra dentro del equipo CellTracks<span class="elsevierStyleSup">®</span> AutoPrep<span class="elsevierStyleSup">®</span> System.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 969 "Ancho" => 1000 "Tamanyo" => 91263 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Cartucho y dispositivo de presentación celular MagNest<span class="elsevierStyleSup">®</span>.</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 898 "Ancho" => 1000 "Tamanyo" => 177759 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Fenotipificación de CTC (cuadros naranja), EpCAM positivo, CK positivo, DAPI positivo y CD45 negativo.</p>" ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">CTCDetección y determinación del número \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">CTCCaracterización \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Establecen el pronóstico en tumores sólidos y vigilan la recurrencia de la enfermedad. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Determinan los factores pronósticos y predictivos de los tumores sólidos. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Estudian si el tratamiento tiene respuesta antitumoral. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Vigilan la diseminación, la resistencia a medicamentos y que terapias inducen la muerte celular tumoral. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab204272.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Importancia de las CTC en su detección, determinación del número y caracterización celular</p>" ] ] 4 => array:7 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Técnica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">ValidadaFDA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Volumen de sangre \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Principio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Sensibilidad y especificidad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CellTracksVeridex \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7,5 ml \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Captura de células epiteliales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RT-PCR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5-10 ml \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RNA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alta sensibilidad y baja especificidad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ISET \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10 ml \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tamaño celular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Buena sensibilidad y baja especificidad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Microchip</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7,5 ml \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Captura células epiteliales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alta y en Investigación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Microfiltro \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7,5 ml \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tamaño celular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alta y en Investigación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Citometría de flujo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μl \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Captura de células epiteliales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alta y pendiente estudios \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab204273.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Comparación de 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año/Mes | Html | Total | |
---|---|---|---|
2024 Octubre | 27 | 1 | 28 |
2024 Septiembre | 37 | 4 | 41 |
2024 Agosto | 21 | 4 | 25 |
2024 Julio | 11 | 1 | 12 |
2023 Marzo | 3 | 0 | 3 |
2022 Junio | 20 | 3 | 23 |
2022 Mayo | 63 | 15 | 78 |
2022 Abril | 57 | 13 | 70 |
2022 Marzo | 59 | 12 | 71 |
2022 Febrero | 75 | 12 | 87 |
2022 Enero | 101 | 13 | 114 |
2021 Diciembre | 74 | 17 | 91 |
2021 Noviembre | 98 | 11 | 109 |
2021 Octubre | 91 | 22 | 113 |
2021 Septiembre | 66 | 14 | 80 |
2021 Agosto | 57 | 6 | 63 |
2021 Julio | 39 | 8 | 47 |
2021 Junio | 66 | 16 | 82 |
2021 Mayo | 91 | 11 | 102 |
2021 Abril | 83 | 20 | 103 |
2021 Marzo | 96 | 33 | 129 |
2021 Febrero | 72 | 16 | 88 |
2021 Enero | 72 | 27 | 99 |
2020 Diciembre | 62 | 19 | 81 |
2020 Noviembre | 55 | 17 | 72 |
2020 Octubre | 31 | 14 | 45 |
2020 Septiembre | 28 | 11 | 39 |
2020 Agosto | 25 | 12 | 37 |
2020 Julio | 33 | 12 | 45 |
2020 Junio | 24 | 12 | 36 |
2020 Mayo | 61 | 19 | 80 |
2020 Abril | 23 | 9 | 32 |
2020 Marzo | 5 | 3 | 8 |
2020 Enero | 0 | 4 | 4 |
2019 Febrero | 1 | 0 | 1 |
2018 Marzo | 1 | 0 | 1 |
2018 Febrero | 47 | 5 | 52 |
2018 Enero | 33 | 3 | 36 |
2017 Diciembre | 45 | 3 | 48 |
2017 Noviembre | 70 | 5 | 75 |
2017 Octubre | 62 | 5 | 67 |
2017 Septiembre | 26 | 7 | 33 |
2017 Agosto | 51 | 7 | 58 |
2017 Julio | 40 | 10 | 50 |
2017 Junio | 74 | 17 | 91 |
2017 Mayo | 122 | 5 | 127 |
2017 Abril | 65 | 6 | 71 |
2017 Marzo | 102 | 14 | 116 |
2017 Febrero | 159 | 8 | 167 |
2017 Enero | 99 | 4 | 103 |
2016 Diciembre | 86 | 5 | 91 |
2016 Noviembre | 149 | 9 | 158 |
2016 Octubre | 109 | 13 | 122 |
2016 Septiembre | 115 | 11 | 126 |
2016 Agosto | 49 | 6 | 55 |
2016 Julio | 84 | 5 | 89 |
2016 Junio | 98 | 20 | 118 |
2016 Mayo | 156 | 25 | 181 |
2016 Abril | 97 | 21 | 118 |
2016 Marzo | 65 | 24 | 89 |
2016 Febrero | 86 | 20 | 106 |
2016 Enero | 76 | 25 | 101 |
2015 Diciembre | 77 | 23 | 100 |
2015 Noviembre | 89 | 23 | 112 |
2015 Octubre | 77 | 22 | 99 |
2015 Septiembre | 60 | 12 | 72 |
2015 Agosto | 80 | 11 | 91 |
2015 Julio | 64 | 17 | 81 |
2015 Junio | 61 | 7 | 68 |
2015 Mayo | 67 | 13 | 80 |
2015 Abril | 84 | 23 | 107 |
2015 Marzo | 78 | 6 | 84 |
2015 Febrero | 64 | 15 | 79 |
2015 Enero | 59 | 3 | 62 |
2014 Diciembre | 91 | 5 | 96 |
2014 Noviembre | 87 | 3 | 90 |
2014 Octubre | 100 | 3 | 103 |
2014 Septiembre | 74 | 4 | 78 |
2014 Agosto | 84 | 5 | 89 |
2014 Julio | 94 | 4 | 98 |
2014 Junio | 64 | 2 | 66 |
2014 Mayo | 63 | 6 | 69 |
2014 Abril | 47 | 3 | 50 |
2014 Marzo | 52 | 2 | 54 |
2014 Febrero | 46 | 1 | 47 |
2014 Enero | 74 | 3 | 77 |
2013 Diciembre | 78 | 5 | 83 |
2013 Noviembre | 61 | 6 | 67 |
2013 Octubre | 92 | 9 | 101 |
2013 Septiembre | 50 | 11 | 61 |
2013 Agosto | 58 | 14 | 72 |
2013 Julio | 33 | 5 | 38 |
2011 Junio | 657 | 0 | 657 |