Caso Clínico
Interferencia por ácido 2,4-diamino-N10-metilpteroico en la determinación de metotrexato tras la administración de glucarpidasa
Interference due to 2,4-diamino-N10-methylpteroic acid in the determination of methotrexate after the administration of glucarpidase
Nazaret del Amo del Arcoa,
, Raquel Ramos Corrala, Javier López Floresb, Yessika M. Amezquita Orjuelac, Alicia Roldán Pérezd, Fernando Cava Valencianoa
Autor para correspondencia
a BRSalud, Hospital Universitario Infanta Sofía, San Sebastián de los Reyes, Madrid, España
b Application Specialist, Bruker Daltonics España
c Servicio de Nefrología, Hospital Universitario Infanta Sofía, San Sebastián de los Reyes, Madrid, España
d Servicio de Hematología, Hospital Universitario Infanta Sofía, San Sebastián de los Reyes, Madrid, España
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(*) Tomado de Aguilar Doreste y Vella Ramírez<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Juan Carlos Vella Ramírez, Enrique Rodríguez García, Carlos Romero Román, Beatriz Candás Estébanez, María José Castro Castro, Teresa Arrobas Velilla, Pilar Calmarza Calmarza, Margarita Esteban Salán, Miguel Pocoví Mieras, José Puzo Foncillas" "autores" => array:10 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Juan Carlos" "apellidos" => "Vella Ramírez" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Enrique" "apellidos" => "Rodríguez García" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Carlos" "apellidos" => "Romero Román" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "Beatriz" "apellidos" => "Candás Estébanez" ] 4 => array:2 [ "nombre" => "María José" "apellidos" => "Castro Castro" ] 5 => array:2 [ "nombre" => "Teresa" "apellidos" => "Arrobas Velilla" ] 6 => array:2 [ "nombre" => "Pilar" "apellidos" => "Calmarza Calmarza" ] 7 => array:2 [ "nombre" => "Margarita" "apellidos" => "Esteban Salán" ] 8 => array:2 [ "nombre" => "Miguel" "apellidos" => "Pocoví Mieras" ] 9 => array:2 [ "nombre" => "José" "apellidos" => "Puzo Foncillas" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1888400818300758?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/18884008/0000001200000003/v1_201906300633/S1888400818300758/v1_201906300633/es/main.assets" ] "es" => array:19 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Caso Clínico</span>" "titulo" => "Interferencia por ácido 2,4-diamino-N10-metilpteroico en la determinación de metotrexato tras la administración de glucarpidasa" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "128" "paginaFinal" => "132" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:4 [ "autoresLista" => "Nazaret del Amo del Arco, Raquel Ramos Corral, Javier López Flores, Yessika M. 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(A) Preglucarpidasa: solo se encuentra MTX con tiempo de retención 3,43<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min y MTX m/z+ ion 455,179. (B) De arriba a abajo, ausencia de DAMPA previo a glucarpidasa, MTX preglucarpidasa, DAMPA posglucarpidasa y MTX posglucarpidasa.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Descripción del caso</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La paciente era una mujer de 47 años, diagnosticada de leucemia linfoblástica aguda que acude al hospital para la administración intravenosa de metotrexato (MTX) a dosis elevadas (3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g m<span class="elsevierStyleSup">–2</span> durante 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h) de acuerdo al protocolo de tratamiento del grupo PETHEMA para leucemia linfoblástica aguda tipo B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Las dosis previas del fármaco fueron bien toleradas, sin embargo durante esta intervención la paciente desarrolló un fracaso renal agudo (creatinina: 291,73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μmol L<span class="elsevierStyleSup">–1</span> y filtrado glomerular MDRD-4-IDMS: 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL/min/1,73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span>) como una complicación descrita en la bibliografía del tratamiento con MTX a dosis elevadas a pesar de las medidas preventivas y, como consecuencia, el aclaramiento de MTX disminuyó alcanzado una concentración tóxica de 57,47<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μmol dL<span class="elsevierStyleSup">–1</span> a las 36<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h después de la infusión<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento con glucarpidasa (carboxipeptidasa-G2 o CPDG2) está indicado en el contexto del fracaso renal inducido por MTX a dosis elevadas siempre que la concentración de MTX sea superior a 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μmol L<span class="elsevierStyleSup">–1</span> entre las 42 y 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h después de finalizar la infusión de MTX y/o si la creatinina sérica es superior a 132,6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μmol L<span class="elsevierStyleSup">–1</span>. La paciente cumplía ambos criterios. El esquema de administración fue de 50 unidades kg<span class="elsevierStyleSup">–1</span> de CPDG2 en forma de inyección intravenosa durante 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> y se midió la concentración de MTX de forma seriada a los 15, 30 y 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min postratamiento mediante la técnica de enzimoinmunoanálisis. A los 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min se observó un descenso del 57,4%, muy lejos de lo esperado y este hecho fue atribuido a la interferencia por ácido 2,4-diamino-N10-metilpteroico (DAMPA) en la cuantificación de MTX mediante inmunoanálisis, de acuerdo con lo descrito en la bibliografía<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">4,5</span></a></p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los principales obstáculos que suponen el uso de glucarpidasa son: la interferencia por el DAMPA, que inhabilita los métodos inmunológicos para la monitorización de MTX en los laboratorios clínicos y la falta de actividad intracelular de la enzima, que ocasiona gran efecto rebote debido a la acumulación tisular de MTX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso descrito, la decisión clínica fue someter a la paciente a sesiones de depuración extracorpórea para eliminar el MTX residual e intentar recuperar la función renal. La técnica elegida fue hemodiafiltración online porque mostraba los mejores resultados según la bibliografía<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">7,8</span></a>. Las condiciones seleccionadas fueron: modo de infusión posdilución/predilución (volumen: 130<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>L), dializador Poliflux 210, acceso vascular Shaldom femoral, flujo de sangre 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL min<span class="elsevierStyleSup">–1</span> anticoagulación con heparina y tiempo total de sesión de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h. Se realizaron un total de 9 sesiones hasta que la concentración de MTX era indetectable. Se extrajeron muestras cada hora durante las sesiones de hemodiálisis, que fueron analizadas para MTX mediante el método inmunológico del laboratorio y congeladas durante una semana hasta que se dispuso de un método cromatográfico alternativo. En el laboratorio se dispone de un enzimoinmunoanálisis EMIT® adaptado en canal abierto en un analizador Dimension® EXL (Siemens Healthcare Diagnostics, S.A.), con un límite de detección de 0,10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μmol L<span class="elsevierStyleSup">–1</span> y límite de cuantificación de 0,20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μmol L<span class="elsevierStyleSup">–1</span>. Los calibradores están incluidos en el kit y tienen concentraciones de 0 a 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μmol L<span class="elsevierStyleSup">–1</span>. Como control interno de calidad se empleó el nivel 1 de Lyphochek® Therapeutic Drug Monitoring (Bio-Rad Laboratories S.A. Alcobendas, Madrid) que presenta un <span class="elsevierStyleSmallCaps">C</span>V del 9,94%.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las muestras conservadas se descongelaron a temperatura ambiente y fueron desproteinizadas por adición de metanol 1:10 (Metanol ACS, 99,8%. Merck KGaA, Darmstadt, Alemania), homogeneizadas y centrifugadas durante 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min a 13.400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g. Los sobrenadantes fueron analizados por cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas con detector de tiempo de vuelo (LC-UHR-QTOF) suministrado por Bruker Daltonics (Bremen, Alemania)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Para calcular la concentración límite del método, se inyectaron distintas concentraciones de calibrador: 0/0,2/ 0,5 y 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μmol L<span class="elsevierStyleSup">–1</span>. La <span class="elsevierStyleItalic">ratio</span> señal/ruido para el nivel más bajo de concentración fue de 480 para el ión mono isotópico ([M+H]+) y 94 para el producto ión. La curva de calibración presentó un coeficiente de correlación, r, de 0,9993 y una desviación estándar de los factores de respuesta del 3,43%.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los controles internos se prepararon de la misma forma descrita para las muestras y fueron interpolados en la curva de calibración preparada a partir de los calibradores. Las concentraciones de MTX encontradas fueron 0,388/1,53 y 9,37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μmol L<span class="elsevierStyleSup">–1</span> y las recuperaciones calculadas de 108,7/88,9 y 78,2%, respectivamente, de forma que no se detectó efecto matriz.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tiempo de retención (TR) del MTX fue de 3,43<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min. Otros metabolitos identificados fueron 7-OH MTX (TR: 4,19<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min), DAMPA (TR: 3,91<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min) y su metabolito hidroxilado, OH-DAMPA (TR: 4,94<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min).</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los iones moleculares (m/z+) que permitieron la identificación inequívoca de los analitos fueron 455,2 y 308,1 para MTX, 326,1/176,1 (DAMPA), 471,2/134,1 (7-OH-MTX) y 324,1/148,1 (OH-DAMPA). Ver <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Resultados y discusión</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se observa una gran discrepancia entre ambos métodos como consecuencia de la reactividad cruzada del DAMPA en el enzimoinmunoanálisis. Tras la administración de la enzima, la concentración de MTX descendió más del 99%, de acuerdo a lo descrito en la bibliografía, llegando a ser indetectable a las 12 horas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>)</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a> se observa que a las 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h posglucarpidasa empieza a detectarse MTX que sigue aumentando hasta alcanzar un máximo de 2,44<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μmol L<span class="elsevierStyleSup">–1</span> el día 5 posglucarpidasa. Este incremento observado, a pesar de las medidas de soporte (hemodiafiltración, ácido folínico, resincolestiramina y alcalinización urinaria) fue atribuido al fin de la actividad enzimática, dada su vida media de 24-48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h, además de la salida del MTX de las células, reflejo de la importante acumulación tisular. La obtención de muestras seriadas durante las sesiones de hemodialfiltración sirvió para ver cómo se comporta el MTX intracelular tras la administración de glucarpidasa.</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro hecho a destacar es que la ficha técnica de la glucarpidasa indica que a las 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h tras su administración se podrían emplear inmunoanálisiss para determinar la concentración de MTX, sin embargo, en nuestro caso seguíamos observando una sobreestimación con nuestro método utilizado. La regresión lineal de los puntos obtenidos desde las 48 hasta las 54<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h después de la glucarpidasa muestran escasa concordancia, con una pendiente de −5,683 (IC 95%: −10,821 a −0,544) y ordenada en el origen de 2,473 (IC 95%: 1,593 a 3,353). Probablemente la diferencia radica en que la paciente estudiada presentaba una elevada acumulación intracelular.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para finalizar, concluimos que la glucarpidasa ha sido una herramienta adecuada en el caso descrito<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">10–12</span></a>, aunque la experiencia al respecto en la práctica clínica es escasa y no existen procedimientos estandarizados de actuación. A este problema se añade la invalidez de los inmunoanálisiss, métodos empleados habitualmente en los laboratorios clínicos, por la interferencia del DAMPA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">6,13</span></a>.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este caso la efectividad inicial de la glucarpidasa fue la esperada, pero dudamos si el manejo del efecto rebote del MTX fue adecuado. Si se hubiese dispuesto de los niveles reales de MTX la paciente no habría sido sometida a tantas sesiones de hemodiafiltración, técnica invasiva no exenta de complicaciones.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por todo lo expuesto anteriormente, recomendamos a los laboratorios clínicos tener disponible, o con fácil acceso, un método cromatográfico para la medición de MTX tras la administración de glucarpidasa.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:7 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1213530" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1129204" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1213531" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1129203" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Descripción del caso" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Resultados y discusión" ] 6 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2018-06-15" "fechaAceptado" => "2018-08-29" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1129204" "palabras" => array:4 [ 0 => "Interferencia" 1 => "Metotrexato" 2 => "Ácido 2,4-diamino-N10-metilpteroico" 3 => "Glucarpidasa" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1129203" "palabras" => array:4 [ 0 => "Interference" 1 => "Methotrexate" 2 => "2,4-diamino-N10-methylpteroic acid" 3 => "Glucarpidase" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El tratamiento con metotrexato (MTX) a dosis elevadas implica una monitorización estrecha de los niveles del fármaco para confirmar su correcta eliminación. Uno de los posibles efectos secundarios es el fracaso renal, lo que ocasiona una acumulación de fármaco y un mayor efecto tóxico. La glucarpidasa (carboxipeptidasa-G2 o CPDG2) es una enzima recombinante que se utiliza para disminuir los niveles de MTX en pacientes que desarrollan fallo renal durante el tratamiento con altas dosis de MTX. La enzima reduce la concentración de MTX en un 95-99% de 15 a 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min después de la dosis. La glucarpidasa escinde el MTX en glutamato y ácido 2,4-diamino-N10-metilpteroico un metabolito menor e inactivo. Es conocida la reactividad cruzada del ácido 2,4-diamino-N10-metilpteroico en la medición de MTX mediante ensayos inmunológicos, que da lugar a una enorme sobreestimación de MTX. Sin embargo, los ensayos inmunológicos son la técnica mayoritariamente empleada en los laboratorios clínicos para la medición de MTX.</p><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se presenta un caso de interferencia explicando la detección de MTX en las muestras de suero mediante cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas (LC-UHR-QTOF).</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">High-dose methotrexate (MTX) treatment involves close monitoring of drug level in order to confirm its proper elimination. One of the possible side effects of this therapy is renal failure, causing accumulation of the drug, and therefore is a mayor toxic effect. Glucarpidase (carboxypeptidase-G2 or CPDG2) is a recombinant enzyme used to reduce MTX serum levels in patients who develop acute renal failure during high-dose MTX treatment. The enzyme reduces MTX concentration by 95-99% within 15-30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>minutes after the dose. Glucarpidase cleaves MTX into glutamate and 2,4-diamino-N10-methylpteroic acid, a minor and non-active metabolite. Cross-reactivity of 2,4-diamino-N10-methylpteroic acid in immunological assays of MTX has been previously reported, and is said to cause an enormous overestimation in serum MTX analysis. However immunoassay is a widely used technique for MTX analysis, being the main method for its determination in most clinical laboratories.</p><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">An interference case report is presented and MTX analysis in serum samples by liquid chromatography coupled with Ultra-High Resolution Q-Time of Flight Mass Spectrometry (LC-UHR-QTOF) is described.</p></span>" ] ] "multimedia" => array:3 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 2574 "Ancho" => 2500 "Tamanyo" => 379644 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Cromatogramas obtenidos de las muestras de la paciente. (A) Preglucarpidasa: solo se encuentra MTX con tiempo de retención 3,43<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min y MTX m/z+ ion 455,179. (B) De arriba a abajo, ausencia de DAMPA previo a glucarpidasa, MTX preglucarpidasa, DAMPA posglucarpidasa y MTX posglucarpidasa.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1210 "Ancho" => 2833 "Tamanyo" => 337495 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Concentración de MTX posglucarpidasa (desde 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min postinfusión hasta día 8) medida mediante enzimoinmunoanálisis (o) frente LC-UHR-QTOF (3/4). Los grupos de puntos coinciden con cada sesión de hemodiafiltración.</p>" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tiempo post-CPDG2</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">EMIT®</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">LC-UHR-QTOF</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">MTX concentración (μmol L<span class="elsevierStyleSup">–1</span>) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">% descenso \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">MTX concentración (μmol L<span class="elsevierStyleSup">–1</span>) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">% descenso \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">14,82 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">56,33 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,058 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">99,95 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">15,22 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">56,33 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,026 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">99,95 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">17,11 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">50,90 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,019 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">99,96 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">17,54 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">49,67 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">100 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; 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|---|---|---|---|
| 2024 Octubre | 7 | 0 | 7 |
| 2024 Septiembre | 32 | 17 | 49 |
| 2024 Agosto | 35 | 11 | 46 |
| 2024 Julio | 12 | 1 | 13 |
| 2023 Marzo | 3 | 0 | 3 |
| 2022 Junio | 13 | 12 | 25 |
| 2022 Mayo | 32 | 12 | 44 |
| 2022 Abril | 36 | 19 | 55 |
| 2022 Marzo | 91 | 23 | 114 |
| 2022 Febrero | 110 | 11 | 121 |
| 2022 Enero | 87 | 7 | 94 |
| 2021 Diciembre | 83 | 8 | 91 |
| 2021 Noviembre | 97 | 6 | 103 |
| 2021 Octubre | 68 | 14 | 82 |
| 2021 Septiembre | 48 | 14 | 62 |
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| 2021 Junio | 12 | 9 | 21 |
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| 2021 Enero | 32 | 23 | 55 |
| 2020 Diciembre | 21 | 12 | 33 |
| 2020 Noviembre | 38 | 9 | 47 |
| 2020 Octubre | 14 | 15 | 29 |
| 2020 Septiembre | 18 | 10 | 28 |
| 2020 Agosto | 23 | 14 | 37 |
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| 2020 Junio | 30 | 10 | 40 |
| 2020 Mayo | 32 | 10 | 42 |
| 2020 Abril | 21 | 12 | 33 |
| 2020 Marzo | 6 | 4 | 10 |
| 2020 Enero | 2 | 2 | 4 |
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| 2019 Noviembre | 5 | 8 | 13 |
| 2019 Octubre | 1 | 4 | 5 |
| 2019 Septiembre | 6 | 4 | 10 |
| 2019 Agosto | 10 | 13 | 23 |
| 2019 Julio | 27 | 26 | 53 |
| 2019 Junio | 0 | 2 | 2 |
| 2019 Febrero | 0 | 3 | 3 |
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