Regulación de la biología del cartílago articular normal y patológico por los factores de crecimiento
Regulation of the biology of normal and pathological articular cartilage by growth factors
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2006
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A. y GARCIA-SUAREZ, O.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Departamento de Morfología y Biología Celular.Facultad de Medicina, Universidad de Oviedo.</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Correspondencia:<br></br></span>J. A. VEGA.<br></br>Dpto. de Morfología y Biología Celular.<br></br>Facultad de Medicina, Univ. de Oviedo.<br></br>C/ Julián Clavería, s/n.<br></br>33006 Oviedo.</p><p class="elsevierStylePara">Recibido: Juliode 1999.<br></br>Aceptado: Julio de 1999.</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara">Los condrocitosdel cartílago articular están rodeados por uncomplejo microambiente de agua y macromoléculas queconstituyen la matriz extracelular (MEC), cuya composición yorganización varía en las distintas zonas deltejido<span class="elsevierStyleSup">29,32</span> (Fig. 1). Los condrocitos producen lamayoría de los componentes de la MEC y su correctofuncionamiento es esencial para el mantenimiento de la estructura yfisiología del cartílago articular.<span class="elsevierStyleSup">7</span> Entrelas substancias implicadas en la regulación de labiología de los condrocitos se encuentran una serie demoléculas, sistémicas y/o locales, denominadasfactores de crecimiento. Se trata de polipéptidos solubles ydifusibles, que regulan la proliferación, crecimiento,diferenciación y mantenimiento del fenotipo de numerosostipos celulares, incluidos los condrocitos. Cada una de estas faseses controlada, normalmente, por diferentes factores de crecimientosi bien alguno de ellos puede intervenir en más de una ycada una de ellas puede ser regulada por más de un factor decrecimiento.<span class="elsevierStyleSup">13</span> En términos generales,actúan sobre los condrocitos estimulando la síntesisde componentes de la matriz extracelular y de una serie desubstancias capaces de bloquear la acción de las proteasasresponsables su degradación<span class="elsevierStyleSup">22</span> (Fig. 2). Noobstante, cuando actúan de manera aislada, salvo el factorde crecimiento insulina-like tipo I (IGF-I), carecen de efecto oinhiben la síntesis de los componentes de la MEC (caso delfactor de crecimiento epidérmico --EGF-- y el factor decrecimiento transformante ß-TGF-ß). Pero actuando de formaconjunta pueden potenciarse entre sí (por ejemplo, el factorde crecimiento de los fibroblatos básico --bFGF-- y elfactor de crecimiento derivado de las plaquetas --PDGF-- potencianal IGF-1).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="129v44n3-10000301fig01.jpg" width="229" height="132"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 1.</span> Ultraestructura de los condrocitos (A) ymatriz extracelular (B) del cartílago articular de larodilla de ratón.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="129v44n3-10000301fig02.jpg" width="340" height="368"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 2.</span> Regulación de la biología de loscondrocitos articulares por los factores de crecimiento (flechasoscuras) y las citoquinas (flechas claras). Ambos tipos desustancias, procedentes de los vasos de la cápsulaarticular, los sinoviocitos, células presentes en ellíquido sinovial o el propio cartílago, actúansobre los condrocitos y regulan la producción de loscomponentes de la matriz extracelular.</p><p class="elsevierStylePara">Los factores decrecimiento actúan sobre las células que responden aellos uniéndose a receptores de membrana específicosque median sus efectos biológicos activando o inhibiendo, enúltima instancia, una serie de genes (Fig. 3). Laexpresión de un tipo de receptores en una célula debeser considerada, por tanto, como una evidencia indirecta derespuesta a los ligandos para dicho receptor.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="129v44n3-10000301fig03.jpg" width="340" height="198"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 3.</span> Esquemas de los mecanismos de acción delos factores de crecimiento: a) como factores de crecimientopropiamente dichos, b) como factores de supervivencia celular, c)como mitógenos.</p><p class="elsevierStylePara">Los efectosbiológicos de los factores de crecimiento sobre elcartílago articular varían <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> e <span class="elsevierStyleItalic">invitro</span>, con la edad y la especie animal, depende de queactúen de forma aislada o conjunta y de la zona delcartílago o la articulación analizadas, etc.Además, la acción de los factores de crecimientosobre los condrocitos está limitada por sus proteínasligantes.<span class="elsevierStyleSup">44</span> Normalmente se acepta que los condrocitosfetales poco diferenciados y los jóvenes responden mejor alos factores tróficos y son mas sensibles a ellos. Existeuna disminución edad-dependiente en la respuesta de loscondrocitos a algunos factores tróficos y un cambio en lasensibilidad a dichas sustancias; por ejemplo, los condrocitosjóvenes responden preferentemente al PDGF-AA, mientras quelos adultos lo hacen al TGF-ß1.<span class="elsevierStyleSup">14</span></p><p class="elsevierStylePara">A lo largo delos últimos años se han ido acumulando evidenciasexperimentales y clínicas que indican que los factores decrecimiento están implicados en algunas patologíasarticulares.<span class="elsevierStyleSup">4,23</span> Sin embargo, aun se desconoce si loscambios en los niveles de factores de crecimiento y/o susreceptores observados en estas enfermedades son la causa o laconsecuencia de las mismas. En las páginas que siguen sehace una revisión del control de la biología delcartílago articular por las principales familias de factoresde crecimiento en condiciones normales y patológicas,así como sobre la potencialidad terapéutica de estasmoléculas en el tratamiento de las patologíasdegenerativas del cartílago.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Factores de crecimiento de la familia del IGF</span></p><p class="elsevierStylePara">El sistema delIGF comprende los factores de crecimiento IGF I, IGF II y la propiainsulina, sus correspondientes receptores y una serie deproteínas que regulan la disponibilidad de los factores(proteínas ligantes de los factores de crecimientoinsulina-like; IGFBPs). Los datos acerca de la localizacióny función de los IGFs en el cartílago articular sonescasos pero se acepta que deben ser semejantes a los que ejercensobre el cartílago de crecimiento.</p><p class="elsevierStylePara">Los condrocitosdel cartílago articular expresan receptores para el IGF-I,especialmente en los estratos medio y profundo (Fig. 4), y lasacciones de los IGFs sobre los condrocitos dependen de los nivelesdel factor y de su receptor, de la afinidad y disponibilidad delpropio receptor y de los niveles de IGFBP; así, ladisminución edad-dependiente en la síntesis deproteoglicanos (PG) coincide con un aumento de lasIGFBPs.<span class="elsevierStyleSup">28</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="129v44n3-10000301fig04.jpg" width="400" height="182"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 4.</span> Localización inmunohistoquímicadel receptor del IGF-I en el cartílago articular (A) y decrecimiento (B) de la rata y en cultivos primarios de condrocitoshumanos (C).</p><p class="elsevierStylePara">Los IGFs,especialmente el IGF-I, estimulan la síntesis PG,colágeno II e integrinas 3/5 a la vez que inhiben ladestrucción de la MEC, tanto durante el desarrollo como enla vida adulta. También favorecen la adhesión de loscondrocitos a la fibronectina y al colágenoII.<span class="elsevierStyleSup">28,39,41</span></p><p class="elsevierStylePara">En laosteoartritis se ha observado una expresión ysíntesis incrementada de IGF-I y sus receptores(posiblemente favorecida por la interleucina-1ß-IL-1ß) pero los condrocitosresponden menos de lo normal a dicho factor. Este fenómenose ha relacionado, al menos en parte, con un aumento de algunasIGFBP, como las IGFBP-3 y IGFBP-4.<span class="elsevierStyleSup">43</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Factores de crecimiento de la familia del FGF</span></p><p class="elsevierStylePara">Son una familiade polipéptidos relacionados estructuralmente con losmitógenos «heparin-binding». Los mejorcaracterizados son el FGF-1 o aFGF (ácido) y el FGF-2 o bFGF(básico).<span class="elsevierStyleSup">17</span> El FGF ha sido detectado en elcartílago articular y es un potente mitógeno y factorde diferenciación para los condrocitos, tanto <span class="elsevierStyleItalic">invitro</span> como <span class="elsevierStyleItalic">in vivo.</span><span class="elsevierStyleSup">19,25,41</span></p><p class="elsevierStylePara">Por otro lado,el bFGF regula la producción y degradación de loscomponentes de la MEC de una manera ambivalente ya que estimulandola síntesis de PG a la vez que suprime la síntesis decondroitin-6-sulfato. Además, potencia la acción dela IL-1, induce la expresión de su receptor y favorece laexpresión de colagenasa-3 (ver 3).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Factores de crecimiento de la familia del TGFß</span></p><p class="elsevierStylePara">Son un grupo decinco factores reguladores del crecimiento celular y de lasíntesis de componentes de la MEC. Se secretan comomoléculas inactivas que deben ser disociadas para suactivación funcional y la mayoría de sus funcioneslas ejercen actuando sobre otros factores tróficos o sobrelas IL. Así, el TGFß induce la producción de IL-6 <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> y lasIL-1ß e IL-6 regulan laexpresión de algunas isoformas de TGF en lo que puede ser unmecanismo protector contra el catabolismo del cartílagoinducido por las citoquinas.<span class="elsevierStyleSup">3</span> El TGFß se encuentra en ellíquido sinovial<span class="elsevierStyleSup">13</span> y en el propiocartílago<span class="elsevierStyleSup">27</span> y los condrocitos expresan elreceptor para él.<span class="elsevierStyleSup">11</span></p><p class="elsevierStylePara">ElTGFß es un potente mitógenopara los condrocitos articulares<span class="elsevierStyleSup">13</span> de manerabifásica dosis-dependiente lo que podría relacionarsecon la existencia de dos tipos de receptores pero en elcartílago articular sólo se han localizado losreceptores que median las reaccionesinhibidoras.<span class="elsevierStyleSup">31</span></p><p class="elsevierStylePara">Las acciones delTGFß sobre la síntesis delos componentes de la MEC son muy complejas ya que potencia lasíntesis de PG, integrinas (*3/*5 pero no *1ß1) y de inhibidorestisulares de las metaloproteasas --TIMS-- por loscondrocitos<span class="elsevierStyleSup">4,13</span> a la vez que inhibe la síntesisde colágeno II<span class="elsevierStyleSup">11</span> (Fig. 5). No obstante, algunosestudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> han demostrado que es capaz de inhibir ladeposición de PG y carece de efecto sobre la síntesisde colágeno II.<span class="elsevierStyleSup">45</span> Por otro lado, laadministración intraarticular de TGFß produce una reduccióndel tamaño y número de los condrocitoshipertróficos, aumento del hueso subcondral y de los PG y, alargo plazo, destrucción delcartílago.<span class="elsevierStyleSup">12,18</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="129v44n3-10000301fig05.jpg" width="400" height="183"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 5.</span> Efectos de la administraciónintraarticular de dosis bajas (menos de 1 ng; B) y altas(superiores a 2 ng; C) en la deteccióninmunohistoquímica de agrecanos en el cartílagoarticular de la rodilla de rata. Obsérvense las variacionesen la localización e intensidad de distribuciónrespecto a los animales controles (A).</p><p class="elsevierStylePara">Al igual quesucede en la biología normal del cartílago, laparticipación del TGFß en la patología del cartílago articular escontrovertida. El líquido sinovial de pacientes conosteoartritis y artritis reumatoide contiene niveles muy altos delas formas latentes y activas de TGFß y el mRNA del TGFß aparece aumentado en las fases tempranas de reparacióndel cartílago.<span class="elsevierStyleSup">42</span> No se conoce lasignificación de estas variaciones pero es posible que enlos estados patológicos del cartílago varíe laexpresión de receptores del TGFß que haga a los condrocitos más susceptibles a laenfermedad. Sin embargo, los estudios experimentales demuestran queel receptor II para el TGFß está disminuido en la osteoartritis y laadministración local de TGF-ß1y TGF-ß2 no modifica el curso de lainflamación aunque restaura los niveles de PG.<span class="elsevierStyleSup">14</span>Una contribución importante en la investigación sobreel papel del TGFßlo han aportado losestudios sobre ratones deficientes en los receptoresheteroméricos tipos I y II para los TGF-ßs. Estos animales muestranbifurcación del esternón y de la apófisisxifoides acompañada de degeneraciónesquelética progresiva con cifoescoleosis y gravesalteraciones articulares. La histología de lasarticulaciones afectadas ofrece un cuadro muy parecido al de laosteoartritis humana: la superficie articular es reemplazada porhueso o cartílago hipertrófico, la sinovial eshiperplásica y, frecuentemente, se encuentra metaplasiacartilaginosa en el espacio articular. Desde el punto de vistabioquímico se detectan bajos niveles de PG.<span class="elsevierStyleSup">36</span>Finalmente, los estudios realizados en líneas celulares decondrocitos transfectados con el gen del TGFß1 han demostrado que lascélulas que expresan el TGF-ß1producen colágeno II y el núcleo del proteoglicano, ala vez que inhibe la producción de la metaloproteasa-3 dematriz.<span class="elsevierStyleSup">1</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Factor de crecimiento derivado de las plaquetas(PDGF)</span></p><p class="elsevierStylePara">El PDGF es unacitoquina del que se conocen tres isoformas, AA, AB y BB siendo elheterodímero AB el que predomina en la especiehumana.<span class="elsevierStyleSup">15</span> Existen dos tipos de receptores para estospéptidos: el de tipo A liga los tres polímeros conalta afinidad, mientras que el receptor de tipo B varia su afinidadpara cada uno de ellos.<span class="elsevierStyleSup">16</span> Además, el PDGF y laIL-1 se liberan juntos durante los procesos inflamatorios y guardancomplejas relaciones entre ellos, potenciando los efectos de lasIL-1* e IL-1ß sobre lasmetaloproteasas.<span class="elsevierStyleSup">38</span></p><p class="elsevierStylePara">Los condrocitosexpresan receptores para el PDGF (Fig. 6) y, en general, se aceptaque este factor ejerce sobre ellos un efecto mitógenoedad-dependiente<span class="elsevierStyleSup">5,21</span> y favorece la producción dealgunos componentes de la MEC.<span class="elsevierStyleSup">21</span> Pero la biologíadel PDGF sobre el cartílago articular es aun pococonocida.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="129v44n3-10000301fig06.jpg" width="325" height="228"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 6.</span> Localización inmunohistoquímicadel PDGF en el cartílago articular de la rodilla de ratajoven (A) y adulta (B).</p><p class="elsevierStylePara">En estrecharelación con el PDGF se encuentra la moléculaasociada al factor de crecimiento que liga heparina --HB-GAM-- opleiotrofina, una citoquina que media algunas de las accionesatribuidas al PDGF. Su mRNA está presente en lascélulas progenitoras del cartílago durante eldesarrollo<span class="elsevierStyleSup">8,9</span> y está ausente o en cantidadesmínimas en el cartílago adulto<span class="elsevierStyleSup">30</span>. Dado quela pleiotrofina es un potente factor angiogénico, su faltade expresión en el cartílagos adulto posiblementeesté en relación con la ausencia de vasos en elcartílago (Deuel y Vega, datos no publicados).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Factor de crecimiento epidérmico (EGF)</span></p><p class="elsevierStylePara">Los datosdisponibles sobre el sistema del EGF en el cartílagoarticular son muy escasos. El EGF puede estimular laproliferación de algunos tipos de célulasmesenquimales y los condrocitos en cultivo expresan dos tipos dereceptores para él.<span class="elsevierStyleSup">34</span></p><p class="elsevierStylePara">El EGF esmitógeno para los condrocitos articulares y sobre losconstituyentes de la MEC puede favorecer o inhibir lasíntesis de PG.<span class="elsevierStyleSup">34,35</span> Además, losinhibidores de la síntesis de PG (ácido retinoico eIL-1ß) aumentan la densidad dereceptores para el EGF mientras que los tratamientos conpotenciadores de la síntesis (hormona paratiroidea y eldibutiril-cAMP) la reducen.<span class="elsevierStyleSup">35</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Neurotrofinas</span></p><p class="elsevierStylePara">Son una familiade factores de crecimiento que actúan principalmente sobrepoblaciones neuronales específicas<span class="elsevierStyleSup">33</span> y,posiblemente, sobre algunos tipos de tejidos nonerviosos.<span class="elsevierStyleSup">37</span> Las neurotrofinas actúan mediantedos tipos de receptores: los de alta afinidad (TrkA, TrkB y TrkC)son los que median sus efectos biológicos y son codificadospor los proto-oncogenes <span class="elsevierStyleItalic">trk</span>;<span class="elsevierStyleSup">33</span> el receptor debaja afinidad es la proteína p75<span class="elsevierStyleSup">LNGFR</span>, la cual hasido considerada también como miembro de la superfamilia defactores del factor de necrosis tumoral (TNF).<span class="elsevierStyleSup">2</span> Elcartílago en desarrollo expresa receptores de alta afinidadpara las neurotrofinas<span class="elsevierStyleSup">26</span> (Fig. 7) y contiene factor decrecimiento nervioso (NGF)<span class="elsevierStyleSup">10</span> que es capaz de incrementarla síntesis de ADN y de glicosaminoglicanos.<span class="elsevierStyleSup">20</span>Recientemente Vega y cols. (datos no publicados) han observado queel cartílago articular de animales deficientes enp75<span class="elsevierStyleSup">LNGFR</span> tiene una reducción es su espesor deaproximadamente el 20% y una disminución del númerode mitosis en los condrocitos.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="129v44n3-10000301fig07.jpg" width="184" height="261"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Figura 7.</span> Expresión de TrkA en los condrocitosdel cartílago articular de la rodilla deratón.</p><p class="elsevierStylePara">Por lasestrechas relaciones que mantienen las neurotrofinas con algunascélulas inflamatorias y las fibras nerviosas sensitivas seha asociada a estas substancias, especialmente al NGF, con algunaspatología del cartílago. El líquido sinovialde pacientes con artritis crónica contiene niveles elevadostanto de NGF como de anticuerpos anti-NGF.<span class="elsevierStyleSup">6</span> Lasíntesis aumentada de NGF parece ser inducida por la IL-1pero no por TNF-* y el bloqueo del NGFreduce los niveles elevados de TNF-* quenormalmente se encuentran en las artritis.<span class="elsevierStyleSup">24</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Factor inhibidor de la leucemia (LIF)</span></p><p class="elsevierStylePara">Se trata de unfactor de crecimiento con actividad pleiotrófica queestimula la liberación de PG e inhibe su síntesis encultivo. Pero existe una forma soluble de su receptor, denominadaproteína ligante del factor inhibidor de la leucemia--LIFBP-- que inhibe de manera dosis-dependiente laliberación de PG producida por el LIF y revierte lasupresión de su síntesis.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conclusiones</span></p><p class="elsevierStylePara">El papel de losfactores de crecimientos en la regulación de labiología del cartílago articular, y su potencialefecto terapéutico en algunas patologíasdegenerativas del mismo, ha hecho de estas sustancias objeto decreciente interés por parte de los investigadores yclínicos. Los datos disponibles no son concluyentes y esnecesario profundizar en los mecanismos de actuación yregulación, especialmente por las ILs, de estospéptidos. Además, la utilización de animalestransgénicos contribuirá a aclarar definitivamente lafunción de los factores de crecimiento <span class="elsevierStyleItalic">in vivo.</span> Porotro lado, los resultados experimentales obtenidos en eltratamiento de patologías articulares mediante terapiagénica con factores de crecimiento hace pensar que en lospróximos años estas moléculas tendránun lugar destacado en las especialidades médicas que seocupan de las patologías articulares.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Agradecimientos</span></p><p class="elsevierStylePara">Este estudio hasido financiado por Becas de Investigación de laFundación MAPFRE Medicina (1998, 1999). Los autoresagradecen a Genzyme TR (M. Almagro y C. Casas) el apoyobibliografíaco para la realización de estarevisión y a la Dra. A. Torreblanca (Centro deAnálisis de Imágenes, Servicio Comunes deInvestigación, Universidad de Oviedo) la ayuda prestada enla realización de las figuras 2 y 3.</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Bibliografía</span></p><p class="elsevierStylePara">1.<span class="elsevierStyleBold">Arai, Y;Kubo, T; Kobayashi, K; Takeshita, K; Takahashi, K; Ikeda, T;Imanishi, J; Takigawa, M,</span> y <span class="elsevierStyleBold">Hirasawa, Y:</span> Adenovirusvector-mediated gene transduction to chondrocytes: in vitroevaluation of therapeutic efficacy of transforming growth factor-1and heat shock protein 70 gene transduction. <span class="elsevierStyleItalic">J Rheumatol</span>,24: 1787-1795, 1997.</p><p class="elsevierStylePara">2.<span class="elsevierStyleBold">Bothwell,M:</span> p75NTR: A receptor after all. <span class="elsevierStyleItalic">Science</span>, 272: 506-507,1996.</p><p class="elsevierStylePara">3.<span class="elsevierStyleBold">Chandrasekhar, S; Harvey, AK,</span> y <span class="elsevierStyleBold">Stack, ST:</span>Degradative and repair responses of cartilage to cytokines andgrowth factors occur via distinct pathways. <span class="elsevierStyleItalic">Agents ActionsSuppl,</span> 39: 121-125, 1993.</p><p class="elsevierStylePara">4.<span class="elsevierStyleBold">Coutts,Rd; Sah, RL,</span> y <span class="elsevierStyleBold">Amiel, D:</span> Effects of growth factors oncartilage repair<span class="elsevierStyleItalic">. 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Información del artículo
ISSN: 18884415Idioma original: Español
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| 2022 Noviembre | 11 | 0 | 11 |
| 2022 Octubre | 17 | 0 | 17 |
| 2022 Septiembre | 23 | 0 | 23 |
| 2022 Agosto | 20 | 1 | 21 |
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| 2022 Febrero | 9 | 0 | 9 |
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| 2021 Julio | 10 | 2 | 12 |
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| 2021 Marzo | 15 | 3 | 18 |
| 2021 Febrero | 7 | 0 | 7 |
| 2021 Enero | 5 | 0 | 5 |
| 2018 Agosto | 2 | 0 | 2 |
| 2018 Febrero | 6 | 0 | 6 |
| 2018 Enero | 5 | 0 | 5 |
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| 2017 Julio | 3 | 0 | 3 |
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