Una revisión sistemática es una investigación en la que un tema ha sido claramente identificado, y los estudios que la integran son reconocidos, seleccionados, evaluados y resumidos de acuerdo a criterios predeterminados. Frente a las revisiones «tradicionales», las sistemáticas realizan una búsqueda lo más exhaustiva posible, especificando los criterios de inclusión y exclusión de los artículos a analizar. De esta forma, la revisión es un trabajo objetivo, repetible y con conclusiones válidas, fiables y precisas, al disminuir los sesgos. Las revisiones sistemáticas, en general, y el metaanálisis en particular, pueden considerarse actualmente una herramienta en la toma de decisiones cuando se intenta aplicar la Medicina basada en la evidencia (MBE), sobre todo, si existen numerosos estudios con resultados contradictorios.
La aplicación de la MBE comienza con el propio paciente, ya que es su asistencia la que crea la necesidad de información; tras formular una pregunta con relación al problema del paciente, después de haber investigado en la bibliografía los artículos más relevantes, la evaluación crítica de la evidencia científica es el tercer paso. Sin embargo, la investigación en salud, definida como un proceso de indagación que produce conocimientos, es un fenómeno complejo y se produce por la convergencia de diversidad de metodologías, en la que se incluye la epidemiología, que permite el estudio y características de los grupos de pacientes, facilitando poder realizar un correcto análisis sobre la etiología de la enfermedad y, potencialmente, sobre su prevención y tratamiento1.
La enfermedad de Dupuytren es una enfermedad del tejido conectivo, caracterizada por una proliferación limitada de fibro-miofibroblastos asociada a síntesis de factores de crecimiento, con abundante producción de matriz fibrilar extracelular, especialmente en la cara palmar de la mano. Descrita desde hace más de 150 años, aún se desconoce la causa primaria que inicia el proceso y parte de su etiopatogenia, a pesar de las exhaustivas investigaciones llevadas a cabo. El presente trabajo es una revisión bibliográfica de aquellos factores de riesgo que se consideran vinculados, o que predisponen, en la aparición y posterior desarrollo de la enfermedad de Dupuytren.
MATERIAL Y MÉTODO
Se realiza una búsqueda en las bases de datos MEDLINE e IME (Índice Médico Español), ampliada con una revisión manual de la bibliografía hasta febrero de 2003. Se han utilizado como palabras clave: epidemiología, prevalencia, incidencia y factores etiológicos (tabaco, alcohol, diabetes, epilepsia, dislipidemia, trabajo manual, raza, género y herencia), con sus correspondientes términos ingleses. No se ha seguido ningún protocolo de búsqueda en las bases de datos por temor a perder información.
La investigación fue laboriosa y exhaustiva, viéndonos obligados a desdeñar un exceso de artículos no relevantes. La selección final se realizó sobre la base de criterios de validez interna e importancia de los resultados. En caso de no disponer del resumen, o existir duda sobre el tipo de revisión o trabajo, se solicitó el artículo íntegro. La mayoría de los trabajos se hallaban redactados en lengua inglesa, excepto uno que estaba en alemán y que se tradujo. Se analizaron por separado cada uno de los factores de riesgo y se elaboraron tablas para su mejor comprensión.
RESULTADOS
Población de riesgo
Es una afección frecuente de la población general, muy común en el noroeste de Europa. Hueston2 sostiene que es una «enfermedad de los vikingos» al observar que las áreas con mayor prevalencia coinciden con los modelos de migración históricos de este grupo, y comprobarse una mayor prevalencia entre los descendientes de emigrantes europeos del norte que residen en otros continentes. Sin embargo, hay diferencias significativas de prevalencia entre pequeñas áreas geográficas en base a los trabajos de varios autores2-7.
La bibliografía mundial excluye a España de los países con mayor incidencia de la enfermedad, debido, fundamentalmente, a la escasez de trabajos científicos publicados y en donde únicamente hemos encontrado 4 estudios8-11 (tabla 1).
Raza
Dentro de la raza blanca existe una mayor incidencia en la población de origen celta-escandinávica. Gudmundsson et al6, Brenner et al7 y Brouet12, informan que las familias de los enfermos con enfermedad de Dupuytren procedían, mayoritariamente, de la Normandía, la Bretaña, norte de Alemania y población originaria de Noruega occidental e Inglaterra. Hoy día se acepta que la enfermedad de Dupuytren es menos frecuente en el sur de Europa, aunque los trabajos de Quintana8 y Sáez Aldana et al10 en nuestro país no corroboran esta afirmación.
El primer trabajo de enfermedad de Dupuytren sobre un paciente negro fue comunicado en 1979. Mitra et al13 documentaron 8 pacientes negros con enfermedad de Dupuytren en un hospital universitario de Filadelfia en un período de 6 años, aunque no se daban datos sobre la extensión de la población de estudio. Mennen14 informa de 5 casos, 4 de ellos en un hospital de Pretoria (África del Sur), en un período de 4 años, en el que se evaluaron 6.000 pacientes negros con patología de la mano. En los dos trabajos todos los enfermos carecían de antecedentes de matrimonio interracial.
En un reciente trabajo sobre distribución racial de la enfermedad en excombatientes de Estados Unidos, entre 1986-1995, Saboeiro et al15 encontraron 9.938 pacientes de los que 412 eran negros (prevalencia 130/100.000); las características de la enfermedad fueron similares a la de los blancos, excepto que era infrecuente su presentación bimanual.
Hay numerosas comunicaciones sobre la prevalencia de la enfermedad de Dupuytren en el mundo. Egawa et al16 sugieren, en varios estudios que las diferencias de prevalencia de la enfermedad de Dupuytren en Japón son mínimas en comparación con las poblaciones noreuropeas, observando una más lenta progresión de la enfermedad, siendo excepcional la intervención quirúrgica. A su vez, Liu et al17 informaron de 41 pacientes en un período de 18 años en el hospital para veteranos de Taipei (China), con diagnóstico histológico positivo en todos los casos intervenidos. Srivastava et al18 encontraron 10 pacientes nativos del norte de la India y Pakistán que fueron intervenidos quirúrgicamente en Inglaterra. Todos eran varones, con escasa probabilidad de tener un antepasado caucasiano. No hay constancia de serie alguna que examine la prevalencia de la enfermedad en la India. La prevalencia en el sureste y suroeste asiático se considera baja, dada la escasez de trabajos sobre la enfermedad.
Género
En todas las series, la enfermedad principalmente, afecta a los varones. Brenner et al7 y Mikkelsen19 señalan que la mujer desarrolla la enfermedad una década más tarde que el varón, igualándose la ratio varón-mujer entre la octava y novena década de la vida. Existen distintos estudios que analizan que la afección se comporta de forma diferente en las mujeres, con relación a su evolución natural, curso postoperatorio y complicaciones posquirúrgicas. En efecto, los trabajos de Zemel et al20,21 subrayan un riesgo mayor de desarrollar distrofia simpática refleja en el postoperatorio (incidencia de 3,5% en varones frente al 7% en mujeres), y que las recidivas, o extensión de la enfermedad, no parecen ser diferentes entre ambos sexos.
Ocupación laboral
Los distintos autores defensores entre la asociación de la enfermedad y el trabajo, se basan en la teoría patogénica de Skoog, y hacen referencia al trabajo de experimentación de Larsen sobre la rotura fibrilar de la aponeurosis palmar en monos. En la actualidad se considera que las histologías entre la enfermedad y la formación de la cicatriz son diferentes22.
Microscopía y otros estudios
Diferentes estudios que analizan la ultraestructura por microscopía electrónica de la proliferación nodular, han puesto en evidencia la existencia del miofibroblasto, que se caracteriza por la presencia en su citoplasma de un sistema de filamentos parecidos a los de la fibra lisa, que corresponden por inmunofluorescencia a la presencia de proteínas contráctiles y que podrían ser los orígenes de la evolución de la retracción, aunque también se han observado en zonas sanas de la aponeurosis palmar. La presencia de células de Langerhans (células epidérmicas de linaje dendrítico) y de células CD 45 positivas en el tejido nodular, posiblemente secundarias a los cambios locales y al incremento de los niveles de citoxinas, sugieren una teoría extrínseca de la enfermedad23.
Dave et al24 señalan que, ni inmunohistológica ni morfológicamente existen diferencias obvias entre las células de los cordones y nódulos de la enfermedad, pero en estos existe una gran proporción de células alfa-actino-músculo-liso positivas y factores de crecimiento específicos (factor de transformación-TGF beta y TGF básico), sobre todo, en las fases iniciales, lo que explicaría la evolución clínica en la producción de colágeno de la enfermedad. Recientemente Pagnotta et al han encontrado receptores androgénicos en la fascia palmar en una proporción considerablemente alta, que explicaría la alta prevalencia, en el caso de los varones25.
La cuestión principal parece residir en la presencia de un colágeno anormal en la aponeurosis afecta; en condiciones normales es exclusivamente tipo I, mientras que en los nódulos y bridas de la enfermedad existe una proporción importante de un colágeno denominado tipo III (lo hay también en zonas aparentemente sanas), y este aumento de colágeno III sólo tiene lugar en presencia de los mencionados miofibroblastos26.
También se ha sugerido la posible relación entre las alteraciones microvasculares (estenosis microvascular) con el desarrollo de la enfermedad en los trabajadores manuales; la isquemia resultante, secundaria al vaso-espasmo seguida de trombosis, liberaría radicales libres de O2, reacciones catalizadas por la xantina oxidasa (los radicales libres actúan sobre la membrana lipídica produciendo hiperóxidos lipídicos que ocasionan un efecto positivo sobre la vía de la ciclooxigenasa) y prostaglandinas (PGF 2 alfa y PGF E2, que podrían desempeñar un papel importante en la proliferación miofibroblástica y fibroblástica (los fibroblastos humanos son capaces de producir radicales de O2), lo que podría revelar algunas asociaciones epidemiológicas, como son la edad avanzada, el sexo masculino, el tabaquismo y la diabetes en las que subyace una oclusión microvascular27. Elsner et al28 advierten que hasta la fecha no se ha podido confirmar la supuesta zona hipovascular del centro de la palma en pacientes con Dupuytren tras estudios en cadáveres.
Durante décadas se mantuvo la controversia entre el daño traumático agudo o repetitivo en trabajadores expuestos y su posible contribución al desarrollo de la enfermedad de Duputren. Bennet informó que la prevalencia de la enfermedad en trabajadores británicos de una fabrica de PVC expuestos a un trabajo repetitivo, era 5,5 veces superior que los trabajadores que no realizaban trabajos de empaquetado, y dos veces más alta que la encontrada en la población trabajadora inglesa de la serie de Early29.
En el estudio de Liss et al30, buscando la evidencia entre esta asociación se revisaron la totalidad de los trabajos que, a priori, presentaran niveles mínimos metodológicos de calidad, encontrándose únicamente 4: el primero, con respecto al trabajo manual y los tres siguientes que relacionaron la vibración y la enfermedad de Dupuytren (series de Thomas y Clarke (OR: 2,1; IC: 95%,1,1-3,9) y de Bovenzi (OR: 2,6; IC: 95%,1,2-5,5).
Para Papelard31 es necesario diferenciar entre traumatismo único o múltiple para considerar su influencia en materia de indemnización legal, debiendo reunir, en el supuesto de traumatismo único, los siguientes requisitos: traumatismo único, bien definido, desarrollo de la enfermedad en los 10 años siguientes sobre una mano anteriormente indemne, en un paciente sin antecedentes hereditarios ni terreno favorecedor y con afectación rigurosamente unilateral. Siguiendo estos criterios Racemon32 únicamente encuentra un 3,8% de formas postraumáticas verdaderas.
Una variante interesante sobre esta hipótesis reside en la aparición de la enfermedad de Dupuytren después de acontecer una lesión única sobre la mano (fractura de radio, lesiones de partes blandas de la mano y traumatismos quirúrgicos)33.
En la actualidad se considera que una sola lesión no puede causar la enfermedad, pero sí precipitar su aparición en individuos genéticamente predispuestos34. La mayoría de los países no reconocen esta afección en el ámbito del grupo de las enfermedades profesionales. En España tampoco está incursa dentro de las enfermedades profesionales, en el apartado de agentes físicos, tal como se recoge en el R.D.1995/1978 (B.O.E. 25/8/1.978)35.
Hábito enólico
Aunque la correlación entre la enfermedad y la ingesta de alcohol es nombrada en cada estudio, en la mayoría de las publicaciones se aprecian importantes diferencias de criterio a la hora de definir qué debe entenderse por consumo excesivo de alcohol. Noble et al36 al estudiar la asociación entre el alcohol, patología hepática y la enfermedad, encontró una mayor incidencia en los pacientes alcohólicos y en aquellos con enfermedad hepática no relacionada con el alcohol (28% y 22% respectivamente) con respecto al grupo control (8%), pero sin significación estadística (p > 0,05).
La incidencia fue de cero en un grupo de 50 pacientes egipcios con enfermedad hepática secundaria a bilarziosis, no observándose alteraciones bioquímicas hepáticas en un grupo de 134 pacientes con Dupuytren. En todo caso no se ha documentado una incidencia mayor de la enfermedad de Dupuytren en enfermos hepáticos debidos a otras etiologías37. Brenner et al7, Quintana8, Barceló et al9 y Sáez Aldana et al10 encuentran que el consumo excesivo de alcohol es un factor de agravamiento del proceso y que presentan, significativamente, contracturas más severas.
En un estudio rigurosamente controlado Burge et al38 encuentran un riesgo relativo de desarrollo de la enfermedad en alcohólicos de dos veces sobre el grupo control; sin embargo, Gudmundnsson et al39 en una serie reciente sobre 193 pacientes islandeses, reclutados como parte de un estudio cohorte, no pudieron probar la asociación entre alcohol y enfermedad de Dupuytren.
Diabetes
Frecuentemente se ha relacionado la enfermedad de Duouytren con la diabetes, pero las cifras de prevalencia son muy dispares entre los estudios y las poblaciones estudiadas. Stradner et al40 en su serie de 100 pacientes randomizados, señalaron que la incidencia era del 42%, que aumentaba con la edad y la duración de la diabetes, con mayor afectación de la mano derecha, y en concreto, del tercer y cuarto dedo.
En un estudio comparativo prospectivo entre 120 diabéticos (60 insulinodependientes y 60 no insulinodependientes), Chamas et al40 encontraron signos de limitación articular y enfermedad de Dupuytren en el 57% de los pacientes insulindependientes. Arkkila et al41 sobre 117 pacientes con diabetes tipo 1 y seguimiento durante 5 años, hallaron una prevalencia del 4%, estimando que el número de nuevos casos por año era del 2% durante el período de seguimiento, sugiriendo que la edad del paciente y la duración de la diabetes son los factores más importantes para predecir el desarrollo de Dupuytren en el paciente diabético, y que la presencia de la enfermedad no induce el desarrollo de complicaciones diabéticas. Estos mismos autores, en un estudio correctamente diseñado para valorar la posible asociación del Dupuytren con posibles complicaciones diabéticas (retinopatía, macro-microalbuminuria y neuropatía periférica), encuentran que la prevalencia ascendía al 14% en el tipo 1 y 2, no hallando diferencias de género, aunque el tipo 2 se asociaba a macroalbuminuria42.
Tabaquismo
Otra asociación muy frecuente es el tabaquismo. An et al43, en un estudio retrospectivo, señalan que el 76,5% de los pacientes intervenidos de Dupuytren eran fumadores, sugiriendo que el tabaquismo podría actuar como factor agravante, o asociado a otros como el alcohol. Quintana8 encontró una incidencia del 10,3% de procesos broncopulmonares, aunque no especificó qué tipos de procesos, y si éstos estaban relacionados con el tabaco.
En el estudio Reykiavik (Islandia) el antecedente de fumador o fumador activo estaba significativamente asociado con la aparición de la enfermedad, especialmente cuando se era fumador habitual de mas de 25 cigarrillos/día6. Burge et al38 utilizando rigurosos métodos estadísticos demostraron que el riesgo relativo de desarrollar la enfermedad era tres veces mayor en fumadores que en no fumadores. En el reciente trabajo de Gudmundsson et al44 sobre la mortalidad por cáncer, dentro del aludido estudio Reykiavik, con seguimiento de 1.297 varones durante 15 años, clasificando a la población de estudio en tres grupos en relación con el estadio de enfermedades de Dupuytren, se observó una mayor mortalidad en los pacientes con mayor grado de afectación, estimándose que el 42% de los fallecimientos era atribuido a procesos cancerígenos.
Wilbrand et al45 en su informe sobre la población sueca, tras analizar el riesgo de cáncer de 15.212 pacientes intervenidos de enfermedad de Dupuytren durante el período de 1965-1994, estimaron que el riesgo relativo se incrementaba en un 24% sobre la población normal, sobre todo, en aquellos relacionados con el hábito de fumar, con riesgo significativo para neoplasias de boca, esófago, estómago, hígado, páncreas, destacando neoplasias de recto y próstata en varones y pulmón en mujeres.
Epilepsia
La primera descripción entre la posible asociación entre el Dupuytren y la epilepsia fue descrita por Skoog. Se ha sugerido que la incidencia es alta en pacientes epilépticos y que este hecho parece estar relacionado con la duración del proceso epiléptico. La administración de anticonvulsionantes, y en concreto con el uso de fenobarbital, se ha implicado en el desarrollo de la enfermedad de Dupuytren; las lesiones son frecuentemente simétricas y asociadas a nódulos plantares, invocándose como posibles causas las alteraciones a nivel hepático, o factores de crecimiento tisular por estimulación periférica u hormonas de crecimiento de liberación central46. La prevalencia en epilépticos varía del 3% de MacFarlane et al (1,5% en población normal) al 56% de la serie de Critchley en un centro de crónicos para epilépticos47.
Arafa et al48 estudiaron también la incidencia de la enfermedad en dos centros para epilépticos con respecto a la población control, encontrando diferencia significativa en pacientes mayores de 50 años, no pudiendo aclarar el papel de la medicación en la etiología del proceso. En una serie de 524 pacientes epilépticos el 26,6% presentaron la enfermedad, siendo la epilepsia idiopática (posiblemente de causa genética) el tipo más frecuente encontrado en los pacientes con enfermedad de Dupuytren, aunque no existen datos sobre la valoración de la duración de la epilepsia y la medicación prescrita49.
Factores hereditarios
Hay numerosas reseñas que hacen suponer un origen genético de la enfermedad de Dupuytren, con una variable expresión en cuanto a la raza y el género. La incidencia familiar, que también se ha analizado en múltiples estudios, orienta en este sentido. Así, Thomine50 estima la prevalencia entre el 12% al 16%, observando que concurren un mayor número de casos en descendientes directos de parejas en las que ambos progenitores presentaban la enfermedad. La modulación genética y epigenética influyen, probablemente, en la predilección por la afectación del dedo anular en una alta proporción de pacientes (cerca del 50% de los casos), y en grado variable en la del borde radial de la mano51. La carga hereditaria y la existencia de antecedentes familiares, sobre todo, en las formas graves y de inicio precoz, es también bien conocida.
Thieme52 encuentra que el 60% de los pacientes tenían antecedentes familiares de primer grado, frente a un 25% de la población general. La transmisión genética observada (autosómica dominante) es compatible con un gen dominante, de penetrancia variable; No obstante, los casos recogidos de parejas de gemelos, en los que uno solo de los hermanos está afectado, demostraron que el factor genético, tomado aisladamente tampoco explicaba por sí solo la aparición de la contractura53.
Recientemente, Finsen et al54 analizando la prevalencia de la enfermedad de Dupuytren en los Sami, población autóctona de norte de Noruega, con los noruegos residentes en una zona próxima al Círculo Polar Ártico, sobre un total de 456 personas mayores de 50 años, solamente 34 pacientes (31 varones y 3 mujeres) estaban afectados, presentando una incidencia más baja en los hombres Sami que en los noruegos en todas las edades, confirmando así la importancia de la predisposición genética para el desarrollo de la enfermedad (tabla 2).
DISCUSION
La etiología de la enfermedad de Dupuytren sigue siendo una incógnita, aunque se subrayan, en todos los trabajos examinados, diversos factores que favorecen o se asocian a la enfermedad, sobre el concepto de diátesis o predisposición constitucional de Hueston. La enfermedad de Dupuytren es muy frecuente afectando al 3%-6% de la población, sobre todo en la Europa de norte, tanto en la población originaria de estos países como en sus residentes. Por lo que se refiere a España parece registrarse una prevalencia menor, aunque hay escasos estudios que corroboren plenamente este dato.
El paciente típico es un varón de raza blanca, de aproximadamente 57 años, y que lleva arrastrando la enfermedad unos 10 años antes de ser intervenido quirúrgicamente. La diferencia de género parece ser edad-dependiente, y en los últimos estadios de la vida la proporción entre varones y mujeres tiende a aproximarse a la unidad. La actividad profesional no parece predisponer para el desarrollo de la enfermedad; aunque hay numerosos argumentos teóricos desde el punto de vista de la actividad laboral que intentan explicar el origen y desarrollo de la enfermedad de Dupuytren, las conclusiones obtenidas no son concluyentes. La mayoría de los estudios encuentran que el consumo excesivo de alcohol se cataloga como un factor de agravamiento del proceso, con contracturas específicamente más severas, aunque tampoco se ha podido constatar de forma absoluta la asociación entre alcohol y la enfermedad.
El hábito de fumar está, significativamente asociado con la aparición de la enfermedad de Dupuytren, especialmente cuando el paciente es fumador habitual, observándose una mayor mortalidad en los enfermos con mayor grado de afectación, debido al incremento del riesgo relativo de aparición de procesos cancerígenos relacionados con el consumo de cigarrillos. Es recomendable informar al paciente sobre la necesidad de dejar de fumar para minimizar la progresión de la enfermedad y el riesgo de aparición de tumores.
Todos los resultados confirman que la presentación de la enfermedad de Dupuytren en diabéticos habitualmente no es severa, que predomina la forma nodular, afectando, sobre todo, al cuarto dedo, con mayor incidencia en las mujeres, y que suele ser bien tolerada por los pacientes, no siendo habitual la indicación quirúrgica. Se han dado muy distintas explicaciones para describir su fisiopatología, como las alteraciones vasculares (microangiopatía) y/o alteraciones nerviosas (neuropatía periférica) y/o el aumento de degradación del colágeno tipo I en diabéticos con Dupuytren (el procolágeno anormal hace más frágil el colágeno y lo predispone a las microrroturas), pero en la actualidad no concurre una clara y precisa justificación sobre su etiopatogenia, aunque se mantiene la correlación positiva con el envejecimiento del paciente, duración de la diabetes y la presencia de microangiopatía.
La epilepsia parece predisponer al desarrollo la enfermedad pero no hay datos que puedan aclarar el papel de la medicación en la etiología del proceso.
Numerosas evidencias hacen sospechar un origen genético de la enfermedad de Dupuytren, posiblemente en relación con un gen dominante de penetrancia variable de expresión, según la raza y el género. La incidencia familiar, encontrada en numerosos estudios, orienta en este sentido, y en la mayoría de los casos está relacionada con el inicio precoz de la enfermedad, formas graves, afectación bilateral y con la frecuencia de lesiones en otras localizaciones.
En conclusión, el género masculino, la herencia, el consumo de tabaco y la población del norte europeo son los factores de mayor riesgo de aparición de la enfermedad de Dupuytren.
Conflicto de intereses. El autor no ha recibido ayuda económica alguna para la realización de este trabajo. Tampoco ha firmado ningún acuerdo por el que vaya a recibir beneficios u honorarios por parte de alguna entidad comercial. Por otra parte, ninguna entidad comercial ha pagado ni pagará a fundaciones, instituciones educativas u otras organizaciones sin ánimo de lucro a las que esté afiliado.
