Regulación de la biología del cartílagoarticular normal y patológico por los factores decrecimiento
Regulation of the biology of normal and pathological articularcartilage by growth factors
VEGA, J. A. y GARCIA-SUAREZ, O.
Departamento de Morfología y Biología Celular.Facultad de Medicina, Universidad de Oviedo.
Correspondencia:
J. A. VEGA.
Dpto. de Morfología y Biología Celular.
Facultad de Medicina, Univ. de Oviedo.
C/ Julián Clavería, s/n.
33006 Oviedo.
Recibido: Juliode 1999.
Aceptado: Julio de 1999.
Los condrocitosdel cartílago articular están rodeados por uncomplejo microambiente de agua y macromoléculas queconstituyen la matriz extracelular (MEC), cuya composición yorganización varía en las distintas zonas deltejido29,32 (Fig. 1). Los condrocitos producen lamayoría de los componentes de la MEC y su correctofuncionamiento es esencial para el mantenimiento de la estructura yfisiología del cartílago articular.7 Entrelas substancias implicadas en la regulación de labiología de los condrocitos se encuentran una serie demoléculas, sistémicas y/o locales, denominadasfactores de crecimiento. Se trata de polipéptidos solubles ydifusibles, que regulan la proliferación, crecimiento,diferenciación y mantenimiento del fenotipo de numerosostipos celulares, incluidos los condrocitos. Cada una de estas faseses controlada, normalmente, por diferentes factores de crecimientosi bien alguno de ellos puede intervenir en más de una ycada una de ellas puede ser regulada por más de un factor decrecimiento.13 En términos generales,actúan sobre los condrocitos estimulando la síntesisde componentes de la matriz extracelular y de una serie desubstancias capaces de bloquear la acción de las proteasasresponsables su degradación22 (Fig. 2). Noobstante, cuando actúan de manera aislada, salvo el factorde crecimiento insulina-like tipo I (IGF-I), carecen de efecto oinhiben la síntesis de los componentes de la MEC (caso delfactor de crecimiento epidérmico --EGF-- y el factor decrecimiento transformante ß-TGF-ß). Pero actuando de formaconjunta pueden potenciarse entre sí (por ejemplo, el factorde crecimiento de los fibroblatos básico --bFGF-- y elfactor de crecimiento derivado de las plaquetas --PDGF-- potencianal IGF-1).
Figura 1. Ultraestructura de los condrocitos (A) ymatriz extracelular (B) del cartílago articular de larodilla de ratón.
Figura 2. Regulación de la biología de loscondrocitos articulares por los factores de crecimiento (flechasoscuras) y las citoquinas (flechas claras). Ambos tipos desustancias, procedentes de los vasos de la cápsulaarticular, los sinoviocitos, células presentes en ellíquido sinovial o el propio cartílago, actúansobre los condrocitos y regulan la producción de loscomponentes de la matriz extracelular.
Los factores decrecimiento actúan sobre las células que responden aellos uniéndose a receptores de membrana específicosque median sus efectos biológicos activando o inhibiendo, enúltima instancia, una serie de genes (Fig. 3). Laexpresión de un tipo de receptores en una célula debeser considerada, por tanto, como una evidencia indirecta derespuesta a los ligandos para dicho receptor.
Figura 3. Esquemas de los mecanismos de acción delos factores de crecimiento: a) como factores de crecimientopropiamente dichos, b) como factores de supervivencia celular, c)como mitógenos.
Los efectosbiológicos de los factores de crecimiento sobre elcartílago articular varían in vivo e invitro, con la edad y la especie animal, depende de queactúen de forma aislada o conjunta y de la zona delcartílago o la articulación analizadas, etc.Además, la acción de los factores de crecimientosobre los condrocitos está limitada por sus proteínasligantes.44 Normalmente se acepta que los condrocitosfetales poco diferenciados y los jóvenes responden mejor alos factores tróficos y son mas sensibles a ellos. Existeuna disminución edad-dependiente en la respuesta de loscondrocitos a algunos factores tróficos y un cambio en lasensibilidad a dichas sustancias; por ejemplo, los condrocitosjóvenes responden preferentemente al PDGF-AA, mientras quelos adultos lo hacen al TGF-ß1.14
A lo largo delos últimos años se han ido acumulando evidenciasexperimentales y clínicas que indican que los factores decrecimiento están implicados en algunas patologíasarticulares.4,23 Sin embargo, aun se desconoce si loscambios en los niveles de factores de crecimiento y/o susreceptores observados en estas enfermedades son la causa o laconsecuencia de las mismas. En las páginas que siguen sehace una revisión del control de la biología delcartílago articular por las principales familias de factoresde crecimiento en condiciones normales y patológicas,así como sobre la potencialidad terapéutica de estasmoléculas en el tratamiento de las patologíasdegenerativas del cartílago.
Factores de crecimiento de la familia del IGF
El sistema delIGF comprende los factores de crecimiento IGF I, IGF II y la propiainsulina, sus correspondientes receptores y una serie deproteínas que regulan la disponibilidad de los factores(proteínas ligantes de los factores de crecimientoinsulina-like; IGFBPs). Los datos acerca de la localizacióny función de los IGFs en el cartílago articular sonescasos pero se acepta que deben ser semejantes a los que ejercensobre el cartílago de crecimiento.
Los condrocitosdel cartílago articular expresan receptores para el IGF-I,especialmente en los estratos medio y profundo (Fig. 4), y lasacciones de los IGFs sobre los condrocitos dependen de los nivelesdel factor y de su receptor, de la afinidad y disponibilidad delpropio receptor y de los niveles de IGFBP; así, ladisminución edad-dependiente en la síntesis deproteoglicanos (PG) coincide con un aumento de lasIGFBPs.28
Figura 4. Localización inmunohistoquímicadel receptor del IGF-I en el cartílago articular (A) y decrecimiento (B) de la rata y en cultivos primarios de condrocitoshumanos (C).
Los IGFs,especialmente el IGF-I, estimulan la síntesis PG,colágeno II e integrinas 3/5 a la vez que inhiben ladestrucción de la MEC, tanto durante el desarrollo como enla vida adulta. También favorecen la adhesión de loscondrocitos a la fibronectina y al colágenoII.28,39,41
En laosteoartritis se ha observado una expresión ysíntesis incrementada de IGF-I y sus receptores(posiblemente favorecida por la interleucina-1ß-IL-1ß) pero los condrocitosresponden menos de lo normal a dicho factor. Este fenómenose ha relacionado, al menos en parte, con un aumento de algunasIGFBP, como las IGFBP-3 y IGFBP-4.43
Factores de crecimiento de la familia del FGF
Son una familiade polipéptidos relacionados estructuralmente con losmitógenos «heparin-binding». Los mejorcaracterizados son el FGF-1 o aFGF (ácido) y el FGF-2 o bFGF(básico).17 El FGF ha sido detectado en elcartílago articular y es un potente mitógeno y factorde diferenciación para los condrocitos, tanto invitro como in vivo.19,25,41
Por otro lado,el bFGF regula la producción y degradación de loscomponentes de la MEC de una manera ambivalente ya que estimulandola síntesis de PG a la vez que suprime la síntesis decondroitin-6-sulfato. Además, potencia la acción dela IL-1, induce la expresión de su receptor y favorece laexpresión de colagenasa-3 (ver 3).
Factores de crecimiento de la familia del TGFß
Son un grupo decinco factores reguladores del crecimiento celular y de lasíntesis de componentes de la MEC. Se secretan comomoléculas inactivas que deben ser disociadas para suactivación funcional y la mayoría de sus funcioneslas ejercen actuando sobre otros factores tróficos o sobrelas IL. Así, el TGFß induce la producción de IL-6 in vitro y lasIL-1ß e IL-6 regulan laexpresión de algunas isoformas de TGF en lo que puede ser unmecanismo protector contra el catabolismo del cartílagoinducido por las citoquinas.3 El TGFß se encuentra en ellíquido sinovial13 y en el propiocartílago27 y los condrocitos expresan elreceptor para él.11
ElTGFß es un potente mitógenopara los condrocitos articulares13 de manerabifásica dosis-dependiente lo que podría relacionarsecon la existencia de dos tipos de receptores pero en elcartílago articular sólo se han localizado losreceptores que median las reaccionesinhibidoras.31
Las acciones delTGFß sobre la síntesis delos componentes de la MEC son muy complejas ya que potencia lasíntesis de PG, integrinas (*3/*5 pero no *1ß1) y de inhibidorestisulares de las metaloproteasas --TIMS-- por loscondrocitos4,13 a la vez que inhibe la síntesisde colágeno II11 (Fig. 5). No obstante, algunosestudios in vitro han demostrado que es capaz de inhibir ladeposición de PG y carece de efecto sobre la síntesisde colágeno II.45 Por otro lado, laadministración intraarticular de TGFß produce una reduccióndel tamaño y número de los condrocitoshipertróficos, aumento del hueso subcondral y de los PG y, alargo plazo, destrucción delcartílago.12,18
Figura 5. Efectos de la administraciónintraarticular de dosis bajas (menos de 1 ng; B) y altas(superiores a 2 ng; C) en la deteccióninmunohistoquímica de agrecanos en el cartílagoarticular de la rodilla de rata. Obsérvense las variacionesen la localización e intensidad de distribuciónrespecto a los animales controles (A).
Al igual quesucede en la biología normal del cartílago, laparticipación del TGFß en la patología del cartílago articular escontrovertida. El líquido sinovial de pacientes conosteoartritis y artritis reumatoide contiene niveles muy altos delas formas latentes y activas de TGFß y el mRNA del TGFß aparece aumentado en las fases tempranas de reparacióndel cartílago.42 No se conoce lasignificación de estas variaciones pero es posible que enlos estados patológicos del cartílago varíe laexpresión de receptores del TGFß que haga a los condrocitos más susceptibles a laenfermedad. Sin embargo, los estudios experimentales demuestran queel receptor II para el TGFß está disminuido en la osteoartritis y laadministración local de TGF-ß1y TGF-ß2 no modifica el curso de lainflamación aunque restaura los niveles de PG.14Una contribución importante en la investigación sobreel papel del TGFßlo han aportado losestudios sobre ratones deficientes en los receptoresheteroméricos tipos I y II para los TGF-ßs. Estos animales muestranbifurcación del esternón y de la apófisisxifoides acompañada de degeneraciónesquelética progresiva con cifoescoleosis y gravesalteraciones articulares. La histología de lasarticulaciones afectadas ofrece un cuadro muy parecido al de laosteoartritis humana: la superficie articular es reemplazada porhueso o cartílago hipertrófico, la sinovial eshiperplásica y, frecuentemente, se encuentra metaplasiacartilaginosa en el espacio articular. Desde el punto de vistabioquímico se detectan bajos niveles de PG.36Finalmente, los estudios realizados en líneas celulares decondrocitos transfectados con el gen del TGFß1 han demostrado que lascélulas que expresan el TGF-ß1producen colágeno II y el núcleo del proteoglicano, ala vez que inhibe la producción de la metaloproteasa-3 dematriz.1
Factor de crecimiento derivado de las plaquetas(PDGF)
El PDGF es unacitoquina del que se conocen tres isoformas, AA, AB y BB siendo elheterodímero AB el que predomina en la especiehumana.15 Existen dos tipos de receptores para estospéptidos: el de tipo A liga los tres polímeros conalta afinidad, mientras que el receptor de tipo B varia su afinidadpara cada uno de ellos.16 Además, el PDGF y laIL-1 se liberan juntos durante los procesos inflamatorios y guardancomplejas relaciones entre ellos, potenciando los efectos de lasIL-1* e IL-1ß sobre lasmetaloproteasas.38
Los condrocitosexpresan receptores para el PDGF (Fig. 6) y, en general, se aceptaque este factor ejerce sobre ellos un efecto mitógenoedad-dependiente5,21 y favorece la producción dealgunos componentes de la MEC.21 Pero la biologíadel PDGF sobre el cartílago articular es aun pococonocida.
Figura 6. Localización inmunohistoquímicadel PDGF en el cartílago articular de la rodilla de ratajoven (A) y adulta (B).
En estrecharelación con el PDGF se encuentra la moléculaasociada al factor de crecimiento que liga heparina --HB-GAM-- opleiotrofina, una citoquina que media algunas de las accionesatribuidas al PDGF. Su mRNA está presente en lascélulas progenitoras del cartílago durante eldesarrollo8,9 y está ausente o en cantidadesmínimas en el cartílago adulto30. Dado quela pleiotrofina es un potente factor angiogénico, su faltade expresión en el cartílagos adulto posiblementeesté en relación con la ausencia de vasos en elcartílago (Deuel y Vega, datos no publicados).
Factor de crecimiento epidérmico (EGF)
Los datosdisponibles sobre el sistema del EGF en el cartílagoarticular son muy escasos. El EGF puede estimular laproliferación de algunos tipos de célulasmesenquimales y los condrocitos en cultivo expresan dos tipos dereceptores para él.34
El EGF esmitógeno para los condrocitos articulares y sobre losconstituyentes de la MEC puede favorecer o inhibir lasíntesis de PG.34,35 Además, losinhibidores de la síntesis de PG (ácido retinoico eIL-1ß) aumentan la densidad dereceptores para el EGF mientras que los tratamientos conpotenciadores de la síntesis (hormona paratiroidea y eldibutiril-cAMP) la reducen.35
Neurotrofinas
Son una familiade factores de crecimiento que actúan principalmente sobrepoblaciones neuronales específicas33 y,posiblemente, sobre algunos tipos de tejidos nonerviosos.37 Las neurotrofinas actúan mediantedos tipos de receptores: los de alta afinidad (TrkA, TrkB y TrkC)son los que median sus efectos biológicos y son codificadospor los proto-oncogenes trk;33 el receptor debaja afinidad es la proteína p75LNGFR, la cual hasido considerada también como miembro de la superfamilia defactores del factor de necrosis tumoral (TNF).2 Elcartílago en desarrollo expresa receptores de alta afinidadpara las neurotrofinas26 (Fig. 7) y contiene factor decrecimiento nervioso (NGF)10 que es capaz de incrementarla síntesis de ADN y de glicosaminoglicanos.20Recientemente Vega y cols. (datos no publicados) han observado queel cartílago articular de animales deficientes enp75LNGFR tiene una reducción es su espesor deaproximadamente el 20% y una disminución del númerode mitosis en los condrocitos.
Figura 7. Expresión de TrkA en los condrocitosdel cartílago articular de la rodilla deratón.
Por lasestrechas relaciones que mantienen las neurotrofinas con algunascélulas inflamatorias y las fibras nerviosas sensitivas seha asociada a estas substancias, especialmente al NGF, con algunaspatología del cartílago. El líquido sinovialde pacientes con artritis crónica contiene niveles elevadostanto de NGF como de anticuerpos anti-NGF.6 Lasíntesis aumentada de NGF parece ser inducida por la IL-1pero no por TNF-* y el bloqueo del NGFreduce los niveles elevados de TNF-* quenormalmente se encuentran en las artritis.24
Factor inhibidor de la leucemia (LIF)
Se trata de unfactor de crecimiento con actividad pleiotrófica queestimula la liberación de PG e inhibe su síntesis encultivo. Pero existe una forma soluble de su receptor, denominadaproteína ligante del factor inhibidor de la leucemia--LIFBP-- que inhibe de manera dosis-dependiente laliberación de PG producida por el LIF y revierte lasupresión de su síntesis.
Conclusiones
El papel de losfactores de crecimientos en la regulación de labiología del cartílago articular, y su potencialefecto terapéutico en algunas patologíasdegenerativas del mismo, ha hecho de estas sustancias objeto decreciente interés por parte de los investigadores yclínicos. Los datos disponibles no son concluyentes y esnecesario profundizar en los mecanismos de actuación yregulación, especialmente por las ILs, de estospéptidos. Además, la utilización de animalestransgénicos contribuirá a aclarar definitivamente lafunción de los factores de crecimiento in vivo. Porotro lado, los resultados experimentales obtenidos en eltratamiento de patologías articulares mediante terapiagénica con factores de crecimiento hace pensar que en lospróximos años estas moléculas tendránun lugar destacado en las especialidades médicas que seocupan de las patologías articulares.
Agradecimientos
Este estudio hasido financiado por Becas de Investigación de laFundación MAPFRE Medicina (1998, 1999). Los autoresagradecen a Genzyme TR (M. Almagro y C. Casas) el apoyobibliografíaco para la realización de estarevisión y a la Dra. A. Torreblanca (Centro deAnálisis de Imágenes, Servicio Comunes deInvestigación, Universidad de Oviedo) la ayuda prestada enla realización de las figuras 2 y 3.
Bibliografía
1.Arai, Y;Kubo, T; Kobayashi, K; Takeshita, K; Takahashi, K; Ikeda, T;Imanishi, J; Takigawa, M, y Hirasawa, Y: Adenovirusvector-mediated gene transduction to chondrocytes: in vitroevaluation of therapeutic efficacy of transforming growth factor-1and heat shock protein 70 gene transduction. J Rheumatol,24: 1787-1795, 1997.
2.Bothwell,M: p75NTR: A receptor after all. Science, 272: 506-507,1996.
3.Chandrasekhar, S; Harvey, AK, y Stack, ST:Degradative and repair responses of cartilage to cytokines andgrowth factors occur via distinct pathways. Agents ActionsSuppl, 39: 121-125, 1993.
4.Coutts,Rd; Sah, RL, y Amiel, D: Effects of growth factors oncartilage repair. Instr Course Lect, 46: 487-494,1997.
5.Deuel,TF: Polypeptide growth factors: roles in normal and abnormalcell growth. Annu Rev Cell Biol, 3: 443-492,1987.
6.Dicou, E;Perrot, S; Menkes, CJ; Masson, C, y Nerriere, V: Nervegrowth factor (NGF) autoantibodies and NGF in the synovial fluid:implications in spondylarthropaties. Autoimmunity, 24: 1-9,1996.
7.Dijkgraaf,LC; De Bon, T LGM; Boering, G, y Liem, RSB: Normalcartilage structure, biochemistry and metabolism: a review of theliterature. J Oral Maxillofac Surg, 53: 924-929,1995.
8.Dreyfus,J; Brunet-De Carvalho, N; Duprez, D; Raulais, D, y Vigny,M: HB-GAM/pleiotrophin: localization of mRNA and protein in thechicken developing leg. Int J Dev Biol, 42: 189-198,1998.
9.Dreyfus,J; Brunet-De Carvalho, N; Duprez, D; Raulais, D, y Vigny,M: HB-GAM/pleiotrophin but not RIHB/midkine enhanceschondrogenesis in micromass culture. Exp Cell Res, 241:171-180, 1998.
10.Frenkel,SR; Guerra, LA; Mitchell, OG, y Singh, IJ: Nerve growthfactor in skeletal tissues of embryonic chick. Cell TissueRes, 260: 507-511, 1990.
11.Glansbeek, HL; Van Der Kraan, PM; Lafeber, FP; Vitters,EL, y Van Den Berg, WB: Species-specific expression oftype II TGF- receptor isoforms by articular chondrocytes: effect ofproteoglycan depletion and aging. Cytokine, 9: 347-351,1997.
12.Glansbeek, HL; Van Beuningen, HM; Vitters, EL; Van DerKraan, PM, y Van Den Berg, WB: Stimulation of articularcartilage repair in established arthritis by local administrationof transforming growth factor- into murine knee joints. LabInvest, 78: 133-142, 1998.
13.Guerne,PA; Sublet, A, y Lotz, M: Growth factor responsivenessof human articular chondrocytes: distinct profiles in primarychondrocytes, subcultures chondrocytes, and fibroblasts. J CellPhysiol, 158: 476-484, 1994.
14.Guerne,PA; Blanco, F; Kaelin, A; Desgeorges, A, y Lotz, M:Growth factor responsiveness of human articular chondrocytes inaging and development. Arthritis Rheum, 38: 960-968,1995.
15.Hart, CE;Bailey, M; Curtis, DA; Osborn, S; Raines, E; Ross, R, yForstrom, JW: Purification of PDGF-AB and PDGF-BB from humanpatelets extracts and identification of all three-PDGF dimers inhuman patelets. Biochemistry, 29: 166-172, 1990.
16.Hart, CE;Forstrom, JW; Kelly, JD; Seifer, RA; Smith, RAa; Ross, R; Murray,MJ, y Bowen-Pope, DF: Two classes of PDGF receptorrecognizes different isoforms of PDGF. Science, 240:1529-1531, 1988.
17.Huges,SE: Differential expression of the fibroblastic growth factorreceptor (FGFR) multigene family in normal human adult tissues.J Histochem Cytochem, 45: 1005-1019, 1997.
18.Hulth, A;Johnell, O; Miyazono, K; Lindberg, L; Heinegard, D, yHeldin, CH: Effect of transforming growth factor- andplatelet-derived growth factor-BB on articular cartilage inrats. J Orthop Res, 14: 547-553, 1996.
19.Kato,Y, e Iwamoto, M: Fibroblastic growth factor is aninhibitor of chondrocyte terminal differentiation. J BiolChem, 265: 5903-5909, 1990.
20.Kawamura,M, y Urist, MR: Growth factors, mitogens, cytokines, andbone morphogenetic protein in induced chodrogenesis in tissueculture. Dev Biol, 130: 435-442, 1998.
21.Kieswetter, K; Schwartz, Z; Alderete, M; Dean, DD, yBoyan, BD: Platelet derived growth factor stimulateschondrocyte proliferation but prevents endochondral maturation.Endocrine, 6: 257-264, 1997.
22.Malemud,CJ: The role of growth factors in cartilage metabolism.Rheum Dis Clin North Am, 19: 569-580, 1993.
23.Mankin,HJ; Jennings, LC; Treadwell, BV, y Trippel, SB: Growthfactors and articular cartilage. J Rheumatol Suppl, 27:66-67, 1991.
24.Manni,L, y Aloe, L: Role of IL-1 and TNF-alpha in theregulation of NGF in experimentally induced arthritis in mice.Reumathol Int, 18: 97-102, 1998.
25.Matsusaki, M; Ochi, M; Uchio, Y; Shu, N; Kurioka, H;Kawasaki, K, y Adachi, N: Effect of basic fibroblasticgrowth factor on proliferation and phenotype expression ofchondrocytes embedded in collagen gel. Gen Pharmacol, 31:759-764, 1998.
26.Mitsiadis, TA; Wroblewski, J; Urdiales, JL; Becker, E;Martin-Zanca, D; Rudkin, BB, y Lendahl, U: Expression ofTrk receptors during cartilage differentiation. Ann N Y AcadSci, 785: 298-300, 1996.
27.Morales,TI; Joce, ME; Sobel, ME, y Roberts, AB: Autocrineproduction of TGF by calf articular cartilage. Trans Orthop ResSoc, 15: 109-113, 1990.
28.Morales,T: The role and content of endogenous insulin-like growthfactor-binding proteins in bovine articular cartilage. ActaBiochem Biophys, 343: 164-172, 1997.
29.Muir,H: The chondrocyte, architect of cartilage. Biomechanics,structure, function and molecular biology of cartilage matrixmacromolecules. Bioessays, 17: 1039-1048, 1995.
30.Neame,PJ; Young, CN; Brock, CW; Treep, JT; Ganey, TM; Sasse, J, yRosenberg, LC: Pleiotrophin is an abundant protein indissociative extracts of bovine fetal epiphyseal cartilage andnasal cartilage from newborns. J Orthop Res, 11: 479-491,1993.
31.O'keefe,RJ; Crabb, ID; Ouzas, JE, y Rosier, RN: Differentialexpression of transforming growth factor- receptors and biologicaleffects in chondrocytes. Trans Orthop Res Soc, 15: 114-119,1990.
32.Poole,CA: Articular cartilage chondroms: form, function and failure.J Anat, 191: 1-13, 1997.
33.Reichardt, LF, y Fariñas, I:Neurotrophic factors and their receptors. Roles in neuronaldevelopment. En: Cowan, WM; Jessell, TM y Zipursky, SL (Eds.):Molecular and Cellular Approaches to Neural Development. NewYork: Oxford University Press, 1997, 220-263.
34.Ribault,D; Khatib, AM; Panasyuk, A; Barbara, A; Bouizar, Z, yMitrovic, RD: Mitogenic and metabolic actions of epidermalgrowth factor on rat articular chondrocytes: modulation by fetalcalf serum, transforming growth factor-, and tyrphostin. ArchBiochem Biophys, 337: 149-158, 1997.
35.Ribault,D; Habib, M; Abdel-Majid, K; Barbara, A, y Mitrovic, D:Age-related decrease in the responsiveness of rat articularchondrocyte of rat articular chondrocytes to EGF is associated withassociated with diminished number and affinity for the ligand ofcell surface binding sites. Mech Ageing Dev, 100: 25-40,1998.
36.Serra, R;Johnson, M; Filvaroff, EH; Laborde, J; Sheehan, DM; Derynck, R,y Moses, HL: Expression of a truncated, kinase-defectiveTGF- type II receptor in mouse skeletal tissue promotes terminalchondrocyte differentiation and ostearthritis. J Cell Biol,139: 541-552, 1997.
37.Shibayama, E, y Koizumi, H: Cellularlocalization of the trk neurotrophin receptor family in humannon-neuronal tissues. Am J Pathol, 148: 1807-1818,1996.
38.Smith,RJ; Justen, JM; Sam, LM; Rohloff, NA; Brunden, MN, y Chin,JE: Platelet-derived growth factor potentiates cellularresponses of articular chondrocytes to interleukin-1. ArthrRheum, 34: 697-706, 1991.
39.Takigawa,M; Okawa, T; Pan, H; Aoki, C; Takahashi, K; Zue, J; Suzuki, F,y Kinoshita, A: Insulin-like growth factors I and II areautocrine factors in stimulating proteoglycan synthesis, a markerof differentiated chondrocytes, acting through their respectivereceptors on a clonal human chondrosarcoma-derived chondrocyte cellline HCS-2/8. Endocrinology, 138: 4390-4400,1997.
40.Thumb,N: Function of cytokines in cartilage degradation. Wien medwochenschr, 145: 99-100, 1995.
41.Trippel,SB: Growth factor actions on articular cartilage. JRheumatol Suppl, 43: 129-132, 1995.
42.Van DerKraan, PM; Glansbeek, HL; Vitters, EL, y Van Den Berg,WB: Early elevation of transforming growth factor- decorin, andbiglycan mRNA levels during cartilage matrix restoration after mildproteoglycan depletion. J Rheumatol, 24: 543-549,1997.
43.Verschure, PJ; Marle, JV; Joosten, LA; Helsen, MM;Lafeber, FP, y Berg, WB: Localization of insulin-likegrowth factor-1 receptor in human normal and osteoarthriticcartilage in relation to proteoglycan synthesis and content. BrJ Rheumatol, 35: 1044-1055, 1996.
44.Wu, SM;Patel, DD, y Pizzo, SV: Oxidized 2-macroglobulin (2M)differentially regulates receptor binding by cytokines/growthfactors: implications for tissue injury and repair mechanisms ininflammation. J Immunol, 161: 4356-4365, 1998.
45. Xu, C;Oyajobi, BO; Frazer, A; Dozaci, LD; Russell, RG, yHollander, AP: Effects of growth factors and interleukin-1alpha on proteoglycan and type II collagen turnover in bovine nasaland articular chondrocyte pellet cultures. Endocrinology,137: 3557-3565, 1996.
