Valoración de la enfermedad por hígado graso no alcohólico desde el laboratorio clínico

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Es un proceso complejo, y solo parcialmente conocido, pero en el que sabe que desempeñan un papel fundamental la inflamación y la resistencia a la insulina.La EHGNA es el trastorno hepático más frecuente en los países industrializados occidentales, y tiene una prevalencia del 6% al 35% en todo el mundo. En Europa, la prevalencia media es del 25-26% con amplias variaciones en diferentes poblaciones. La incidencia de la enfermedad ha aumentado de manera significativa en los últimos años, en paralelo con el aumento de la prevalencia de la obesidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360">1,2</a>.EpidemiologíaLos estudios de población han demostrado que la EHGNA está fuertemente asociada con la obesidad central, la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), la dislipidemia y la resistencia a la insulina. Es frecuente la asociación de diversos de estos factores y, dentro de estos, los predictores más importantes de fibrosis son la edad, la obesidad y la DM. Como tal, la EHGNA puede ser considerada como la manifestación hepática del síndrome metabólico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">3</a>.FisiopatologíaDesde el punto de vista fisiopatogénico la teoría más aceptada como causante de la enfermedad es la del «doble impacto» propuesta por Day y James<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">4</a>. Según este modelo, el primer golpe implica la acumulación de lípidos en los hepatocitos debido a un desequilibrio en la homeostasis de los triglicéridos, lo cual conduce al desarrollo de esteatosis hepática, considerado el marcador patognomónico de la enfermedad. Posteriormente, el segundo golpe equivale al desarrollo de estrés metabólico-oxidativo y a la producción descontrolada de citoquinas como intento de compensar la alteración de la homeostasis lipídica, que provocan inflamación, necrosis y activación de la cascada fibrogénica, promoviendo por tanto progresión de la lesión hepática.En la EHGNA la acumulación de grasa en el hígado es el resultado de una mayor liberación de ácidos grasos libres (AGL) al hígado, del aumento de la síntesis y disminución de la exportación de triglicéridos a través de lipoproteínas de muy baja densidad y de la reducción de la beta-oxidación. Generalmente, los pacientes con EHGNA tienen resistencia a la insulina, lo que provoca un aumento de la lipólisis del tejido adiposo. Los AGL resultantes serán absorbidos por el hígado, pudiendo causar peroxidación lipídica, que aumentará la producción de citoquinas pro-inflamatorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">5</a>.La lipogénesis de novo, debida a la hiperinsulinemia asociada a la resistencia a la insulina, también contribuye a la esteatosis aumentando la producción y almacenamiento de triglicéridos. La hiperinsulinemia además puede causar una reducción de la secreción de lipoproteínas de muy baja densidad, lo que conduce a la acumulación hepática de triglicéridos.La presencia de inflamación o esteatohepatitis depende de una serie de factores tales como la presencia de AGL, citoquinas proinflamatorias y adipoquinas, estrés oxidativo y disfunción mitocondrial. En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a> se puede apreciar esquemáticamente la fisiopatogenia de la EHGNA.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>El hallazgo anatomopatológico más común descrito en la enfermedad es la presencia de esteatosis hepática, que se presenta con diferentes grados de gravedad casi en el 100% de los casos. Además, el amplio espectro de esta enfermedad incluye la presencia de esteatohepatitis y fibrosis en el caso de enfermedad avanzada.En la EHGNA la progresión de la lesión hepática depende del daño histológico en el momento del diagnóstico, así la esteatosis hepática generalmente presenta un curso clínico benigno y carácter reversible, mientras que la presencia de esteatohepatitis o fibrosis están vinculadas con un peor pronóstico de la enfermedad relacionado con el desarrollo de cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular. De entre los pacientes con esteatohepatitis un 25-35% desarrollan fibrosis progresiva, entre el 65-75% permanecen estables o presentan regresión de la fibrosis y entre el 9-20% progresan a cirrosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0385">6,7</a>.Estos datos sugieren la importancia y la necesidad de establecer un seguimiento protocolizado de los pacientes con EHGNA, para detectar de manera precoz la presencia de esteatohepatitis y/o fibrosis, estableciendo por tanto una población de riesgo con mayor probabilidad de evolucionar a cirrosis y hepatocarcinoma.DiagnósticoLos sujetos con EHGNA están en su mayoría asintomáticos, aunque pueden mostrar manifestaciones clínicas inespecíficas como fatiga, malestar general o dolor en el hipocondrio derecho. En ocasiones existe solo hepatomegalia, sin ictericia, y los datos de esplenomegalia o signos clínicos de hipertensión portal son muy raros. De ahí que casi siempre se sospeche el diagnóstico por la presencia de alteraciones ecográficas o de los resultados de laboratorio descubiertos de manera accidental.Deben excluirse otras causas de hepatopatía, especialmente las hepatitis virales y el alcoholismo, por ser las más prevalentes en nuestro medio. La ausencia de consumo de alcohol es una de las características definitorias de esta entidad, pero es difícil de establecer con seguridad, motivo por el que se usan con frecuencia cuestionarios específicos o, incluso, combinaciones de datos analíticos.En la actualidad, para el diagnóstico de la EHGNA se dispone básicamente de la biopsia hepática, técnica de referencia y de métodos no invasivos representados por las técnicas de imagen y los biomarcadores de laboratorio.Biopsia hepáticaLa biopsia hepática es el estándar de referencia para el diagnóstico de la EHGNA, ya que confirma los hallazgos histológicos típicamente descritos en la enfermedad y permite su estratificación. Sin embargo, es un procedimiento invasivo, que implica por tanto un riesgo bajo pero real de morbimortalidad. Además del riesgo de eventos adversos la biopsia hepática presenta ciertas limitaciones inherentes al procedimiento, tales como el error de muestreo y la variabilidad intra e interobservador. Otras limitaciones no menos importantes son su elevado coste y una baja aceptación por parte de los pacientes, que en ocasiones conlleva demoras terapéuticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">8</a>.Estas razones justifican que la biopsia no pueda utilizarse como procedimiento de cribado en el gran número de pacientes con sospecha de EHGNA, ni tampoco para realizar el seguimiento de los pacientes ya diagnosticados, quedando su uso limitado a pacientes muy seleccionados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400">9,10</a>. Es por ello que en los últimos años se ha potenciado el desarrollo de técnicas no invasivas, fundamentalmente biomarcadores y estudios de imagen.Técnicas de imagenDe entre las técnicas de imagen la ecografía es la técnica de cribado más comúnmente utilizada en la práctica clínica rutinaria cuando existe sospecha de EHGNA, debido especialmente a su bajo coste y a su accesibilidad. Sin embargo, la sensibilidad de la técnica es baja en estadios leves de la enfermedad y para diferenciar estadios intermedios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">11</a>.Han cobrado especial relevancia en los últimos años técnicas de imagen como el Fibroscan® o el ARFI (Acustic Radiation Force Impulse; técnica de radiación acústica de la fuerza del impulso), basadas en la medición de la rigidez hepática mediante ultrasonidos. Estas técnicas, aunque con sus limitaciones, han mostrado buenos resultados en la evaluación de la EHGNA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400">9,12</a>.Otras técnicas de imagen, aunque por el momento apenas utilizadas en la práctica clínica para el diagnóstico de la EGHNA, son la tomografía computarizada o la resonancia magnética (RM). Aunque la tomografía computarizada se considera una técnica fiable para evaluar la esteatosis su uso es limitado por la exposición a la radiación. Dentro de la RM existe una modalidad llamada «elastografía de resonancia magnética» (elasto-RM), que produce imágenes codificadas a color que indican la elasticidad de los tejidos. Esta técnica aporta buenos resultados, pero las principales limitaciones son su elevado coste, su poca disponibilidad y que, en ocasiones, es mal tolerada por los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420">13,14</a>.BiomarcadoresLos biomarcadores se muestran como una opción muy prometedora para la valoración de la EHGNA, fundamentalmente por su naturaleza no invasiva, así como por la posibilidad de automatización y su reproducibilidad. A continuación se exponen algunos de los principales biomarcadores que se han evaluado en el contexto de esta enfermedad.Pruebas de función hepáticaAunque un porcentaje bastante elevado de los pacientes con EHGNA pueden tener las pruebas de función hepática normales, dentro del patrón característico del laboratorio se encuentran la elevación moderada de la aspartato aminotransferasa (AST; EC 2.6.1.1.) y la alanino aminotransferasa (ALT; EC 2.6.1.2), que refleja un daño hepatocelular inespecífico. En la EHGNA, y más específicamente en la esteatohepatitis no alcohólica, los niveles de aminotransferasas pueden elevarse de 2 a 4 veces sobre el límite superior de normalidad, siendo la ALT más alta que la AST, en contraste con la esteatohepatitis alcohólica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0430">15,16</a>.Los niveles altos de fosfatasa alcalina (EC 3.1.3.1.) y γ-glutamiltransferasa (GGT; EC 2.3.2.2.) también son comunes, detectándose en el 25-75% de los pacientes, situándose los niveles entre 1,5 y 3 veces el límite superior de la normalidad. La bilirrubina y la albúmina suelen permanecer normales hasta etapas avanzadas de la hepatopatía<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">17</a>.Los trastornos en la hemostasia, debidos a la disminución de la capacidad sintética del hígado de los factores de la coagulación, no se manifiestan generalmente hasta alcanzar el estadio de cirrosis hepática. En las etapas previas de la enfermedad no se observan alteraciones hemostásicas debido a la gran reserva funcional de las proteínas de la coagulación existente en el hígado.Si bien todas estas alteraciones no son específicas, ni tampoco suficientemente sensibles para detectar la enfermedad en estadios iniciales, sí ayudan a excluir otras causas potenciales de enfermedad hepática después de descartar alcoholismo y marcadores virales positivos.Biomarcadores de fibrosisLa fibrosis hepática es la formación y acumulación patológica de matriz extracelular por las células estrelladas en respuesta a una lesión hepática crónica. El grado y la tasa de progresión de la fibrosis hepática se consideran actualmente los determinantes más importantes de la evolución y el pronóstico de los pacientes con EHGNA. Esta es la razón por la cual los primeros biomarcadores que se utilizaron en la EHGNA fueron los que estimaban el grado de fibrosis hepática y que, generalmente, se habían evaluado inicialmente en pacientes con hepatitis virales (particularmente con hepatitis por virus C). Existe una amplia variedad de este tipo de biomarcadores, utilizados de manera aislada, o más frecuentemente combinados mediante algoritmos matemáticos. A continuación se describen algunos de los más relevantes.En 2007 se desarrolló el algoritmo NAFLD Fibrosis Score (NFS) en un estudio llevado a cabo en una población de pacientes con EHGNA diagnosticada mediante biopsia, con el objetivo de identificar a aquellos con fibrosis avanzada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">18</a>. El índice incluye los parámetros edad, índice de masa corporal, presencia de DM o alteración de la glucosa en ayunas, relación AST/ALT, recuento de plaquetas y albúmina. Una puntuación por debajo de –1,455 tiene un valor predictivo negativo alto para excluir fibrosis avanzada, mientras que una puntuación por encima de 0,676 predice fibrosis avanzada. Los autores recomiendan que únicamente los pacientes cuya puntuación se sitúe en el rango intermedio deben someterse a biopsia hepática, evitando así alrededor del 75% de las biopsias. En un metaanálisis de 2011 que evaluó diversos estudios llevados a cabo en pacientes con EHGNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450">19</a> se reflejó un área bajo la curva ROC (receiver operation characteristics; AUROC) y una sensibilidad y especificidad del NAFLD Fibrosis Score para la detección de fibrosis avanzada de 0,85, 90% y 97%.Otro algoritmo simple que se desarrolló para excluir la presencia de fibrosis avanzada en pacientes con EHGNA es el BARD (de las siglas en inglés de body mass index [BMI]; aspartate transaminase/alanine aminotransferase ratio [AAR] y diabetes mellitus [DM]). Se basa en 3 variables combinadas en una suma ponderada (el índice de masa corporal ≥28 representa 1 punto, la relación AST/ALT≥0,8 representa 2 puntos y la DM representa 1 punto). Una puntuación de 2-4 tuvo una odds ratio de 17 (intervalo de confianza: 9,2-31,9) para determinar la fibrosis avanzada y un valor predictivo negativo del 96%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455">20</a>.El índice APRI (AST to Platelet Ratio Index; índice AST/plaquetas) se calcula utilizando los niveles de AST y el recuento de plaquetas. En un estudio reciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460">21</a> en el que participaron 358 pacientes con EHGNA diagnosticada mediante biopsia, el AUROC, la sensibilidad y la especificidad del APRI (para un punto de corte>1) para la detección de fibrosis significativa fueron respectivamente: 0,67, 30% y 93%.El índice FIB-4, diseñado inicialmente en una población de pacientes con virus de la hepatitis C, incluye el recuento de plaquetas, ALT, AST y edad. Posteriormente se ha evaluado en pacientes con EHGNA, encontrando un AUROC para el diagnóstico de fibrosis avanzada de 0,871. Se plantean 2 puntos de corte, de tal manera que los valores por debajo del punto inferior (1,45) permiten excluir fibrosis avanzada (sensibilidad 74%, especificidad 71%) y los valores por encima del punto de corte superior (3,25) indican la presencia de fibrosis avanzada (sensibilidad 26%, especificidad 98%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465">22</a>.El Enhanced Liver Fibrosis test (ELF) es una versión simplificada del panel original ELF (OELF) cuya utilidad diagnóstica ha sido validada para la detección de fibrosis en una amplia variedad de trastornos hepáticos. La prueba ELF es un algoritmo que incluye 3 biomarcadores, el ácido hialurónico (HA), el propéptido aminoterminal del procolágeno tipo iii (PIIINP) y el inhibidor tisular de la metaloproteinasa 1 (TIMP-1). En el primer estudio de validación del test ELF en una población de pacientes con EHGNA se establecieron 3 puntos de corte: 0,3576 para la detección de fibrosis avanzada (AUROC 0,90), –0,1068 para fibrosis significativa (AUROC 0,82) y –0,2070 para ausencia de fibrosis (AUROC 0,76)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470">23</a>.El índice Hepascore incluye la edad, el sexo, la bilirrubina, la γ-glutamiltransferasa, el ácido hialurónico y la α2-macroglobulina. El algoritmo ha sido valorado en pacientes con EHGNA, demostrando su capacidad para la identificación de pacientes con fibrosis significativa (AUROC, sensibilidad y especificidad de 0,73, 50,5% y 88,3%), fibrosis avanzada (0,81, 75,5% y 84,1%) y cirrosis (0,90, 87% y 89%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475">24</a>.También se han desarrollado paneles patentados para evaluar la fibrosis en la EHGNA. Es el caso de FibroMeter™-EHGNA, que incluye 7 variables (edad, peso corporal, ferritina, plaquetas, AST, ALT y glucosa en ayunas) y FibroTest™, que se basa en la combinación de edad, sexo, bilirrubina, γ-glutamiltransferasa, apolipoproteína A1, haptoglobina y α2-macroglobulina. Ambos aportan valores óptimos de AUROC para la detección de fibrosis (0,94 Fibrometer y 0,86 Fibrotest)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0480">25,26</a>.En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> puede observarse de manera resumida el rendimiento diagnóstico de los distintos índices matemáticos para la estimación del grado de fibrosis.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>GlicobiologíaLa glicosilación es la modificación postraduccional de proteínas secretadas con restos de hidratos de carbono que puede provocar cambios estructurales, así como en las interacciones celulares, la solubilidad y la unión a receptores. Debido a que muchas proteínas glicosiladas en el suero se generan en el hígado, se espera que una función hepática disminuida se relacione con los cambios en la glicosilación de proteínas, y estudios recientes sugieren que el N-glicol sérico puede ser un biomarcador valioso de enfermedad hepática crónica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0490">27,28</a>.De acuerdo con las diferencias en los patrones de N-glicosilación se han identificado 2 biomarcadores, el GlycoCirrhoTest y el GlycoFibroTest, para predecir la presencia de cirrosis y fibrosis respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0500">29,30</a>, por lo que podrían ser útiles en la identificación de estadios avanzados de la EHGNA.Marcadores de inflamaciónTeniendo en cuenta la fisiopatología de la EHGNA se ha evaluado la utilidad de diversos biomarcadores de inflamación para la valoración de la enfermedad, incluyendo citoquinas inflamatorias como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la interleuquina 6 (IL-6), así como la proteína C reactiva ultrasensible (hs-CRP) o la ferritina. La supresión de la señalización de citoquinas regula negativamente los receptores hepatocelulares de insulina y promueve la resistencia a la insulina hepática adquirida. Otras moléculas relacionadas con la inflamación hepática, como es la enzima catepsina D, también se han identificado como posibles biomarcadores para la valoración de esta enfermedad.Existe una fuerte asociación entre la IL-6 y la EHGNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510">31</a>, sin embargo la IL-6 se eleva en varias afecciones inflamatorias incluyendo resistencia a la insulina y desencadena fibrosis en múltiples órganos. Se ha demostrado que la IL-6 es significativamente mayor en los pacientes con EHGNA en comparación con población sana, sin embargo se observan resultados contradictorios cuando se comparan los niveles de IL-6 entre los pacientes con esteatosis simple y aquellos con esteatohepatitis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515">32,33</a>. Así, el papel de la IL-6 parece útil en la confirmación del diagnóstico de la enfermedad, mientras que su papel como marcador de estadificación es menos claro.El TNF-α está implicado en la patogénesis de la esteatohepatitis no alcohólica, encontrándose sus niveles significativamente aumentados en estos pacientes con respecto a aquellos con esteatosis simple y en los controles sanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0520">33,34</a>.La ferritina es una proteína intracelular que se une al hierro y lo libera de manera controlada. El nivel de ferritina aumenta en respuesta a la infección y a la inflamación. La ferritina sérica es un predictor independiente de fibrosis hepática avanzada en pacientes con EHGNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530">35</a>. Otro marcador genérico de inflamación, la PCR, ha mostrado una asociación con la esteatohepatitis no alcohólica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535">36</a>.Más recientemente se ha identificado que los niveles plasmáticos de la enzima lisosómica catepsina D, implicada en el procesamiento de las lipoproteínas ricas en colesterol, se incrementan de manera significativa en los pacientes con esteatohepatitis en comparación con los pacientes con un hígado sano o esteatosis simple. Además, los niveles de esta enzima correlacionan de manera específica con el grado de severidad de la EHGNA, incluso en las etapas iniciales de la enfermedad. Por otra parte, en pacientes con EHGNA sometidos a cirugía bariátrica se comprobó que después de la intervención, la catepsina D disminuyó de manera significativa paralelamente a la mejoría en el grado de hepatopatía. Estos datos sugieren que esta enzima podría utilizarse en el diagnóstico y seguimiento de la EHGNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540">37</a>.Marcadores de apoptosisLa citoqueratina 18 (CK-18) es la principal proteína de filamento intermedio del hígado. Las caspasas escinden CK-18 durante la apoptosis de hepatocitos y crean fragmentos de CK-18 que pueden ser detectados por inmunoensayo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545">38</a>. Se considera por tanto un marcador de la apoptosis de los hepatocitos, que aumenta significativamente en la esteatohepatitis no alcohólica en comparación con la esteatosis simple o el hígado sano.Diversos estudios han mostrado respecto a la CK-18 resultados satisfactorios para la detección de esteatohepatitis no alcohólica, pero sin embargo se observan grandes diferencias en los puntos de corte establecidos, lo que supone un problema para la aplicación clínica. Un metaanálisis que evaluó 11 estudios recientes muestra que el AUROC para la detección de esteatohepatitis varió desde 0,71 a 0,93, con una sensibilidad y especificidad del 66% y 82% respectivamente. Se constató una amplia variación en los valores de corte reportados por cada investigador (punto de corte óptimo entre 136-338U/l)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545">38</a>. Además, sus niveles plasmáticos están alterados en varias afecciones inflamatorias que implican respuesta apoptótica, tales como hepatitis viral crónica, enfermedades pulmonares y renales crónicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">39</a>. Por estas razones la Asociación Americana para el Estudio de Enfermedades Hepáticas (AASLD) no ha recomendado el uso de CK-18 para el diagnóstico de la esteatohepatitis no alcohólica.AdipoquinasLa asociación entre la obesidad y la EHGNA está bien descrita. Se sabe que el tejido adiposo segrega varias proteínas bioactivas, que se consideran implicadas en el desarrollo de la enfermedad.La adiponectina es la proteína más abundante secretada por el tejido adiposo y tiene funciones en el metabolismo de la glucosa y los lípidos. Su secreción es estimulada por la insulina y es inducida durante la diferenciación de las células grasas. Los niveles circulantes de adiponectina se asocian negativamente con la resistencia a la insulina, la DM2, la dislipidemia y el síndrome metabólico. Varios estudios han demostrado niveles significativamente más bajos de adiponectina en el suero de pacientes con esteatohepatitis no alcohólica con respecto a pacientes sanos o con esteatosis simple<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0435">16,40</a>.Otra adipoquina asociada con la EHGNA es la leptina, una proteohormona de 16kDa implicada en la regulación de la ingesta de alimentos, el balance energético y el peso corporal. Las concentraciones de leptina en la sangre reflejan la grasa corporal total<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560">41,42</a>. Aunque son diversos los estudios que han abordado el papel de la leptina como biomarcador en la EHGNA, los resultados no son concluyentes. Por un lado se ha señalado que los niveles de esta adipoquina son significativamente más altos en los pacientes con EHGNA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515">32,40</a>, pero existen otros estudios que han reportado la ausencia de diferencias entre pacientes y grupo control<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">43</a>. En el trabajo de Lemoine et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555">40</a> se indica que la ratio adiponectina/leptina en combinación con la evaluación de la resistencia a la insulina es útil para la predicción de la enfermedad. En otro estudio se ha señalado que los niveles de leptina y adiponectina son predictores independientes de esteatohepatitis no alcohólica en pacientes obesos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575">44</a>.También se ha estudiado la relación de la resistina con la EHGNA, aunque los resultados han mostrado discrepancias en función de los estudios. Por un lado existen publicaciones que ponen de manifiesto la existencia de niveles más altos de esta citoquina en pacientes con EHGNA en estadios avanzados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580">45</a>, mientras que otras publicaciones indican que no existen diferencias significativas entre los pacientes con EHGNA y los controles sanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0585">46,47</a>.Los niveles séricos de la proteína de unión al retinol 4 (RBP4), otra adipoquina asociada con resistencia a la insulina, también se han encontrado elevados en los pacientes con EHGNA en comparación con los controles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595">48</a>.Está claro que las adipoquinas desempeñan un papel en el desarrollo y la patogénesis de la EHGNA, pero sin embargo se necesitan más estudios que presenten una evidencia robusta de su utilidad como marcadores de la enfermedad.Marcadores de estrés oxidativoEl estrés oxidativo se ha establecido como un factor clave en el desarrollo de la esteatohepatitis no alcohólica, aunque las interacciones de este proceso complejo con el desarrollo y la progresión de la enfermedad no se conocen con exactitud. Varios estudios han evaluado marcadores tanto del aumento del estrés oxidativo como de la reducción de la capacidad antioxidante en pacientes con EHGNA.Se ha demostrado que la lipoproteína de baja densidad (LDL) oxidada y las sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico (TBARS) son significativamente más altos en pacientes con esteatohepatitis no alcohólica. Además, ambos marcadores se asocian de manera independiente con la resistencia a la insulina y su interacción con las células estrelladas hepáticas favorece el desarrollo de fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0600">49,50</a>.Por otro lado, se han encontrado niveles más bajos de superóxido dismutasa, catalasa y glutatión peroxidasa (GSH-Px) en pacientes con EHGNA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0610">51,52</a>.El citocromo p450 2E1 desempeña un papel importante en el metabolismo de los ácidos grasos y conduce a la formación de peróxidos lipídicos tóxicos. Evidencias recientes muestran correlación positiva entre la actividad del citocromo p450 2E1, la sobreproducción de especies reactivas de oxígeno y la resistencia a la insulina, por lo que desempeña un papel importante en el desarrollo y la progresión de la EHGNA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0435">16,53</a>.Metabolómica y proteómicaLa metabolómica y proteómica son unas de las técnicas más utilizadas para identificar nuevos marcadores de la EHGNA. Generalmente se utiliza un enfoque de metabolómica exploratoria mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas de alto rendimiento para identificar metabolitos cuyos niveles difieran en los pacientes con EHGNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625">54</a>.Metabolómica: Mediante análisis metabolómico se ha revelado que la EHGNA se asocia con mayores concentraciones plasmáticas de homocisteína y cisteína total, y menores concentraciones plasmáticas de glutatión total. Adicionalmente se han encontrado niveles más elevados de glicocolato, taurocolato y glicoconso-desoxicolato. Las concentraciones plasmáticas de ácidos grasos de cadena larga fueron menores, mientras que las de carnitina libre, butirilcarnitina y metilbutirilcarnitina fueron más altas en la esteatohepatitis no alcohólica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630">55</a>.También mediante enfoque metabolómico, Li et al. identificaron los niveles séricos de glucosa, glutamato, lactato y taurina como biomarcadores de EHGNA y construyeron un modelo para predecir las diferentes etapas de la progresión de la enfermedad basado en los diferentes niveles de estos biomarcadores en cada individuo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635">56</a>.Proteómica: Los estudios proteómicos usan el reconocimiento de patrones con sustracción. Varios estudios han reportado diferentes picos de proteínas en el suero de pacientes con esteatohepatitis que difieren de otros que únicamente presentan esteatosis simple<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0640">57,58</a>.Dos estudios proteómicos importantes, utilizando tejido hepático y suero de pacientes adultos con y sin EHGNA, revelaron una mayor expresión de lumican (un proteoglucano de queratán sulfato implicado en la reticulación del colágeno y la transición epitelial-mesenquimal) en pacientes con esteatohepatitis no alcohólica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0650">59,60</a>.En otro estudio proteómico se encontró que diversas proteínas se regulan al alza y a la baja en pacientes con EHGNA en comparación con sujetos sanos. La afamina, la apolipoproteína E, la molécula CD5, el complemento C3, la proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina 3, la proteína de unión a la vitamina D y la proteína citosólica 1 de los linfocitos se incrementaron en el suero de los pacientes con EHGNA. Además, la apolipoproteína E, la catalasa, la molécula CD5, la proteína citosólica 1 de los linfocitos y la proteína de unión a la vitamina D se incrementaron en aquellos pacientes con esteatohepatitis en comparación con los que únicamente presentaban esteatosis simple<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660">61</a>.GenéticaSe han constatado variaciones considerables tanto en la gravedad como en la progresión de la EHGNA en pacientes con características basales similares, así como diferente prevalencia de la enfermedad en función de la raza, e incluso en determinados individuos parece haber un componente familiar. Estos datos fundamentan la implicación de factores genéticos. Se ha estudiado la asociación entre varias mutaciones y polimorfismos y la sobreexpresión de genes proinflamatorios, proapoptóticos y profibrogénicos, lo que podría condicionar la variabilidad en las manifestaciones clínicas, así como la progresión y el curso de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665">62</a>.El polimorfismo de nucleótido único rs738409 en el gen de la adiponutrina (PNPLA3), ubicado en el cromosoma 22, en que existe una transversión de citosina (C) por guanina (G), la que a su vez codifica la variante I148M (cambio del aminoácido isoleucina por metionina), ha sido identificado como un determinante genético de la EHGNA, asociándose a una esteatosis más grave, esteatohepatitis y fibrosis, así como con aumento del riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0670">63,64</a>.Otra variante genética en relación con la EHGNA descubierta más recientemente es la que ocurre en el gen Transmembrane 6 superfamily member 2 (TM6SF2), ubicado en el cromosoma 19, y que se ha asociado a la presencia de esteatosis, esteatohepatitis y fibrosis hepática. El polimorfismo de nucleótido único rs58542926 en el gen de TM6SF2 condiciona una transición de citosina por timina, que a su vez codifica una variante en que glutamato pasa a lisina en el residuo 167 (E167K) de la proteína<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680">65</a>.EpigenéticaLa epigenética, un fenómeno heredable que afecta a la expresión génica sin alterar la secuencia del ADN, proporciona una nueva perspectiva sobre la patogénesis de la EHGNA. Los cambios epigenéticos reversibles tienen lugar a nivel transcripcional y proporcionan una conexión fenotípica entre el huésped y el medio ambiente. Existen evidencias que sugieren la importancia del papel de la epigenética en la EHGNA, pudiendo identificarse en este campo biomarcadores útiles para determinar el riesgo inicial de EHGNA, así como el pronóstico e incluso posibles dianas terapéuticas.Metilación del ADN: Los patrones de metilación aberrantes del ADN genómico representan uno de los principales cambios epigenéticos que pueden causar la expresión génica anormal en la EHGNA. También se ha sugerido que las variaciones epigenéticas en la metilación del ADN mitocondrial pueden ocurrir durante el desarrollo de la enfermedad.Estudios epigenómicos han sugerido que las diferencias genéticas de metilación podrían ser útiles para distinguir a los pacientes con esteatohepatitis avanzada de aquellos con esteatosis simple. En los estadios más patológicos de la EHGNA se ha evidenciado que algunos genes reparadores de tejidos se encuentran hipometilados en el hígado, mientras que genes relacionados con rutas metabólicas están hipermetilados. También se han observado diferencias de metilación del ADN en genes pro y anti-fibrogénicos, lo que podría ser útil para predecir la progresión a fibrosis de la EHGNA. Además se ha sugerido que los perfiles de metilación del ADN en genes asociados con la homeostasis lipídica, la fibrosis y la carcinogénesis podrían ser útiles para investigar el papel etiológico de la metilación del ADN en la progresión de la EHGNA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0685">66,67</a>.Modificación de histonas: Se ha señalado que la modificación de histonas, concretamente la acetilación, influye en los perfiles de expresión génica en la EHGNA. De hecho, las modificaciones aberrantes de las histonas promueven el desarrollo de la DM2 junto con la resistencia a la insulina y, en consecuencia, se relacionan con la EHGNA. Esto abre un importante campo de investigación, donde ya se han identificado posibles biomarcadores de susceptibilidad de la enfermedad, así como estrategias terapéuticas potenciales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690">67</a>.MicroARN: Se conoce que los microARN (miR) influyen en la expresión fenotípica mediante la modulación de la expresión génica y recientemente se han propuesto como biomarcadores potenciales y dianas terapéuticas atractivas para la EHGNA.Son muchos los miR estudiados en este ámbito, de entre los que destacaremos la correlación negativa existente entre el nivel de expresión de miR-122 y el grado de daño histopatológico, específicamente con el grado de fibrosis, lo que permite distinguir a los pacientes con fibrosis más avanzada cuando los niveles de este miR están disminuidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690">67</a>. Por otra parte, se ha identificado que la expresión hepática del miR-21 aumenta en pacientes con EHGNA, correlacionando además con la gravedad de la misma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695">68</a>.Combinación de técnicas no invasivasCon el objetivo de mejorar el rendimiento de los biomarcadores y las técnicas de imagen, ya algunos autores han propuesto la combinación de ambos como una herramienta útil en la valoración de la hepatopatía crónica. La combinación de 2 métodos no invasivos distintos implica un enfoque más amplio y probablemente más adecuado, ya que a la hora de intentar limitar el número de biopsias realizadas, el hecho de utilizar de forma conjunta 2 métodos complementarios con bases biológicas diferentes supone una ventaja frente al uso de técnicas individuales y aumenta la seguridad diagnóstica.Un estudio de Crespo et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700">69</a> demostró que la combinación sincrónica de ELF con Arfi o Fibroscan aumenta los valores predictivos, tanto positivos como negativos, de los métodos individuales en la detección de fibrosis significativa y cirrosis en pacientes trasplantados y no trasplantados con hepatopatía crónica de diversa etiología.También los estudios realizados en pacientes con hepatopatía crónica por virus C han señalado que la combinación de biomarcadores y técnicas de imagen supone un aumento del rendimiento diagnóstico frente al uso de las técnicas de manera individual en la detección de fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0705">70,71</a>.Discusión y conclusionesLa EHGNA es uno de los trastornos hepáticos crónicos más frecuentes en la actualidad, y con una incidencia creciente fuertemente ligada a la epidemia de obesidad existente en muchos países occidentales. La EHGNA se asocia con un aumento de la mortalidad por causas hepáticas y eventos cardiovasculares, y el riesgo es más alto en aquellos pacientes con esteatohepatitis y fibrosis avanzada.Dentro de las opciones diagnósticas para la EHGNA los biomarcadores pueden considerarse los candidatos ideales. La principal ventaja frente a la biopsia, además de la obvia ausencia de invasividad, es la posibilidad de realizarlos de forma periódica, lo que permite un control evolutivo y continuo, ofreciendo una visión dinámica de la enfermedad. Esto supone la oportunidad de realizar una evaluación no invasiva, más continua y probablemente más fiel que el actual método de referencia. Sin embargo, aunque en principio estas características conviertan a los biomarcadores en una opción muy conveniente para la valoración de la EHGNA, existen varios puntos críticos que dificultan su implementación en la práctica clínica habitual, especialmente de los biomarcadores más novedosos.Una de las limitaciones existentes a la hora de la normalización del uso de los biomarcadores en la valoración de la EHGNA radica en la incertidumbre sobre qué punto de la enfermedad debe detectarse exactamente. Inicialmente la mayoría de los estudios estaban planteados con el objetivo de detectar fibrosis, pero a medida que ha avanzado el conocimiento en la fisiopatogenia de la enfermedad, la esteatohepatitis ha ganado importancia, convirtiéndose en el objetivo diagnóstico. La ausencia de una referencia clara sobre el punto de la enfermedad que debe detectarse, ha originado que las investigaciones hayan ido por caminos relativamente diferentes, lo que implica resultados muy heterogéneos, cuyo contraste y comparación es difícil.Por otro lado, tal como se muestra en esta revisión, hasta la actualidad son múltiples las moléculas que se han evaluado como posibles biomarcadores para el manejo de la EHGNA, obteniendo en muchos casos buenos resultados. Sin embargo, existen muchas lagunas en cuanto a los puntos de corte que deben utilizarse en la evaluación de la enfermedad, así como en referencia a los niveles normales de estos biomarcadores en individuos sanos dependiendo del sexo, etnia, edad, estado nutricional y comorbilidades. Además, de muchos de estos biomarcadores que no se utilizan todavía en la práctica clínica no se dispone de estándares de referencia, lo que implica que ante el uso de diferentes técnicas los resultados aportados puedan discrepar de manera significativa, lo que dificulta mucho las comparaciones entre estudios y por tanto su implementación en la práctica asistencial.Estas son las razones por las que actualmente el seguimiento de la mayoría de los pacientes con EHGNA se realiza con biomarcadores clásicos de función hepática y, en algunos casos, con biomarcadores de fibrosis, de manera aislada o combinados mediantes algoritmos matemáticos. Los biomarcadores que valoran la función hepática tienen la ventaja obvia de estar disponibles en la mayoría de los laboratorios, aunque sin embargo, tal como ya se ha explicado, carecen de la especificidad suficiente para caracterizar la lesión hepática de estos pacientes y de la sensibilidad necesaria para detectar estadios iniciales de la enfermedad. En nuestra opinión, a día de hoy la mejor opción sería la utilización de algoritmos matemáticos, que mejoran el rendimiento diagnóstico frente al uso de biomarcadores individuales. Por otra parte creemos que la combinación de los biomarcadores con otra técnica no invasiva, como los estudios radiodiagnósticos, implica un enfoque más amplio y probablemente más adecuado a la hora de intentar limitar el número de biopsias realizadas, suponiendo un modelo diagnóstico apropiado.Por tanto, la investigación futura tiene como reto fundamental determinar qué biomarcadores pueden establecerse como una opción fiable y precisa para la evaluación de la EHGNA, mediante el uso de estudios metodológicamente armonizados para poder asegurar la replicación independiente de los resultados. Además, una mayor comprensión de la fisiopatología de la enfermedad permitirá identificar nuevos biomarcadores.Conflicto de interesesLos autores declaran la ausencia de conflicto de intereses en relación con el artículo publicado." 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Actualmente la biopsia hepática es el estándar de referencia para el diagnóstico y la estratificación de la EHGNA, pero sin embargo, los riesgos y limitaciones asociados a este procedimiento, junto con la alta y creciente prevalencia de la EHGNA han desencadenado una búsqueda intensiva de métodos alternativos no invasivos para la evaluación de esta enfermedad. Dentro de estos métodos destacan los biomarcadores de laboratorio, que se han convertido en una opción prometedora por su carácter no invasivo y su reproducibilidad. Esta revisión pretende exponer los conocimientos actuales sobre el papel de los biomarcadores en el manejo de la EHGNA." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) affects approximately 20% to 30% of the general population, and its clinical relevance is due to the fact that a percentage of these subjects develop non-alcoholic steatohepatitis that can progress to cirrhosis and hepatocellular carcinoma. 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Revisión

Assessment of non-alcoholic fatty liver disease from the clinical laboratory

Iria Cebreiros López

Autor para correspondencia

iriacebreiros@hotmail.com

Autor para correspondencia.

, José Antonio Noguera Velasco

Servicio Análisis Clínicos, Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca, El Palmar, Murcia, España

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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enfermedad hep&#225;tica grasa no alcoh&#243;lica &#40;EHGNA&#41; es un t&#233;rmino gen&#233;rico que se refiere a un amplio espectro de lesiones hep&#225;ticas que aparecen en ausencia de ingesta de alcohol&#44; y que van desde la esteatosis simple sin lesiones necroinflamatorias significativas&#44; hasta un patr&#243;n complejo denominado esteatohepatitis&#44; que incluye lesiones activas de da&#241;o hepatocitario&#44; apoptosis&#44; muerte celular e inflamaci&#243;n&#46; La esteatohepatitis es una enfermedad hep&#225;tica cr&#243;nica que puede evolucionar a fibrosis&#44; cirrosis y enfermedad hep&#225;tica terminal&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la EHGNA tienen lugar una serie de alteraciones de factores locales y sist&#233;micos&#44; que controlan el equilibrio entre el aflujo&#44; la oxidaci&#243;n y la exportaci&#243;n de l&#237;pidos&#44; lo que conduce a la acumulaci&#243;n hep&#225;tica de triglic&#233;ridos&#46; Es un proceso complejo&#44; y solo parcialmente conocido&#44; pero en el que sabe que desempe&#241;an un papel fundamental la inflamaci&#243;n y la resistencia a la insulina&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La EHGNA es el trastorno hep&#225;tico m&#225;s frecuente en los pa&#237;ses industrializados occidentales&#44; y tiene una prevalencia del 6&#37; al 35&#37; en todo el mundo&#46; En Europa&#44; la prevalencia media es del 25-26&#37; con amplias variaciones en diferentes poblaciones&#46; La incidencia de la enfermedad ha aumentado de manera significativa en los &#250;ltimos a&#241;os&#44; en paralelo con el aumento de la prevalencia de la obesidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Epidemiolog&#237;a</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios de poblaci&#243;n han demostrado que la EHGNA est&#225; fuertemente asociada con la obesidad central&#44; la diabetes mellitus tipo 2 &#40;DM2&#41;&#44; la dislipidemia y la resistencia a la insulina&#46; Es frecuente la asociaci&#243;n de diversos de estos factores y&#44; dentro de estos&#44; los predictores m&#225;s importantes de fibrosis son la edad&#44; la obesidad y la DM&#46; Como tal&#44; la EHGNA puede ser considerada como la manifestaci&#243;n hep&#225;tica del s&#237;ndrome metab&#243;lico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Fisiopatolog&#237;a</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde el punto de vista fisiopatog&#233;nico la teor&#237;a m&#225;s aceptada como causante de la enfermedad es la del &#171;doble impacto&#187; propuesta por Day y James<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> Seg&#250;n este modelo&#44; el primer golpe implica la acumulaci&#243;n de l&#237;pidos en los hepatocitos debido a un desequilibrio en la homeostasis de los triglic&#233;ridos&#44; lo cual conduce al desarrollo de esteatosis hep&#225;tica&#44; considerado el marcador patognom&#243;nico de la enfermedad&#46; Posteriormente&#44; el segundo golpe equivale al desarrollo de estr&#233;s metab&#243;lico-oxidativo y a la producci&#243;n descontrolada de citoquinas como intento de compensar la alteraci&#243;n de la homeostasis lip&#237;dica&#44; que provocan inflamaci&#243;n&#44; necrosis y activaci&#243;n de la cascada fibrog&#233;nica&#44; promoviendo por tanto progresi&#243;n de la lesi&#243;n hep&#225;tica&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la EHGNA la acumulaci&#243;n de grasa en el h&#237;gado es el resultado de una mayor liberaci&#243;n de &#225;cidos grasos libres &#40;AGL&#41; al h&#237;gado&#44; del aumento de la s&#237;ntesis y disminuci&#243;n de la exportaci&#243;n de triglic&#233;ridos a trav&#233;s de lipoprote&#237;nas de muy baja densidad y de la reducci&#243;n de la beta-oxidaci&#243;n&#46; Generalmente&#44; los pacientes con EHGNA tienen resistencia a la insulina&#44; lo que provoca un aumento de la lip&#243;lisis del tejido adiposo&#46; Los AGL resultantes ser&#225;n absorbidos por el h&#237;gado&#44; pudiendo causar peroxidaci&#243;n lip&#237;dica&#44; que aumentar&#225; la producci&#243;n de citoquinas pro-inflamatorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La lipog&#233;nesis <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>&#44; debida a la hiperinsulinemia asociada a la resistencia a la insulina&#44; tambi&#233;n contribuye a la esteatosis aumentando la producci&#243;n y almacenamiento de triglic&#233;ridos&#46; La hiperinsulinemia adem&#225;s puede causar una reducci&#243;n de la secreci&#243;n de lipoprote&#237;nas de muy baja densidad&#44; lo que conduce a la acumulaci&#243;n hep&#225;tica de triglic&#233;ridos&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presencia de inflamaci&#243;n o esteatohepatitis depende de una serie de factores tales como la presencia de AGL&#44; citoquinas proinflamatorias y adipoquinas&#44; estr&#233;s oxidativo y disfunci&#243;n mitocondrial&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a> se puede apreciar esquem&#225;ticamente la fisiopatogenia de la EHGNA&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El hallazgo anatomopatol&#243;gico m&#225;s com&#250;n descrito en la enfermedad es la presencia de esteatosis hep&#225;tica&#44; que se presenta con diferentes grados de gravedad casi en el 100&#37; de los casos&#46; Adem&#225;s&#44; el amplio espectro de esta enfermedad incluye la presencia de esteatohepatitis y fibrosis en el caso de enfermedad avanzada&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la EHGNA la progresi&#243;n de la lesi&#243;n hep&#225;tica depende del da&#241;o histol&#243;gico en el momento del diagn&#243;stico&#44; as&#237; la esteatosis hep&#225;tica generalmente presenta un curso cl&#237;nico benigno y car&#225;cter reversible&#44; mientras que la presencia de esteatohepatitis o fibrosis est&#225;n vinculadas con un peor pron&#243;stico de la enfermedad relacionado con el desarrollo de cirrosis hep&#225;tica y carcinoma hepatocelular&#46; De entre los pacientes con esteatohepatitis un 25-35&#37; desarrollan fibrosis progresiva&#44; entre el 65-75&#37; permanecen estables o presentan regresi&#243;n de la fibrosis y entre el 9-20&#37; progresan a cirrosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos datos sugieren la importancia y la necesidad de establecer un seguimiento protocolizado de los pacientes con EHGNA&#44; para detectar de manera precoz la presencia de esteatohepatitis y&#47;o fibrosis&#44; estableciendo por tanto una poblaci&#243;n de riesgo con mayor probabilidad de evolucionar a cirrosis y hepatocarcinoma&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Diagn&#243;stico</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los sujetos con EHGNA est&#225;n en su mayor&#237;a asintom&#225;ticos&#44; aunque pueden mostrar manifestaciones cl&#237;nicas inespec&#237;ficas como fatiga&#44; malestar general o dolor en el hipocondrio derecho&#46; En ocasiones existe solo hepatomegalia&#44; sin ictericia&#44; y los datos de esplenomegalia o signos cl&#237;nicos de hipertensi&#243;n portal son muy raros&#46; De ah&#237; que casi siempre se sospeche el diagn&#243;stico por la presencia de alteraciones ecogr&#225;ficas o de los resultados de laboratorio descubiertos de manera accidental&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Deben excluirse otras causas de hepatopat&#237;a&#44; especialmente las hepatitis virales y el alcoholismo&#44; por ser las m&#225;s prevalentes en nuestro medio&#46; La ausencia de consumo de alcohol es una de las caracter&#237;sticas definitorias de esta entidad&#44; pero es dif&#237;cil de establecer con seguridad&#44; motivo por el que se usan con frecuencia cuestionarios espec&#237;ficos o&#44; incluso&#44; combinaciones de datos anal&#237;ticos&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad&#44; para el diagn&#243;stico de la EHGNA se dispone b&#225;sicamente de la biopsia hep&#225;tica&#44; t&#233;cnica de referencia y de m&#233;todos no invasivos representados por las t&#233;cnicas de imagen y los biomarcadores de laboratorio&#46;</p><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Biopsia hep&#225;tica</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La biopsia hep&#225;tica es el est&#225;ndar de referencia para el diagn&#243;stico de la EHGNA&#44; ya que confirma los hallazgos histol&#243;gicos t&#237;picamente descritos en la enfermedad y permite su estratificaci&#243;n&#46; Sin embargo&#44; es un procedimiento invasivo&#44; que implica por tanto un riesgo bajo pero real de morbimortalidad&#46; Adem&#225;s del riesgo de eventos adversos la biopsia hep&#225;tica presenta ciertas limitaciones inherentes al procedimiento&#44; tales como el error de muestreo y la variabilidad intra e interobservador&#46; Otras limitaciones no menos importantes son su elevado coste y una baja aceptaci&#243;n por parte de los pacientes&#44; que en ocasiones conlleva demoras terap&#233;uticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estas razones justifican que la biopsia no pueda utilizarse como procedimiento de cribado en el gran n&#250;mero de pacientes con sospecha de EHGNA&#44; ni tampoco para realizar el seguimiento de los pacientes ya diagnosticados&#44; quedando su uso limitado a pacientes muy seleccionados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a>&#46; Es por ello que en los &#250;ltimos a&#241;os se ha potenciado el desarrollo de t&#233;cnicas no invasivas&#44; fundamentalmente biomarcadores y estudios de imagen&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">T&#233;cnicas de imagen</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De entre las t&#233;cnicas de imagen la ecograf&#237;a es la t&#233;cnica de cribado m&#225;s com&#250;nmente utilizada en la pr&#225;ctica cl&#237;nica rutinaria cuando existe sospecha de EHGNA&#44; debido especialmente a su bajo coste y a su accesibilidad&#46; Sin embargo&#44; la sensibilidad de la t&#233;cnica es baja en estadios leves de la enfermedad y para diferenciar estadios intermedios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Han cobrado especial relevancia en los &#250;ltimos a&#241;os t&#233;cnicas de imagen como el Fibroscan<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> o el ARFI &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Acustic Radiation Force Impulse</span>&#59; t&#233;cnica de radiaci&#243;n ac&#250;stica de la fuerza del impulso&#41;&#44; basadas en la medici&#243;n de la rigidez hep&#225;tica mediante ultrasonidos&#46; Estas t&#233;cnicas&#44; aunque con sus limitaciones&#44; han mostrado buenos resultados en la evaluaci&#243;n de la EHGNA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;12</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otras t&#233;cnicas de imagen&#44; aunque por el momento apenas utilizadas en la pr&#225;ctica cl&#237;nica para el diagn&#243;stico de la EGHNA&#44; son la tomograf&#237;a computarizada o la resonancia magn&#233;tica &#40;RM&#41;&#46; Aunque la tomograf&#237;a computarizada se considera una t&#233;cnica fiable para evaluar la esteatosis su uso es limitado por la exposici&#243;n a la radiaci&#243;n&#46; Dentro de la RM existe una modalidad llamada &#171;elastograf&#237;a de resonancia magn&#233;tica&#187; &#40;elasto-RM&#41;&#44; que produce im&#225;genes codificadas a color que indican la elasticidad de los tejidos&#46; Esta t&#233;cnica aporta buenos resultados&#44; pero las principales limitaciones son su elevado coste&#44; su poca disponibilidad y que&#44; en ocasiones&#44; es mal tolerada por los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Biomarcadores</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los biomarcadores se muestran como una opci&#243;n muy prometedora para la valoraci&#243;n de la EHGNA&#44; fundamentalmente por su naturaleza no invasiva&#44; as&#237; como por la posibilidad de automatizaci&#243;n y su reproducibilidad&#46; A continuaci&#243;n se exponen algunos de los principales biomarcadores que se han evaluado en el contexto de esta enfermedad&#46;</p><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Pruebas de funci&#243;n hep&#225;tica</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque un porcentaje bastante elevado de los pacientes con EHGNA pueden tener las pruebas de funci&#243;n hep&#225;tica normales&#44; dentro del patr&#243;n caracter&#237;stico del laboratorio se encuentran la elevaci&#243;n moderada de la aspartato aminotransferasa &#40;AST&#59; EC 2&#46;6&#46;1&#46;1&#46;&#41; y la alanino aminotransferasa &#40;ALT&#59; EC 2&#46;6&#46;1&#46;2&#41;&#44; que refleja un da&#241;o hepatocelular inespec&#237;fico&#46; En la EHGNA&#44; y m&#225;s espec&#237;ficamente en la esteatohepatitis no alcoh&#243;lica&#44; los niveles de aminotransferasas pueden elevarse de 2 a 4 veces sobre el l&#237;mite superior de normalidad&#44; siendo la ALT m&#225;s alta que la AST&#44; en contraste con la esteatohepatitis alcoh&#243;lica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los niveles altos de fosfatasa alcalina &#40;EC 3&#46;1&#46;3&#46;1&#46;&#41; y &#947;-glutamiltransferasa &#40;GGT&#59; EC 2&#46;3&#46;2&#46;2&#46;&#41; tambi&#233;n son comunes&#44; detect&#225;ndose en el 25-75&#37; de los pacientes&#44; situ&#225;ndose los niveles entre 1&#44;5 y 3 veces el l&#237;mite superior de la normalidad&#46; La bilirrubina y la alb&#250;mina suelen permanecer normales hasta etapas avanzadas de la hepatopat&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los trastornos en la hemostasia&#44; debidos a la disminuci&#243;n de la capacidad sint&#233;tica del h&#237;gado de los factores de la coagulaci&#243;n&#44; no se manifiestan generalmente hasta alcanzar el estadio de cirrosis hep&#225;tica&#46; En las etapas previas de la enfermedad no se observan alteraciones hemost&#225;sicas debido a la gran reserva funcional de las prote&#237;nas de la coagulaci&#243;n existente en el h&#237;gado&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si bien todas estas alteraciones no son espec&#237;ficas&#44; ni tampoco suficientemente sensibles para detectar la enfermedad en estadios iniciales&#44; s&#237; ayudan a excluir otras causas potenciales de enfermedad hep&#225;tica despu&#233;s de descartar alcoholismo y marcadores virales positivos&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Biomarcadores de fibrosis</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La fibrosis hep&#225;tica es la formaci&#243;n y acumulaci&#243;n patol&#243;gica de matriz extracelular por las c&#233;lulas estrelladas en respuesta a una lesi&#243;n hep&#225;tica cr&#243;nica&#46; El grado y la tasa de progresi&#243;n de la fibrosis hep&#225;tica se consideran actualmente los determinantes m&#225;s importantes de la evoluci&#243;n y el pron&#243;stico de los pacientes con EHGNA&#46; Esta es la raz&#243;n por la cual los primeros biomarcadores que se utilizaron en la EHGNA fueron los que estimaban el grado de fibrosis hep&#225;tica y que&#44; generalmente&#44; se hab&#237;an evaluado inicialmente en pacientes con hepatitis virales &#40;particularmente con hepatitis por virus <span class="elsevierStyleSmallCaps">C</span>&#41;&#46; Existe una amplia variedad de este tipo de biomarcadores&#44; utilizados de manera aislada&#44; o m&#225;s frecuentemente combinados mediante algoritmos matem&#225;ticos&#46; A continuaci&#243;n se describen algunos de los m&#225;s relevantes&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2007 se desarroll&#243; el algoritmo NAFLD Fibrosis Score &#40;NFS&#41; en un estudio llevado a cabo en una poblaci&#243;n de pacientes con EHGNA diagnosticada mediante biopsia&#44; con el objetivo de identificar a aquellos con fibrosis avanzada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; El &#237;ndice incluye los par&#225;metros edad&#44; &#237;ndice de masa corporal&#44; presencia de DM o alteraci&#243;n de la glucosa en ayunas&#44; relaci&#243;n AST&#47;ALT&#44; recuento de plaquetas y alb&#250;mina&#46; Una puntuaci&#243;n por debajo de &#8211;1&#44;455 tiene un valor predictivo negativo alto para excluir fibrosis avanzada&#44; mientras que una puntuaci&#243;n por encima de 0&#44;676 predice fibrosis avanzada&#46; Los autores recomiendan que &#250;nicamente los pacientes cuya puntuaci&#243;n se sit&#250;e en el rango intermedio deben someterse a biopsia hep&#225;tica&#44; evitando as&#237; alrededor del 75&#37; de las biopsias&#46; En un metaan&#225;lisis de 2011 que evalu&#243; diversos estudios llevados a cabo en pacientes con EHGNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> se reflej&#243; un &#225;rea bajo la curva ROC &#40;<span class="elsevierStyleItalic">receiver operation characteristics</span>&#59; AUROC&#41; y una sensibilidad y especificidad del NAFLD Fibrosis Score para la detecci&#243;n de fibrosis avanzada de 0&#44;85&#44; 90&#37; y 97&#37;&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro algoritmo simple que se desarroll&#243; para excluir la presencia de fibrosis avanzada en pacientes con EHGNA es el BARD &#40;de las siglas en ingl&#233;s de <span class="elsevierStyleItalic">body mass index</span> &#91;<span class="elsevierStyleItalic">B</span>MI&#93;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">aspartate transaminase&#47;alanine aminotransferase ratio</span> &#91;AA<span class="elsevierStyleItalic">R</span>&#93; y <span class="elsevierStyleItalic">diabetes mellitus</span> &#91;<span class="elsevierStyleItalic">D</span>M&#93;&#41;&#46; Se basa en 3 variables combinadas en una suma ponderada &#40;el &#237;ndice de masa corporal &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>28 representa 1 punto&#44; la relaci&#243;n AST&#47;ALT<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;8 representa 2 puntos y la DM representa 1 punto&#41;&#46; Una puntuaci&#243;n de 2-4 tuvo una <span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span> de 17 &#40;intervalo de confianza&#58; 9&#44;2-31&#44;9&#41; para determinar la fibrosis avanzada y un valor predictivo negativo del 96&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El &#237;ndice APRI &#40;AST to Platelet Ratio Index&#59; &#237;ndice AST&#47;plaquetas&#41; se calcula utilizando los niveles de AST y el recuento de plaquetas&#46; En un estudio reciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> en el que participaron 358 pacientes con EHGNA diagnosticada mediante biopsia&#44; el AUROC&#44; la sensibilidad y la especificidad del APRI &#40;para un punto de corte<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#41; para la detecci&#243;n de fibrosis significativa fueron respectivamente&#58; 0&#44;67&#44; 30&#37; y 93&#37;&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El &#237;ndice FIB-4&#44; dise&#241;ado inicialmente en una poblaci&#243;n de pacientes con virus de la hepatitis C&#44; incluye el recuento de plaquetas&#44; ALT&#44; AST y edad&#46; Posteriormente se ha evaluado en pacientes con EHGNA&#44; encontrando un AUROC para el diagn&#243;stico de fibrosis avanzada de 0&#44;871&#46; Se plantean 2 puntos de corte&#44; de tal manera que los valores por debajo del punto inferior &#40;1&#44;45&#41; permiten excluir fibrosis avanzada &#40;sensibilidad 74&#37;&#44; especificidad 71&#37;&#41; y los valores por encima del punto de corte superior &#40;3&#44;25&#41; indican la presencia de fibrosis avanzada &#40;sensibilidad 26&#37;&#44; especificidad 98&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El <span class="elsevierStyleItalic">Enhanced Liver Fibrosis test</span> &#40;ELF&#41; es una versi&#243;n simplificada del panel original ELF &#40;OELF&#41; cuya utilidad diagn&#243;stica ha sido validada para la detecci&#243;n de fibrosis en una amplia variedad de trastornos hep&#225;ticos&#46; La prueba ELF es un algoritmo que incluye 3 biomarcadores&#44; el &#225;cido hialur&#243;nico &#40;HA&#41;&#44; el prop&#233;ptido aminoterminal del procol&#225;geno tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> &#40;PIIINP&#41; y el inhibidor tisular de la metaloproteinasa 1 &#40;TIMP-1&#41;&#46; En el primer estudio de validaci&#243;n del test ELF en una poblaci&#243;n de pacientes con EHGNA se establecieron 3 puntos de corte&#58; 0&#44;3576 para la detecci&#243;n de fibrosis avanzada &#40;AUROC 0&#44;90&#41;&#44; &#8211;0&#44;1068 para fibrosis significativa &#40;AUROC 0&#44;82&#41; y &#8211;0&#44;2070 para ausencia de fibrosis &#40;AUROC 0&#44;76&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El &#237;ndice Hepascore incluye la edad&#44; el sexo&#44; la bilirrubina&#44; la &#947;-glutamiltransferasa&#44; el &#225;cido hialur&#243;nico y la &#945;2-macroglobulina&#46; El algoritmo ha sido valorado en pacientes con EHGNA&#44; demostrando su capacidad para la identificaci&#243;n de pacientes con fibrosis significativa &#40;AUROC&#44; sensibilidad y especificidad de 0&#44;73&#44; 50&#44;5&#37; y 88&#44;3&#37;&#41;&#44; fibrosis avanzada &#40;0&#44;81&#44; 75&#44;5&#37; y 84&#44;1&#37;&#41; y cirrosis &#40;0&#44;90&#44; 87&#37; y 89&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n se han desarrollado paneles patentados para evaluar la fibrosis en la EHGNA&#46; Es el caso de FibroMeter&#8482;-EHGNA&#44; que incluye 7 variables &#40;edad&#44; peso corporal&#44; ferritina&#44; plaquetas&#44; AST&#44; ALT y glucosa en ayunas&#41; y FibroTest&#8482;&#44; que se basa en la combinaci&#243;n de edad&#44; sexo&#44; bilirrubina&#44; &#947;-glutamiltransferasa&#44; apolipoprote&#237;na A1&#44; haptoglobina y &#945;2-macroglobulina&#46; Ambos aportan valores &#243;ptimos de AUROC para la detecci&#243;n de fibrosis &#40;0&#44;94 Fibrometer y 0&#44;86 Fibrotest&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> puede observarse de manera resumida el rendimiento diagn&#243;stico de los distintos &#237;ndices matem&#225;ticos para la estimaci&#243;n del grado de fibrosis&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0130" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Glicobiolog&#237;a</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La glicosilaci&#243;n es la modificaci&#243;n postraduccional de prote&#237;nas secretadas con restos de hidratos de carbono que puede provocar cambios estructurales&#44; as&#237; como en las interacciones celulares&#44; la solubilidad y la uni&#243;n a receptores&#46; Debido a que muchas prote&#237;nas glicosiladas en el suero se generan en el h&#237;gado&#44; se espera que una funci&#243;n hep&#225;tica disminuida se relacione con los cambios en la glicosilaci&#243;n de prote&#237;nas&#44; y estudios recientes sugieren que el N-glicol s&#233;rico puede ser un biomarcador valioso de enfermedad hep&#225;tica cr&#243;nica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De acuerdo con las diferencias en los patrones de N-glicosilaci&#243;n se han identificado 2 biomarcadores&#44; el GlycoCirrhoTest y el GlycoFibroTest&#44; para predecir la presencia de cirrosis y fibrosis respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span></a>&#44; por lo que podr&#237;an ser &#250;tiles en la identificaci&#243;n de estadios avanzados de la EHGNA&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Marcadores de inflamaci&#243;n</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Teniendo en cuenta la fisiopatolog&#237;a de la EHGNA se ha evaluado la utilidad de diversos biomarcadores de inflamaci&#243;n para la valoraci&#243;n de la enfermedad&#44; incluyendo citoquinas inflamatorias como el factor de necrosis tumoral alfa &#40;TNF-&#945;&#41; y la interleuquina 6 &#40;IL-6&#41;&#44; as&#237; como la prote&#237;na C reactiva ultrasensible &#40;hs-CRP&#41; o la ferritina&#46; La supresi&#243;n de la se&#241;alizaci&#243;n de citoquinas regula negativamente los receptores hepatocelulares de insulina y promueve la resistencia a la insulina hep&#225;tica adquirida&#46; Otras mol&#233;culas relacionadas con la inflamaci&#243;n hep&#225;tica&#44; como es la enzima catepsina D&#44; tambi&#233;n se han identificado como posibles biomarcadores para la valoraci&#243;n de esta enfermedad&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe una fuerte asociaci&#243;n entre la IL-6 y la EHGNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#44; sin embargo la IL-6 se eleva en varias afecciones inflamatorias incluyendo resistencia a la insulina y desencadena fibrosis en m&#250;ltiples &#243;rganos&#46; Se ha demostrado que la IL-6 es significativamente mayor en los pacientes con EHGNA en comparaci&#243;n con poblaci&#243;n sana&#44; sin embargo se observan resultados contradictorios cuando se comparan los niveles de IL-6 entre los pacientes con esteatosis simple y aquellos con esteatohepatitis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span></a>&#46; As&#237;&#44; el papel de la IL-6 parece &#250;til en la confirmaci&#243;n del diagn&#243;stico de la enfermedad&#44; mientras que su papel como marcador de estadificaci&#243;n es menos claro&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El TNF-&#945; est&#225; implicado en la patog&#233;nesis de la esteatohepatitis no alcoh&#243;lica&#44; encontr&#225;ndose sus niveles significativamente aumentados en estos pacientes con respecto a aquellos con esteatosis simple y en los controles sanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;34</span></a>&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ferritina es una prote&#237;na intracelular que se une al hierro y lo libera de manera controlada&#46; El nivel de ferritina aumenta en respuesta a la infecci&#243;n y a la inflamaci&#243;n&#46; La ferritina s&#233;rica es un predictor independiente de fibrosis hep&#225;tica avanzada en pacientes con EHGNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Otro marcador gen&#233;rico de inflamaci&#243;n&#44; la PCR&#44; ha mostrado una asociaci&#243;n con la esteatohepatitis no alcoh&#243;lica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">M&#225;s recientemente se ha identificado que los niveles plasm&#225;ticos de la enzima lisos&#243;mica catepsina D&#44; implicada en el procesamiento de las lipoprote&#237;nas ricas en colesterol&#44; se incrementan de manera significativa en los pacientes con esteatohepatitis en comparaci&#243;n con los pacientes con un h&#237;gado sano o esteatosis simple&#46; Adem&#225;s&#44; los niveles de esta enzima correlacionan de manera espec&#237;fica con el grado de severidad de la EHGNA&#44; incluso en las etapas iniciales de la enfermedad&#46; Por otra parte&#44; en pacientes con EHGNA sometidos a cirug&#237;a bari&#225;trica se comprob&#243; que despu&#233;s de la intervenci&#243;n&#44; la catepsina D disminuy&#243; de manera significativa paralelamente a la mejor&#237;a en el grado de hepatopat&#237;a&#46; Estos datos sugieren que esta enzima podr&#237;a utilizarse en el diagn&#243;stico y seguimiento de la EHGNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Marcadores de apoptosis</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La citoqueratina 18 &#40;CK-18&#41; es la principal prote&#237;na de filamento intermedio del h&#237;gado&#46; Las caspasas escinden CK-18 durante la apoptosis de hepatocitos y crean fragmentos de CK-18 que pueden ser detectados por inmunoensayo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; Se considera por tanto un marcador de la apoptosis de los hepatocitos&#44; que aumenta significativamente en la esteatohepatitis no alcoh&#243;lica en comparaci&#243;n con la esteatosis simple o el h&#237;gado sano&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diversos estudios han mostrado respecto a la CK-18 resultados satisfactorios para la detecci&#243;n de esteatohepatitis no alcoh&#243;lica&#44; pero sin embargo se observan grandes diferencias en los puntos de corte establecidos&#44; lo que supone un problema para la aplicaci&#243;n cl&#237;nica&#46; Un metaan&#225;lisis que evalu&#243; 11 estudios recientes muestra que el AUROC para la detecci&#243;n de esteatohepatitis vari&#243; desde 0&#44;71 a 0&#44;93&#44; con una sensibilidad y especificidad del 66&#37; y 82&#37; respectivamente&#46; Se constat&#243; una amplia variaci&#243;n en los valores de corte reportados por cada investigador &#40;punto de corte &#243;ptimo entre 136-338<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>U&#47;l&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; sus niveles plasm&#225;ticos est&#225;n alterados en varias afecciones inflamatorias que implican respuesta apopt&#243;tica&#44; tales como hepatitis viral cr&#243;nica&#44; enfermedades pulmonares y renales cr&#243;nicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Por estas razones la Asociaci&#243;n Americana para el Estudio de Enfermedades Hep&#225;ticas &#40;AASLD&#41; no ha recomendado el uso de CK-18 para el diagn&#243;stico de la esteatohepatitis no alcoh&#243;lica&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Adipoquinas</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La asociaci&#243;n entre la obesidad y la EHGNA est&#225; bien descrita&#46; Se sabe que el tejido adiposo segrega varias prote&#237;nas bioactivas&#44; que se consideran implicadas en el desarrollo de la enfermedad&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La adiponectina es la prote&#237;na m&#225;s abundante secretada por el tejido adiposo y tiene funciones en el metabolismo de la glucosa y los l&#237;pidos&#46; Su secreci&#243;n es estimulada por la insulina y es inducida durante la diferenciaci&#243;n de las c&#233;lulas grasas&#46; Los niveles circulantes de adiponectina se asocian negativamente con la resistencia a la insulina&#44; la DM2&#44; la dislipidemia y el s&#237;ndrome metab&#243;lico&#46; Varios estudios han demostrado niveles significativamente m&#225;s bajos de adiponectina en el suero de pacientes con esteatohepatitis no alcoh&#243;lica con respecto a pacientes sanos o con esteatosis simple<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;40</span></a>&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra adipoquina asociada con la EHGNA es la leptina&#44; una proteohormona de 16<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kDa implicada en la regulaci&#243;n de la ingesta de alimentos&#44; el balance energ&#233;tico y el peso corporal&#46; Las concentraciones de leptina en la sangre reflejan la grasa corporal total<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">41&#44;42</span></a>&#46; Aunque son diversos los estudios que han abordado el papel de la leptina como biomarcador en la EHGNA&#44; los resultados no son concluyentes&#46; Por un lado se ha se&#241;alado que los niveles de esta adipoquina son significativamente m&#225;s altos en los pacientes con EHGNA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;40</span></a>&#44; pero existen otros estudios que han reportado la ausencia de diferencias entre pacientes y grupo control<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; En el trabajo de Lemoine et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> se indica que la ratio adiponectina&#47;leptina en combinaci&#243;n con la evaluaci&#243;n de la resistencia a la insulina es &#250;til para la predicci&#243;n de la enfermedad&#46; En otro estudio se ha se&#241;alado que los niveles de leptina y adiponectina son predictores independientes de esteatohepatitis no alcoh&#243;lica en pacientes obesos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n se ha estudiado la relaci&#243;n de la resistina con la EHGNA&#44; aunque los resultados han mostrado discrepancias en funci&#243;n de los estudios&#46; Por un lado existen publicaciones que ponen de manifiesto la existencia de niveles m&#225;s altos de esta citoquina en pacientes con EHGNA en estadios avanzados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#44; mientras que otras publicaciones indican que no existen diferencias significativas entre los pacientes con EHGNA y los controles sanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">46&#44;47</span></a>&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los niveles s&#233;ricos de la prote&#237;na de uni&#243;n al retinol 4 &#40;RBP4&#41;&#44; otra adipoquina asociada con resistencia a la insulina&#44; tambi&#233;n se han encontrado elevados en los pacientes con EHGNA en comparaci&#243;n con los controles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Est&#225; claro que las adipoquinas desempe&#241;an un papel en el desarrollo y la patog&#233;nesis de la EHGNA&#44; pero sin embargo se necesitan m&#225;s estudios que presenten una evidencia robusta de su utilidad como marcadores de la enfermedad&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Marcadores de estr&#233;s oxidativo</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estr&#233;s oxidativo se ha establecido como un factor clave en el desarrollo de la esteatohepatitis no alcoh&#243;lica&#44; aunque las interacciones de este proceso complejo con el desarrollo y la progresi&#243;n de la enfermedad no se conocen con exactitud&#46; Varios estudios han evaluado marcadores tanto del aumento del estr&#233;s oxidativo como de la reducci&#243;n de la capacidad antioxidante en pacientes con EHGNA&#46;</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha demostrado que la lipoprote&#237;na de baja densidad &#40;LDL&#41; oxidada y las sustancias reactivas al &#225;cido tiobarbit&#250;rico &#40;TBARS&#41; son significativamente m&#225;s altos en pacientes con esteatohepatitis no alcoh&#243;lica&#46; Adem&#225;s&#44; ambos marcadores se asocian de manera independiente con la resistencia a la insulina y su interacci&#243;n con las c&#233;lulas estrelladas hep&#225;ticas favorece el desarrollo de fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">49&#44;50</span></a>&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; se han encontrado niveles m&#225;s bajos de super&#243;xido dismutasa&#44; catalasa y glutati&#243;n peroxidasa &#40;GSH-Px&#41; en pacientes con EHGNA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">51&#44;52</span></a>&#46;</p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El citocromo p450 2E1 desempe&#241;a un papel importante en el metabolismo de los &#225;cidos grasos y conduce a la formaci&#243;n de per&#243;xidos lip&#237;dicos t&#243;xicos&#46; Evidencias recientes muestran correlaci&#243;n positiva entre la actividad del citocromo p450 2E1&#44; la sobreproducci&#243;n de especies reactivas de ox&#237;geno y la resistencia a la insulina&#44; por lo que desempe&#241;a un papel importante en el desarrollo y la progresi&#243;n de la EHGNA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;53</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Metabol&#243;mica y prote&#243;mica</span><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La metabol&#243;mica y prote&#243;mica son unas de las t&#233;cnicas m&#225;s utilizadas para identificar nuevos marcadores de la EHGNA&#46; Generalmente se utiliza un enfoque de metabol&#243;mica exploratoria mediante cromatograf&#237;a l&#237;quida-espectrometr&#237;a de masas de alto rendimiento para identificar metabolitos cuyos niveles difieran en los pacientes con EHGNA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46;</p><p id="par0390" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Metabol&#243;mica&#58;</span> Mediante an&#225;lisis metabol&#243;mico se ha revelado que la EHGNA se asocia con mayores concentraciones plasm&#225;ticas de homociste&#237;na y ciste&#237;na total&#44; y menores concentraciones plasm&#225;ticas de glutati&#243;n total&#46; Adicionalmente se han encontrado niveles m&#225;s elevados de glicocolato&#44; taurocolato y glicoconso-desoxicolato&#46; Las concentraciones plasm&#225;ticas de &#225;cidos grasos de cadena larga fueron menores&#44; mientras que las de carnitina libre&#44; butirilcarnitina y metilbutirilcarnitina fueron m&#225;s altas en la esteatohepatitis no alcoh&#243;lica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46;</p><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n mediante enfoque metabol&#243;mico&#44; Li et al&#46; identificaron los niveles s&#233;ricos de glucosa&#44; glutamato&#44; lactato y taurina como biomarcadores de EHGNA y construyeron un modelo para predecir las diferentes etapas de la progresi&#243;n de la enfermedad basado en los diferentes niveles de estos biomarcadores en cada individuo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46;</p><p id="par0395" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Prote&#243;mica&#58;</span> Los estudios prote&#243;micos usan el reconocimiento de patrones con sustracci&#243;n&#46; Varios estudios han reportado diferentes picos de prote&#237;nas en el suero de pacientes con esteatohepatitis que difieren de otros que &#250;nicamente presentan esteatosis simple<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">57&#44;58</span></a>&#46;</p><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dos estudios prote&#243;micos importantes&#44; utilizando tejido hep&#225;tico y suero de pacientes adultos con y sin EHGNA&#44; revelaron una mayor expresi&#243;n de lumican &#40;un proteoglucano de querat&#225;n sulfato implicado en la reticulaci&#243;n del col&#225;geno y la transici&#243;n epitelial-mesenquimal&#41; en pacientes con esteatohepatitis no alcoh&#243;lica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">59&#44;60</span></a>&#46;</p><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En otro estudio prote&#243;mico se encontr&#243; que diversas prote&#237;nas se regulan al alza y a la baja en pacientes con EHGNA en comparaci&#243;n con sujetos sanos&#46; La afamina&#44; la apolipoprote&#237;na E&#44; la mol&#233;cula CD5&#44; el complemento C3&#44; la prote&#237;na de uni&#243;n al factor de crecimiento similar a la insulina 3&#44; la prote&#237;na de uni&#243;n a la vitamina D y la prote&#237;na citos&#243;lica 1 de los linfocitos se incrementaron en el suero de los pacientes con EHGNA&#46; Adem&#225;s&#44; la apolipoprote&#237;na E&#44; la catalasa&#44; la mol&#233;cula CD5&#44; la prote&#237;na citos&#243;lica 1 de los linfocitos y la prote&#237;na de uni&#243;n a la vitamina D se incrementaron en aquellos pacientes con esteatohepatitis en comparaci&#243;n con los que &#250;nicamente presentaban esteatosis simple<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Gen&#233;tica</span><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han constatado variaciones considerables tanto en la gravedad como en la progresi&#243;n de la EHGNA en pacientes con caracter&#237;sticas basales similares&#44; as&#237; como diferente prevalencia de la enfermedad en funci&#243;n de la raza&#44; e incluso en determinados individuos parece haber un componente familiar&#46; Estos datos fundamentan la implicaci&#243;n de factores gen&#233;ticos&#46; Se ha estudiado la asociaci&#243;n entre varias mutaciones y polimorfismos y la sobreexpresi&#243;n de genes proinflamatorios&#44; proapopt&#243;ticos y profibrog&#233;nicos&#44; lo que podr&#237;a condicionar la variabilidad en las manifestaciones cl&#237;nicas&#44; as&#237; como la progresi&#243;n y el curso de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46;</p><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El polimorfismo de nucle&#243;tido &#250;nico rs738409 en el gen de la adiponutrina &#40;PNPLA3&#41;&#44; ubicado en el cromosoma 22&#44; en que existe una transversi&#243;n de citosina &#40;C&#41; por guanina &#40;G&#41;&#44; la que a su vez codifica la variante I148M &#40;cambio del amino&#225;cido isoleucina por metionina&#41;&#44; ha sido identificado como un determinante gen&#233;tico de la EHGNA&#44; asoci&#225;ndose a una esteatosis m&#225;s grave&#44; esteatohepatitis y fibrosis&#44; as&#237; como con aumento del riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">63&#44;64</span></a>&#46;</p><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra variante gen&#233;tica en relaci&#243;n con la EHGNA descubierta m&#225;s recientemente es la que ocurre en el gen Transmembrane 6 superfamily member 2 &#40;TM6SF2&#41;&#44; ubicado en el cromosoma 19&#44; y que se ha asociado a la presencia de esteatosis&#44; esteatohepatitis y fibrosis hep&#225;tica&#46; El polimorfismo de nucle&#243;tido &#250;nico rs58542926 en el gen de TM6SF2 condiciona una transici&#243;n de citosina por timina&#44; que a su vez codifica una variante en que glutamato pasa a lisina en el residuo 167 &#40;E167K&#41; de la prote&#237;na<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Epigen&#233;tica</span><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La epigen&#233;tica&#44; un fen&#243;meno heredable que afecta a la expresi&#243;n g&#233;nica sin alterar la secuencia del ADN&#44; proporciona una nueva perspectiva sobre la patog&#233;nesis de la EHGNA&#46; Los cambios epigen&#233;ticos reversibles tienen lugar a nivel transcripcional y proporcionan una conexi&#243;n fenot&#237;pica entre el hu&#233;sped y el medio ambiente&#46; Existen evidencias que sugieren la importancia del papel de la epigen&#233;tica en la EHGNA&#44; pudiendo identificarse en este campo biomarcadores &#250;tiles para determinar el riesgo inicial de EHGNA&#44; as&#237; como el pron&#243;stico e incluso posibles dianas terap&#233;uticas&#46;</p><p id="par0400" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Metilaci&#243;n del ADN&#58;</span> Los patrones de metilaci&#243;n aberrantes del ADN gen&#243;mico representan uno de los principales cambios epigen&#233;ticos que pueden causar la expresi&#243;n g&#233;nica anormal en la EHGNA&#46; Tambi&#233;n se ha sugerido que las variaciones epigen&#233;ticas en la metilaci&#243;n del ADN mitocondrial pueden ocurrir durante el desarrollo de la enfermedad&#46;</p><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios epigen&#243;micos han sugerido que las diferencias gen&#233;ticas de metilaci&#243;n podr&#237;an ser &#250;tiles para distinguir a los pacientes con esteatohepatitis avanzada de aquellos con esteatosis simple&#46; En los estadios m&#225;s patol&#243;gicos de la EHGNA se ha evidenciado que algunos genes reparadores de tejidos se encuentran hipometilados en el h&#237;gado&#44; mientras que genes relacionados con rutas metab&#243;licas est&#225;n hipermetilados&#46; Tambi&#233;n se han observado diferencias de metilaci&#243;n del ADN en genes pro y anti-fibrog&#233;nicos&#44; lo que podr&#237;a ser &#250;til para predecir la progresi&#243;n a fibrosis de la EHGNA&#46; Adem&#225;s se ha sugerido que los perfiles de metilaci&#243;n del ADN en genes asociados con la homeostasis lip&#237;dica&#44; la fibrosis y la carcinog&#233;nesis podr&#237;an ser &#250;tiles para investigar el papel etiol&#243;gico de la metilaci&#243;n del ADN en la progresi&#243;n de la EHGNA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">66&#44;67</span></a>&#46;</p><p id="par0405" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Modificaci&#243;n de histonas&#58;</span> Se ha se&#241;alado que la modificaci&#243;n de histonas&#44; concretamente la acetilaci&#243;n&#44; influye en los perfiles de expresi&#243;n g&#233;nica en la EHGNA&#46; De hecho&#44; las modificaciones aberrantes de las histonas promueven el desarrollo de la DM2 junto con la resistencia a la insulina y&#44; en consecuencia&#44; se relacionan con la EHGNA&#46; Esto abre un importante campo de investigaci&#243;n&#44; donde ya se han identificado posibles biomarcadores de susceptibilidad de la enfermedad&#44; as&#237; como estrategias terap&#233;uticas potenciales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#46;</p><p id="par0410" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">MicroARN&#58;</span> Se conoce que los microARN &#40;miR&#41; influyen en la expresi&#243;n fenot&#237;pica mediante la modulaci&#243;n de la expresi&#243;n g&#233;nica y recientemente se han propuesto como biomarcadores potenciales y dianas terap&#233;uticas atractivas para la EHGNA&#46;</p><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Son muchos los miR estudiados en este &#225;mbito&#44; de entre los que destacaremos la correlaci&#243;n negativa existente entre el nivel de expresi&#243;n de miR-122 y el grado de da&#241;o histopatol&#243;gico&#44; espec&#237;ficamente con el grado de fibrosis&#44; lo que permite distinguir a los pacientes con fibrosis m&#225;s avanzada cuando los niveles de este miR est&#225;n disminuidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#46; Por otra parte&#44; se ha identificado que la expresi&#243;n hep&#225;tica del miR-21 aumenta en pacientes con EHGNA&#44; correlacionando adem&#225;s con la gravedad de la misma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Combinaci&#243;n de t&#233;cnicas no invasivas</span><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con el objetivo de mejorar el rendimiento de los biomarcadores y las t&#233;cnicas de imagen&#44; ya algunos autores han propuesto la combinaci&#243;n de ambos como una herramienta &#250;til en la valoraci&#243;n de la hepatopat&#237;a cr&#243;nica&#46; La combinaci&#243;n de 2 m&#233;todos no invasivos distintos implica un enfoque m&#225;s amplio y probablemente m&#225;s adecuado&#44; ya que a la hora de intentar limitar el n&#250;mero de biopsias realizadas&#44; el hecho de utilizar de forma conjunta 2 m&#233;todos complementarios con bases biol&#243;gicas diferentes supone una ventaja frente al uso de t&#233;cnicas individuales y aumenta la seguridad diagn&#243;stica&#46;</p><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un estudio de Crespo et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a> demostr&#243; que la combinaci&#243;n sincr&#243;nica de ELF con Arfi o Fibroscan aumenta los valores predictivos&#44; tanto positivos como negativos&#44; de los m&#233;todos individuales en la detecci&#243;n de fibrosis significativa y cirrosis en pacientes trasplantados y no trasplantados con hepatopat&#237;a cr&#243;nica de diversa etiolog&#237;a&#46;</p><p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n los estudios realizados en pacientes con hepatopat&#237;a cr&#243;nica por virus C han se&#241;alado que la combinaci&#243;n de biomarcadores y t&#233;cnicas de imagen supone un aumento del rendimiento diagn&#243;stico frente al uso de las t&#233;cnicas de manera individual en la detecci&#243;n de fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">70&#44;71</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Discusi&#243;n y conclusiones</span><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La EHGNA es uno de los trastornos hep&#225;ticos cr&#243;nicos m&#225;s frecuentes en la actualidad&#44; y con una incidencia creciente fuertemente ligada a la epidemia de obesidad existente en muchos pa&#237;ses occidentales&#46; La EHGNA se asocia con un aumento de la mortalidad por causas hep&#225;ticas y eventos cardiovasculares&#44; y el riesgo es m&#225;s alto en aquellos pacientes con esteatohepatitis y fibrosis avanzada&#46;</p><p id="par0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro de las opciones diagn&#243;sticas para la EHGNA los biomarcadores pueden considerarse los candidatos ideales&#46; La principal ventaja frente a la biopsia&#44; adem&#225;s de la obvia ausencia de invasividad&#44; es la posibilidad de realizarlos de forma peri&#243;dica&#44; lo que permite un control evolutivo y continuo&#44; ofreciendo una visi&#243;n din&#225;mica de la enfermedad&#46; Esto supone la oportunidad de realizar una evaluaci&#243;n no invasiva&#44; m&#225;s continua y probablemente m&#225;s fiel que el actual m&#233;todo de referencia&#46; Sin embargo&#44; aunque en principio estas caracter&#237;sticas conviertan a los biomarcadores en una opci&#243;n muy conveniente para la valoraci&#243;n de la EHGNA&#44; existen varios puntos cr&#237;ticos que dificultan su implementaci&#243;n en la pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual&#44; especialmente de los biomarcadores m&#225;s novedosos&#46;</p><p id="par0365" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una de las limitaciones existentes a la hora de la normalizaci&#243;n del uso de los biomarcadores en la valoraci&#243;n de la EHGNA radica en la incertidumbre sobre qu&#233; punto de la enfermedad debe detectarse exactamente&#46; Inicialmente la mayor&#237;a de los estudios estaban planteados con el objetivo de detectar fibrosis&#44; pero a medida que ha avanzado el conocimiento en la fisiopatogenia de la enfermedad&#44; la esteatohepatitis ha ganado importancia&#44; convirti&#233;ndose en el objetivo diagn&#243;stico&#46; La ausencia de una referencia clara sobre el punto de la enfermedad que debe detectarse&#44; ha originado que las investigaciones hayan ido por caminos relativamente diferentes&#44; lo que implica resultados muy heterog&#233;neos&#44; cuyo contraste y comparaci&#243;n es dif&#237;cil&#46;</p><p id="par0370" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; tal como se muestra en esta revisi&#243;n&#44; hasta la actualidad son m&#250;ltiples las mol&#233;culas que se han evaluado como posibles biomarcadores para el manejo de la EHGNA&#44; obteniendo en muchos casos buenos resultados&#46; Sin embargo&#44; existen muchas lagunas en cuanto a los puntos de corte que deben utilizarse en la evaluaci&#243;n de la enfermedad&#44; as&#237; como en referencia a los niveles normales de estos biomarcadores en individuos sanos dependiendo del sexo&#44; etnia&#44; edad&#44; estado nutricional y comorbilidades&#46; Adem&#225;s&#44; de muchos de estos biomarcadores que no se utilizan todav&#237;a en la pr&#225;ctica cl&#237;nica no se dispone de est&#225;ndares de referencia&#44; lo que implica que ante el uso de diferentes t&#233;cnicas los resultados aportados puedan discrepar de manera significativa&#44; lo que dificulta mucho las comparaciones entre estudios y por tanto su implementaci&#243;n en la pr&#225;ctica asistencial&#46;</p><p id="par0375" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estas son las razones por las que actualmente el seguimiento de la mayor&#237;a de los pacientes con EHGNA se realiza con biomarcadores cl&#225;sicos de funci&#243;n hep&#225;tica y&#44; en algunos casos&#44; con biomarcadores de fibrosis&#44; de manera aislada o combinados mediantes algoritmos matem&#225;ticos&#46; Los biomarcadores que valoran la funci&#243;n hep&#225;tica tienen la ventaja obvia de estar disponibles en la mayor&#237;a de los laboratorios&#44; aunque sin embargo&#44; tal como ya se ha explicado&#44; carecen de la especificidad suficiente para caracterizar la lesi&#243;n hep&#225;tica de estos pacientes y de la sensibilidad necesaria para detectar estadios iniciales de la enfermedad&#46; En nuestra opini&#243;n&#44; a d&#237;a de hoy la mejor opci&#243;n ser&#237;a la utilizaci&#243;n de algoritmos matem&#225;ticos&#44; que mejoran el rendimiento diagn&#243;stico frente al uso de biomarcadores individuales&#46; Por otra parte creemos que la combinaci&#243;n de los biomarcadores con otra t&#233;cnica no invasiva&#44; como los estudios radiodiagn&#243;sticos&#44; implica un enfoque m&#225;s amplio y probablemente m&#225;s adecuado a la hora de intentar limitar el n&#250;mero de biopsias realizadas&#44; suponiendo un modelo diagn&#243;stico apropiado&#46;</p><p id="par0380" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por tanto&#44; la investigaci&#243;n futura tiene como reto fundamental determinar qu&#233; biomarcadores pueden establecerse como una opci&#243;n fiable y precisa para la evaluaci&#243;n de la EHGNA&#44; mediante el uso de estudios metodol&#243;gicamente armonizados para poder asegurar la replicaci&#243;n independiente de los resultados&#46; Adem&#225;s&#44; una mayor comprensi&#243;n de la fisiopatolog&#237;a de la enfermedad permitir&#225; identificar nuevos biomarcadores&#46;</p></span><span id="sec0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Conflicto de intereses</span><p id="par0385" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran la ausencia de conflicto de intereses en relaci&#243;n con el art&#237;culo publicado&#46;</p></span></span>"
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        "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0005">Esta revisi&#243;n corresponde a la memoria presentada por Iria Cebreiros L&#243;pez&#44; al finalizar la Beca AEFA posresidencia que disfrut&#243; durante el a&#241;o 2016&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&#205;ndices matem&#225;ticos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Variables incluidas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Puntos de corte&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Referencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">NFS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Edad&#44; IMC&#44; DM o alteraci&#243;n de la glucosa en ayunas&#44; AST&#47;ALT&#44; plaquetas y alb&#250;mina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;455&#58; ausencia de fibrosis avanzada &#40;S&#58; 82&#37;&#44; E&#58; 77&#37;&#44; VPP&#58; 56&#37;&#44; VPN&#58; 93&#37;&#41;<br>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;676&#58; presencia de fibrosis avanzada &#40;S&#58; 51&#37;&#44; E&#58; 98&#37;&#44; VPP&#58; 90&#37;&#44; VPN&#58; 85&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Angulo et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">BARD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">IMC&#44; AST&#47;ALT&#44; DM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2-4&#58; fibrosis avanzada &#40;AUROC&#58; 0&#44;81&#44; VPP&#58; 43&#37;&#44; VPN&#58; 96&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Harrison et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">APRI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AST&#44; plaquetas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#58; fibrosis significativa &#40;AUROC&#58; 0&#44;67&#44; S&#58; 30&#37; y E&#58; 93&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tapper et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">FIB-4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Plaquetas&#44; ALT&#44; AST&#44; edad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;45&#58; ausencia de fibrosis avanzada &#40;AUROC&#58; 0&#44;87&#44; S&#58; 74&#37;&#44; E&#58; 71&#37;&#44; VPP&#58; 90&#37;&#44; VPN&#58; 64&#37;&#41;<br>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;25&#58; presencia de fibrosis avanzada &#40;AUROC&#58; 0&#44;87&#44; S&#58; 26&#37;&#44; E&#58; 98&#37;&#44; VPP&#58; 48&#37;&#44; VPN&#58; 95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sumida et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">ELF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">HA&#44; PIIINP&#44; TIMP-1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;3576&#58; presencia de fibrosis avanzada &#40;AUROC&#58; 0&#44;90&#44; S&#58; 80&#37;&#44; E&#58; 90&#37;&#44; VPP&#58; 71&#37;&#44; VPN&#58; 94&#37;&#41;<br>&#8211;0&#44;1068&#58; presencia de fibrosis significativa &#40;AUROC&#58; 0&#44;82&#44; S&#58; 70&#37;&#44; E&#58; 70&#37;&#44; VPP&#58; 70&#37;&#44; VPN&#58; 80&#37;&#41;<br>&#8211;0&#44;2070&#58; ausencia de fibrosis &#40;AUROC&#58; 0&#44;76&#44; S&#58; 61&#37;&#44; E&#58; 80&#37;&#44; VPP&#58; 81&#37;&#44; VPN&#58; 79&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Guha et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Hepascore&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Edad&#44; sexo&#44; bilirrubina&#44; GGT&#44; HA&#44; &#945;2-macroglobulina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;37&#58; fibrosis significativa &#40;AUROC&#58; 0&#44;73&#44; S&#58; 50&#44;5&#37;&#44; E&#58; 88&#44;3&#37;&#41;<br>0&#44;44&#58; fibrosis avanzada &#40;AUROC&#58; 0&#44;81&#44; S&#58; 75&#44;5&#37;&#44; E&#58; 84&#44;1&#37;&#41;<br>0&#44;70&#58; cirrosis &#40;AUROC&#58; 0&#44;90&#44; S&#58; 87&#37;&#44; E&#58; 89&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Kaswala et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">FibroMeter&#8482;-EHGNA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Edad&#44; peso corporal&#44; ferritina&#44; plaquetas&#44; AST&#44; ALT&#44; glucosa en ayunas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;490&#58; fibrosis significativa &#40;AUROC&#58; 0&#44;94&#44; S&#58; 78&#44;5&#37;&#44; E&#58; 95&#44;9&#37;&#44; VPP&#58; 87&#44;9&#37;&#44; VPN&#58; 92&#44;1&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Cal&#232;s et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">FibroTest&#8482;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sexo&#44; bilirrubina&#44; GGT&#44; ApoA1&#44; haptoglobina&#44; &#945;2-macroglobulina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;30&#58; fibrosis avanzada &#40;AUROC&#58; 0&#44;86&#44; S&#58; 77&#37;&#44; E&#58; 77&#37;&#44; VPP&#58; 54&#37;&#44; VPN&#58; 90&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ratziu et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 18884008
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.labcli.2017.10.004

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2023 Junio	2	2	4
2023 Marzo	13	2	15
2023 Febrero	1	1	2
2022 Diciembre	1	2	3
2022 Junio	193	32	225
2022 Mayo	563	47	610
2022 Abril	413	74	487
2022 Marzo	423	57	480
2022 Febrero	366	74	440
2022 Enero	263	23	286
2021 Diciembre	222	55	277
2021 Noviembre	295	35	330
2021 Octubre	270	39	309
2021 Septiembre	209	30	239
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2021 Julio	161	26	187
2021 Junio	129	21	150
2021 Mayo	212	58	270
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2021 Febrero	175	26	201
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2020 Octubre	52	23	75
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2019 Mayo	10	4	14
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