Reactividad cruzada de preparados de insulina recombinante con 2 inmunoanálisis comerciales para determinación de insulina en sangre

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La utilización de preparados de insulina recombinante, y en particular de análogos de insulina, para el tratamiento de la diabetes, plantea la necesidad de conocer su reactividad cruzada con el inmunoanálisis para determinación de insulina que utiliza cada laboratorio. Si bien la determinación de insulina en pacientes diabéticos no forma parte de su control rutinario habitual, esta se solicita, ocasionalmente, en los diabéticos con mal control metabólico que presentan crisis de hipoglucemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a> y también en los casos de sospecha de administración subrepticia de preparados de insulina que pueden ocasionar crisis de hipoglucemia facticia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">2</a>. En estos casos, cuando se analizan muestras de pacientes tratados con preparados de insulina recombinante, la determinación de insulina en sangre no debe considerarse como una determinación cuantitativa, sino que tiene un valor meramente orientativo en la práctica clínica.Actualmente, todos los preparados de insulina para el tratamiento de la diabetes que existen en el mercado se obtienen por tecnología recombinante a partir de plásmidos ADN inyectados en Escherichia coli o levaduras. En primer lugar, se desarrollaron la insulina soluble (también denominada regular o cristalina) y la insulina NPH, constituidas por insulina humana biosintética con la misma estructura molecular que la humana. Posteriormente, se desarrollaron los análogos de insulina (lispro, aspart, glargina, glulisina y detemir), modificando la secuencia proteica para conseguir otras propiedades farmacocinéticas, con el objetivo de obtener perfiles glucémicos similares a los fisiológicos. Todos los análogos presentan cambios en la porción C-terminal de la cadena β de la insulina, lo que condiciona su capacidad de unión a los anticuerpos del ensayo, de manera que la cuantificación en suero de estos análogos mediante inmunoanálisis para insulina depende de si los epítopos a los que van dirigidos los anticuerpos del ensayo se encuentran conservados, o no, en estos fármacos.Existe gran variabilidad en la capacidad de detección de los análogos de insulina por los inmunoanálisis comerciales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">2</a>. La reactividad cruzada de los análogos de insulina lispro, aspart y glargina ha sido testada en diversos analizadores, observándose diferencias importantes entre los inmunoanálisis comerciales, dependientes, en algunos casos, de la concentración del interferente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015">3–5</a>. También hay datos publicados sobre la reactividad cruzada de la insulina soluble, la insulina NPH y otras preparaciones en el analizador DxI de Beckman<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>.Nuestro objetivo es determinar la reactividad cruzada de 4 preparaciones de insulina recombinante, 2 de secuencia humana (insulina soluble e insulina NPH) y 2 análogos de insulina (glulisina y detemir) con los inmunoanálisis quimioluminiscentes para determinación de insulina Elecsys/E170 (Cobas Roche) y Architect (Abbott).Material y métodosSe utilizaron el inmunoanálisis electroquimiolumniscente Elecsys/E170 para determinación de insulina (reactivo: Insulin Ref. 12017547 122 de Roche Diagnostics) en el analizador Cobas 8000 de Roche y el inmunoanálisis quimioluminiscente de micropartículas (reactivo: Architect Insulin Ref. 8K41 de Abott Laboratories) en el analizador Architect i2000 de Abbott. Ambos métodos utilizan una curva de calibración obtenida a partir de calibradores referenciados a World Health Organization Insulin 1st Internacional Reference Preparation, 66/304. Rango de medida de Elecsys/E170 de 0,2 -1.000mU/l. Rango de medida de Architect de 1-300mU/l. En nuestros laboratorios, el método Elecsys/E170 presenta un coeficiente de variación (CV) interensayo del 3,0% para concentraciones de insulina de 27mU/l y del 2,6% para concentraciones de 83mU/l. Con el método Architect, se obtienen CV del 1,7% con concentraciones de insulina de 37mU/l, CV del 2,0% con insulina 86mU/l y CV del 1,5% con insulina 193mU/l.Se obtuvieron soluciones madre de 200.000mU/l a partir de las especialidades farmacéuticas comerciales: Apidra® (glulisina), Levemir® (detemir), Insulatard® (insulina NPH) y Actrapid® (insulina regular) mediante dilución con un diluyente de matriz proteica (Multiassay Diluent Ref 03183971 de Roche Diagnostics). A partir de dichas soluciones, se prepararon 2 series de diluciones con concentración 20, 100, 300 y 1.000mU/l para cada tipo de insulina. En una serie, se utilizó como diluyente el mismo que para la solución madre. En la otra, se utilizó como diluyente un suero control comercial (Lipocheck Inmunoassay Plus Control Ref 371 de BioRad Laboratories) valorado en Elecsys/E170 con 22,3mU/l de insulina y en Architect con 18mU/l.Se prepararon las 2 series de diluciones para evitar algún posible efecto matriz. Ya que el diluyente de matriz proteica no tiene una composición idéntica al suero, lo más adecuado habría sido diluir con suero humano libre de insulina; al no disponer de este, se decidió usar el de concentración más baja de nuestro laboratorio y analizar ambas series para poder comparar los resultados.Cada una de las series fue analizada, por duplicado, por ambos métodos. Los cálculos de reactividad cruzada para cada dilución se efectuaron a partir de la media de los duplicados considerada como insulina medida.En la serie con diluyente de matriz proteica se calculó el porcentaje de reactividad cruzada para cada concentración y tipo de insulina exógena como el cociente entre la concentración medida×100/concentración esperada. En la serie de diluciones con suero control, se calcularon las diferencias entre la concentración de insulina medida en cada dilución y la concentración de insulina del control, y el porcentaje de reactividad cruzada para cada concentración y tipo de insulina exógena se calculó como el cociente entre la diferencia×100/concentración de insulina exógena en la muestra. Se considera que existe reactividad cruzada cuando el porcentaje de recuperación es superior al 10%.ResultadosEn la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se muestran los porcentajes de reactividad cruzada para las diluciones de cada preparado con ambos diluyentes. Los valores de insulina no detectables producen valores de reactividad cruzada inferiores al 0,1%. Los valores de insulina superiores al rango de medida no permiten calcular el porcentaje de reactividad cruzada y aparecen como > lím en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Con Elecsys/E170, la reactividad cruzada de los análogos de insulina glulisina y detemir con diluyente de matriz proteica fue < 0,1% en todas las diluciones, para glulisina con diluyente suero control < 0,1-2,5%, y para detemir con diluyente suero control < 0,1-5%. El promedio de reactividad cruzada para la insulina soluble con diluyente proteico y con diluyente suero control fue del 119 y el 121%, respectivamente; para la insulina NPH fue del 108 y el 106%, respectivamente.En Architect, el promedio de reactividad cruzada de glulisina con diluyente de matriz proteica fue del 8,4% y con diluyente suero control del 12,6%; el promedio de reactividad cruzada de detemir con diluyente de matriz proteica fue del 120% y con diluyente suero control fue del 130% para la dilución de 20mU/l y superior al 240% para la dilución de 100mU/l. El promedio de reactividad cruzada para la insulina soluble con diluyente proteico y con diluyente suero control fue del 97 y el 99%, respectivamente, y para insulina NPH fue del 93 y el 153%, respectivamente.DiscusiónNuestros resultados con Elecsys/E170 complementan los obtenidos por otros autores para la reactividad cruzada de los análogos lispro, aspart y glargina (< 0,7% en todos los casos)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a> y expresan la especificidad analítica del inmunoanálisis Elecsys/E170 para las insulinas de secuencia humana y su falta de respuesta a los análogos de insulina actualmente disponibles.En Architect, nuestros resultados complementan los obtenidos por otros autores para la reactividad cruzada de las insulinas lispro, aspart y glargina (el 100, el 75 y el 90%, respectivamente)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025">5</a> y muestran la capacidad de este inmunoanálisis para detectar el análogo detemir y las 2 insulinas de secuencia humana. Respecto al análogo glulisina, su detección es baja en las muestras diluidas con suero control (reactividad cruzada 12,6%) e indetectable en las muestras de glulisina con diluyente de matriz proteica (reactividad cruzada < 10%).Quizá porque se supone que las insulinas recombinantes de secuencia humana son determinadas como si fuesen insulina endógena por los inmunoanálisis comerciales, existen pocos datos en la bibliografía sobre la reactividad cruzada de dichos preparados en diferentes analizadores. Glenn y Armston miden reactividad cruzada desde el 83,3% para insulina-protamina hasta el 143% para insulina NPH con Beckman Dxl<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>. Nuestros resultados muestran que tanto Elecsys/E170 como Architect detectan las insulinas recombinantes de secuencia humana con pequeña variabilidad en la reactividad cruzada, excepto para insulina NPH en Architect (rango 90-216%). Dichos resultados están en desacuerdo con los publicados por Heald et al. a partir de datos de un control externo de insulina de UK-NEQAS, con resultados obtenidos por diferentes métodos en 24 laboratorios participantes, en una muestra de suero basal de un individuo sano y otra muestra del mismo suero a la que se añadieron 30pmol/l (= 5mU/k) de Actrapid<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035">7</a>. Siendo el principio activo de este preparado insulina soluble (de secuencia humana), lo esperable sería que fuese detectado por la mayoría de los laboratorios, puesto que no se trata de un análogo. Llama la atención que la cantidad de insulina adicionada es muy pequeña y que, además, casi todos los laboratorios participantes obtienen valores indetectables de insulina también en la muestra basal.La determinación específica de los niveles en sangre de un análogo de insulina requiere un inmunoanálisis específico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040">8,9</a> u otro método de alta resolución, como la cromatografía líquida/espectrometría de masas en tándem<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050">10-12</a>, ambos poco accesibles a los laboratorios clínicos de rutina. La colaboración entre laboratorios que utilizan inmunoanálisis con diferente capacidad para detectar determinados análogos de insulina puede ser útil para aclarar algunos cuadros clínicos confusos, en los que se sospecha incumplimiento del tratamiento, sobredosis o administración indebida de preparados de insulina.El apartado de especificidad analítica de los folletos informativos de los reactivos para determinación de insulina es incompleto en lo que se refiere a la reactividad cruzada con los preparados de insulina recombinante. Roche apunta la falta de reacción cruzada de su método con los análogos lispro, aspart y glargina; no menciona glulisina ni detemir y tampoco insulina soluble ni insulina NPH. Por su parte, Abbott no incluye ningún preparado de insulina ni análogo recombinante en el apartado de reactividad cruzada de su folleto.Los fabricantes de reactivos deberían proporcionar y actualizar los datos de reactividad cruzada de los preparados recombinantes de insulina en el folleto informativo correspondiente del inmunoanálisis para insulina, junto con otros relativos a la especificidad analítica, ya que analistas y clínicos necesitan saber qué análogos de insulina se pueden detectar, y cuáles no, cuando se utiliza un determinado ensayo de laboratorio." 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Conocer qué preparados de insulina pueden detectar un método, y cuáles no, es necesario para interpretar algunos resultados de laboratorio. ObjetivoDeterminar la reactividad cruzada de insulina soluble, insulina NPH, glulisina y detemir con los inmunoanálisis de insulina Elecsys/E170 (Roche) y Architect (Abbott). Material y métodosSe prepararon diluciones (rango 20–1.000 mU/l) de glulisina, detemir, insulina soluble e insulina NPH. Se analizaron con los inmunoanálisis de insulina Elecsys/E170 (Roche) y Architect (Abbott). Se calculó la reactividad cruzada (%) para cada dilución. ResultadosCon Elecsys/E170 la reactividad cruzada de glulisina y detemir fue < 5% en todas las diluciones; para insulina soluble, el promedio de la reactividad cruzada fue de 120% y para insulina NPH de 106%.En Architect, el promedio de la reactividad cruzada de glulisina fue del 12,6%; detemir 130% para 20mU/l y > 240% para 100mU/l; insulina soluble 99% e insulina NPH 153%. ConclusionesElecsys/E170 detecta las 2 insulinas de secuencia humana y no detecta glulisina ni detemir. Architect detecta las insulinas de secuencia humana y el análogo detemir; para glulisina, el promedio de reactividad cruzada es del 12,6%.La colaboración entre laboratorios que utilizan diferentes inmunoanálisis puede ser útil para aclarar algunos cuadros clínicos de hipoglucemia, en los que se sospecha sobredosis o administración indebida de preparados de insulina." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "IntroductionThe large variability in cross-reactivities of recombinant insulin preparations with different commercial assays is noteworthy. It is imperative to know which recombinant insulin preparations a method can detect and which ones it cannot, to interpret certain laboratory results. ObjectiveTo asses the cross-reactivity of soluble insulin, insulin NPH, glulisina and detemir with insulin inmunoassays Elecsys/E170 (Roche) and Architect (Abbott). Material and methodsSolutions of glulisine, detemir, soluble insulin and insulin NPH (20 - 1000 mU/L) were prepared and analized with insulin inmunoassays Elecsys/E170 (Roche) and Architect (Abbott). The cross-reactivity percentage was calculated for each solution. ResultsWith Elecsys/E170, the cross-reactivity of glulisine and detemir was < 5% for all solutions. The cross-reactivity of soluble insulin was 120% and insulin NPH 106%.With Architect, the cross-reactivity of glulisine was 12,6%; detemir 130% for 20 mU/L and >240% for 100 mU/L; soluble insulin 99% and insulin NPH 153%. ConclusionsElecsys/E170 detects both preparations of insulin of human sequence but it does not detect gluisine nor detemir. Architect detects both preparations of insulin of human sequence and detemir; for gluisine the average of cross-reactivity is 12,6%.Colaboration between laboratories employing different immunoassays may be useful to throw light on some hypoglycemia profiles, where overdose or misadministration of insulin preparations is suspected." ] ] "multimedia" => array:1 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "> lím: indica que la insulina medida supera el rango de medida del inmunoanálisis." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Concentración, mU/l \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " colspan="4" align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Reactividad cruzada %</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " colspan="2" align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Elecsys/E170</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " colspan="2" align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Architect</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Diluyente matriz proteica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Diluyente suero control \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Diluyente matriz proteica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Diluyente suero control \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="5" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Glulisina</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">20 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">< 0,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">11,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">100 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">< 0,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">13,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">300 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">< 0,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">< 0,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1.000 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">< 0,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">< 0,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="5" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="5" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Detemir</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">20 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">< 0,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">104 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">130 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">100 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">< 0,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">< 0,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">137 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">> lim \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">300 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">< 0,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">< 0,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">> lim \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">> lim \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1.000 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">< 0,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">< 0,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="5" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="5" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Insulina soluble</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">20 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">126 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">126 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">97 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">100 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">100 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">117 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">122 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">98 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">104 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">300 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">114 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">114 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">96 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">93 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1.000 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">> lim \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">> lim \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="5" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="5" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Insulina NPH</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">20 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">113 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">117 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">99 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">90 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n 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Estadísticas

Nota técnica

Cross-reactivity of recombinant insulin preparations with two commercial insulin inmunoassays

Lidia Abellán Tejadaa, María Concepción Martínez Camarasaa,

Autor para correspondencia

martinez_con@gva.es
cmcamarasa@gmail.com

Autor para correspondencia.

, Cristina Marco Descalzob, María Jesús Oliver Oliverb, Arturo Carratalá Calvoa

a Servicio de Análisis Clínicos y Bioquímica Clínica, Hospital Clínico Universitario de Valencia, Valencia, España

b Servicio de Análisis Clínicos y Bioquímica Clínica, Hospital Dr. Peset, Valencia, España

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<span class="elsevierStyleItalic">En estos casos</span>&#44; cuando se analizan muestras de pacientes tratados con preparados de insulina recombinante&#44; la determinaci&#243;n de insulina en sangre no debe considerarse como una determinaci&#243;n cuantitativa&#44; sino que tiene un valor meramente orientativo en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente&#44; todos los preparados de insulina para el tratamiento de la diabetes que existen en el mercado se obtienen por tecnolog&#237;a recombinante a partir de pl&#225;smidos ADN inyectados en <span class="elsevierStyleItalic">Escherichia coli</span> o levaduras&#46; En primer lugar&#44; se desarrollaron la insulina soluble &#40;tambi&#233;n denominada regular o cristalina&#41; y la insulina NPH&#44; constituidas por insulina humana biosint&#233;tica con la misma estructura molecular que la humana&#46; Posteriormente&#44; se desarrollaron los an&#225;logos de insulina &#40;lispro&#44; aspart&#44; glargina&#44; glulisina y detemir&#41;&#44; modificando la secuencia proteica para conseguir otras propiedades farmacocin&#233;ticas&#44; con el objetivo de obtener perfiles gluc&#233;micos similares a los fisiol&#243;gicos&#46; Todos los an&#225;logos presentan cambios en la porci&#243;n <span class="elsevierStyleSmallCaps">C</span>-terminal de la cadena &#946; de la insulina&#44; lo que condiciona su capacidad de uni&#243;n a los anticuerpos del ensayo&#44; de manera que la cuantificaci&#243;n en suero de estos an&#225;logos mediante inmunoan&#225;lisis para insulina depende de si los ep&#237;topos a los que van dirigidos los anticuerpos del ensayo se encuentran conservados&#44; o no&#44; en estos f&#225;rmacos&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe gran variabilidad en la capacidad de detecci&#243;n de los an&#225;logos de insulina por los inmunoan&#225;lisis comerciales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; La reactividad cruzada de los an&#225;logos de insulina lispro&#44; aspart y glargina ha sido testada en diversos analizadores&#44; observ&#225;ndose diferencias importantes entre los inmunoan&#225;lisis comerciales&#44; dependientes&#44; en algunos casos&#44; de la concentraci&#243;n del interferente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#8211;5</span></a>&#46; Tambi&#233;n hay datos publicados sobre la reactividad cruzada de la insulina soluble&#44; la insulina NPH y otras preparaciones en el analizador DxI de Beckman<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestro objetivo es determinar la reactividad cruzada de 4 preparaciones de insulina recombinante&#44; 2 de secuencia humana &#40;insulina soluble e insulina NPH&#41; y 2 an&#225;logos de insulina &#40;glulisina y detemir&#41; con los inmunoan&#225;lisis quimioluminiscentes para determinaci&#243;n de insulina Elecsys&#47;E170 &#40;Cobas Roche&#41; y Architect &#40;Abbott&#41;&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Material y m&#233;todos</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se utilizaron el inmunoan&#225;lisis electroquimiolumniscente Elecsys&#47;E170 para determinaci&#243;n de insulina &#40;reactivo&#58; Insulin Ref&#46; 12017547 122 de Roche Diagnostics&#41; en el analizador Cobas 8000 de Roche y el inmunoan&#225;lisis quimioluminiscente de micropart&#237;culas &#40;reactivo&#58; Architect Insulin Ref&#46; 8K41 de Abott Laboratories&#41; en el analizador Architect i2000 de Abbott&#46; Ambos m&#233;todos utilizan una curva de calibraci&#243;n obtenida a partir de calibradores referenciados a World Health Organization Insulin 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>st Internacional Reference Preparation&#44; 66&#47;304&#46; Rango de medida de Elecsys&#47;E170 de 0&#44;2 -1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mU&#47;l&#46; Rango de medida de Architect de 1-300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mU&#47;l&#46; En nuestros laboratorios&#44; el m&#233;todo Elecsys&#47;E170 presenta un coeficiente de variaci&#243;n &#40;CV&#41; interensayo del 3&#44;0&#37; para concentraciones de insulina de 27<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mU&#47;l y del 2&#44;6&#37; para concentraciones de 83<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mU&#47;l&#46; Con el m&#233;todo Architect&#44; se obtienen CV del 1&#44;7&#37; con concentraciones de insulina de 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mU&#47;l&#44; CV del 2&#44;0&#37; con insulina 86<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mU&#47;l y CV del 1&#44;5&#37; con insulina 193<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mU&#47;l&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se obtuvieron soluciones madre de 200&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mU&#47;l a partir de las especialidades farmac&#233;uticas comerciales&#58; Apidra&#174; &#40;glulisina&#41;&#44; Levemir&#174; &#40;detemir&#41;&#44; Insulatard&#174; &#40;insulina NPH&#41; y Actrapid&#174; &#40;insulina regular&#41; mediante diluci&#243;n con un diluyente de matriz proteica &#40;Multiassay Diluent Ref 03183971 de Roche Diagnostics&#41;&#46; A partir de dichas soluciones&#44; se prepararon 2 series de diluciones con concentraci&#243;n 20&#44; 100&#44; 300 y 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mU&#47;l para cada tipo de insulina&#46; En una serie&#44; se utiliz&#243; como diluyente el mismo que para la soluci&#243;n madre&#46; En la otra&#44; se utiliz&#243; como diluyente un suero control comercial &#40;Lipocheck Inmunoassay Plus Control Ref 371 de BioRad Laboratories&#41; valorado en Elecsys&#47;E170 con 22&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mU&#47;l de insulina y en Architect con 18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mU&#47;l&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se prepararon las 2 series de diluciones para evitar alg&#250;n posible <span class="elsevierStyleItalic">efecto matriz</span>&#46; Ya que el diluyente de matriz proteica no tiene una composici&#243;n id&#233;ntica al suero&#44; lo m&#225;s adecuado habr&#237;a sido diluir con suero humano libre de insulina&#59; al no disponer de este&#44; se decidi&#243; usar el de concentraci&#243;n m&#225;s baja de nuestro laboratorio y analizar ambas series para poder comparar los resultados&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cada una de las series fue analizada&#44; por duplicado&#44; por ambos m&#233;todos&#46; Los c&#225;lculos de reactividad cruzada para cada diluci&#243;n se efectuaron a partir de la media de los duplicados considerada como insulina medida&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la serie con diluyente de matriz proteica se calcul&#243; el porcentaje de reactividad cruzada para cada concentraci&#243;n y tipo de insulina ex&#243;gena como el cociente entre la concentraci&#243;n medida<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100&#47;concentraci&#243;n esperada&#46; En la serie de diluciones con suero control&#44; se calcularon las diferencias entre la concentraci&#243;n de insulina medida en cada diluci&#243;n y la concentraci&#243;n de insulina del control&#44; y el porcentaje de reactividad cruzada para cada concentraci&#243;n y tipo de insulina ex&#243;gena se calcul&#243; como el cociente entre la diferencia<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100&#47;concentraci&#243;n de insulina ex&#243;gena en la muestra&#46; Se considera que existe reactividad cruzada cuando el porcentaje de recuperaci&#243;n es superior al 10&#37;&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Resultados</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se muestran los porcentajes de reactividad cruzada para las diluciones de cada preparado con ambos diluyentes&#46; Los valores de insulina no detectables producen valores de reactividad cruzada inferiores al 0&#44;1&#37;&#46; Los valores de insulina superiores al rango de medida no permiten calcular el porcentaje de reactividad cruzada y aparecen como &#62; l&#237;m en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con Elecsys&#47;E170&#44; la reactividad cruzada de los an&#225;logos de insulina glulisina y detemir con diluyente de matriz proteica fue &#60; 0&#44;1&#37; en todas las diluciones&#44; para glulisina con diluyente suero control &#60; 0&#44;1-2&#44;5&#37;&#44; y para detemir con diluyente suero control &#60; 0&#44;1-5&#37;&#46; El promedio de reactividad cruzada para la insulina soluble con diluyente proteico y con diluyente suero control fue del 119 y el 121&#37;&#44; respectivamente&#59; para la insulina NPH fue del 108 y el 106&#37;&#44; respectivamente&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En Architect&#44; el promedio de reactividad cruzada de glulisina con diluyente de matriz proteica fue del 8&#44;4&#37; y con diluyente suero control del 12&#44;6&#37;&#59; el promedio de reactividad cruzada de detemir con diluyente de matriz proteica fue del 120&#37; y con diluyente suero control fue del 130&#37; para la diluci&#243;n de 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mU&#47;l y superior al 240&#37; para la diluci&#243;n de 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mU&#47;l&#46; El promedio de reactividad cruzada para la insulina soluble con diluyente proteico y con diluyente suero control fue del 97 y el 99&#37;&#44; respectivamente&#44; y para insulina NPH fue del 93 y el 153&#37;&#44; respectivamente&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Discusi&#243;n</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestros resultados con Elecsys&#47;E170 complementan los obtenidos por otros autores para la reactividad cruzada de los an&#225;logos lispro&#44; aspart y glargina &#40;&#60; 0&#44;7&#37; en todos los casos&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> y expresan la especificidad anal&#237;tica del inmunoan&#225;lisis Elecsys&#47;E170 para las insulinas de secuencia humana y su falta de respuesta a los an&#225;logos de insulina actualmente disponibles&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En Architect&#44; nuestros resultados complementan los obtenidos por otros autores para la reactividad cruzada de las insulinas lispro&#44; aspart y glargina &#40;el 100&#44; el 75 y el 90&#37;&#44; respectivamente&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> y muestran la capacidad de este inmunoan&#225;lisis para detectar el an&#225;logo detemir y las 2 insulinas de secuencia humana&#46; Respecto al an&#225;logo glulisina&#44; su detecci&#243;n es baja en las muestras diluidas con suero control &#40;reactividad cruzada 12&#44;6&#37;&#41; e indetectable en las muestras de glulisina con diluyente de matriz proteica &#40;reactividad cruzada &#60; 10&#37;&#41;&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Quiz&#225; porque se supone que las insulinas recombinantes de secuencia humana son determinadas como si fuesen insulina end&#243;gena por los inmunoan&#225;lisis comerciales&#44; existen pocos datos en la bibliograf&#237;a sobre la reactividad cruzada de dichos preparados en diferentes analizadores&#46; Glenn y Armston miden reactividad cruzada desde el 83&#44;3&#37; para insulina-protamina hasta el 143&#37; para insulina NPH con Beckman Dxl<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Nuestros resultados muestran que tanto Elecsys&#47;E170 como Architect detectan las insulinas recombinantes de secuencia humana con peque&#241;a variabilidad en la reactividad cruzada&#44; excepto para insulina NPH en Architect &#40;rango 90-216&#37;&#41;&#46; Dichos resultados est&#225;n en desacuerdo con los publicados por Heald et al&#46; a partir de datos de un control externo de insulina de UK-NEQAS&#44; con resultados obtenidos por diferentes m&#233;todos en 24 laboratorios participantes&#44; en una muestra de suero basal de un individuo sano y otra muestra del mismo suero a la que se a&#241;adieron 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pmol&#47;l &#40;&#61; 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mU&#47;k&#41; de Actrapid<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Siendo el principio activo de este preparado insulina soluble &#40;de secuencia humana&#41;&#44; lo esperable ser&#237;a que fuese detectado por la mayor&#237;a de los laboratorios&#44; puesto que no se trata de un an&#225;logo&#46; Llama la atenci&#243;n que la cantidad de insulina adicionada es muy peque&#241;a y que&#44; adem&#225;s&#44; casi todos los laboratorios participantes obtienen valores indetectables de insulina tambi&#233;n en la muestra basal&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La determinaci&#243;n espec&#237;fica de los niveles en sangre de un an&#225;logo de insulina requiere un inmunoan&#225;lisis espec&#237;fico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a> u otro m&#233;todo de alta resoluci&#243;n&#44; como la cromatograf&#237;a l&#237;quida&#47;espectrometr&#237;a de masas en t&#225;ndem<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10-12</span></a>&#44; ambos poco accesibles a los laboratorios cl&#237;nicos de rutina&#46; La colaboraci&#243;n entre laboratorios que utilizan inmunoan&#225;lisis con diferente capacidad para detectar determinados an&#225;logos de insulina puede ser &#250;til para aclarar algunos cuadros cl&#237;nicos confusos&#44; en los que se sospecha incumplimiento del tratamiento&#44; sobredosis o administraci&#243;n indebida de preparados de insulina&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El apartado de especificidad anal&#237;tica de los folletos informativos de los reactivos para determinaci&#243;n de insulina es incompleto en lo que se refiere a la reactividad cruzada con los preparados de insulina recombinante&#46; Roche apunta la falta de reacci&#243;n cruzada de su m&#233;todo con los an&#225;logos lispro&#44; aspart y glargina&#59; no menciona glulisina ni detemir y tampoco insulina soluble ni insulina NPH&#46; Por su parte&#44; Abbott no incluye ning&#250;n preparado de insulina ni an&#225;logo recombinante en el apartado de reactividad cruzada de su folleto&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los fabricantes de reactivos deber&#237;an proporcionar y actualizar los datos de reactividad cruzada de los preparados recombinantes de insulina en el folleto informativo correspondiente del inmunoan&#225;lisis para insulina&#44; junto con otros relativos a la especificidad anal&#237;tica&#44; ya que analistas y cl&#237;nicos necesitan saber qu&#233; an&#225;logos de insulina se pueden detectar&#44; y cu&#225;les no&#44; cuando se utiliza un determinado ensayo de laboratorio&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Reactividad cruzada &#37;</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Elecsys&#47;E170</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Architect</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Diluyente matriz proteica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Diluyente suero control&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Diluyente matriz proteica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Diluyente suero control&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="5" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Glulisina</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60; 0&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60; 0&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">13&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>300&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60; 0&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60; 0&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#46;000&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60; 0&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60; 0&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="5" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="5" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Detemir</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60; 0&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">104&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">130&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60; 0&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60; 0&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">137&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62; lim&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>300&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60; 0&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60; 0&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62; lim&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62; lim&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#46;000&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60; 0&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60; 0&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="5" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="5" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Insulina soluble</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">126&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">126&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">97&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">100&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">117&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">122&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">98&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">104&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>300&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">114&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">114&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">96&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">93&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#46;000&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62; lim&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62; lim&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="5" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="5" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Insulina NPH</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">113&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">117&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">99&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">90&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">108&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">101&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">90&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">216&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>300&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">104&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">101&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">91&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62; l&#237;m&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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Información del artículo

ISSN: 18884008
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.labcli.2013.02.004

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2024 Junio	35	4	39
2024 Mayo	24	2	26
2024 Abril	31	2	33
2024 Marzo	39	0	39
2024 Febrero	51	0	51
2024 Enero	48	1	49
2023 Diciembre	33	0	33
2023 Noviembre	34	0	34
2023 Octubre	23	0	23
2023 Septiembre	23	0	23
2023 Agosto	10	0	10
2023 Julio	12	0	12
2023 Junio	28	0	28
2023 Mayo	58	2	60
2023 Abril	11	0	11
2023 Marzo	13	0	13
2023 Febrero	8	0	8
2023 Enero	5	2	7
2022 Diciembre	4	2	6
2022 Noviembre	5	0	5
2022 Octubre	3	0	3
2022 Septiembre	6	0	6
2022 Agosto	4	0	4
2022 Julio	4	0	4
2022 Junio	17	13	30
2022 Mayo	42	6	48
2022 Abril	62	18	80
2022 Marzo	60	24	84
2022 Febrero	43	6	49
2022 Enero	31	6	37
2021 Diciembre	41	16	57
2021 Noviembre	39	6	45
2021 Octubre	50	20	70
2021 Septiembre	29	5	34
2021 Agosto	23	9	32
2021 Julio	25	7	32
2021 Junio	8	3	11
2021 Mayo	24	7	31
2021 Abril	67	25	92
2021 Marzo	28	7	35
2021 Febrero	47	6	53
2021 Enero	33	12	45
2020 Diciembre	44	16	60
2020 Noviembre	18	4	22
2020 Octubre	14	18	32
2020 Septiembre	19	10	29
2020 Agosto	24	7	31
2020 Julio	25	18	43
2020 Junio	28	6	34
2020 Mayo	25	13	38
2020 Abril	13	6	19
2020 Marzo	4	1	5
2020 Enero	0	2	2
2019 Diciembre	1	0	1
2018 Mayo	1	0	1
2018 Febrero	7	4	11
2018 Enero	8	2	10
2017 Diciembre	9	0	9
2017 Noviembre	9	10	19
2017 Octubre	13	6	19
2017 Septiembre	21	20	41
2017 Agosto	16	4	20
2017 Julio	20	4	24
2017 Junio	18	9	27
2017 Mayo	17	6	23
2017 Abril	24	9	33
2017 Marzo	11	31	42
2017 Febrero	24	4	28
2017 Enero	14	7	21
2016 Diciembre	30	15	45
2016 Noviembre	35	14	49
2016 Octubre	42	19	61
2016 Septiembre	36	5	41
2016 Agosto	31	10	41
2016 Julio	30	5	35
2016 Junio	15	15	30
2016 Mayo	20	13	33
2016 Abril	9	18	27
2016 Marzo	19	26	45
2016 Febrero	13	21	34
2016 Enero	19	22	41
2015 Diciembre	16	26	42
2015 Noviembre	14	22	36
2015 Octubre	34	21	55
2015 Septiembre	23	12	35
2015 Agosto	18	14	32
2015 Julio	6	14	20
2015 Junio	11	14	25
2015 Mayo	14	19	33
2015 Abril	10	17	27
2015 Marzo	0	1	1
2015 Febrero	1	0	1
2014 Diciembre	1	0	1
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2014 Septiembre	1	0	1
2014 Julio	1	0	1
2014 Abril	2	0	2
2014 Marzo	36	1	37
2014 Febrero	29	0	29
2014 Enero	28	0	28
2013 Diciembre	27	1	28
2013 Noviembre	31	2	33
2013 Octubre	13	4	17
2013 Septiembre	26	0	26
2013 Agosto	18	4	22
2013 Julio	16	0	16
2013 Junio	7	1	8
2013 Marzo	152	0	152

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