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Inicio Revista Española de Cirugía Ortopédica y Traumatología Modelo murino de lesión osteocondral: alternativa para trabajos experimentales
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INVESTIGACIÓN
Modelo murino de lesión osteocondral: alternativa para trabajos experimentales
Osteochodral lesion mouse model: An alternative for experimental work
R. Martinez
Autor para correspondencia
doctormartinez@gmail.com

Autor para correspondencia.
, D. Figueroa, R. Calvo, P. Conget, M. Gallegos, F. Figueroa, X. Ahumada
Facultad de Medicina Clínica Alemana-Universidad del Desarrollo, Santiago, Chile
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Por ello&#44; el desarrollo de modelos animales de experimentaci&#243;n es fundamental en los trabajo de investigaci&#243;n para desarrollar estrategias terap&#233;uticas innovadoras&#44; entre las que actualmente se encuentran la utilizaci&#243;n de plasma rico en plaquetas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#44; el implante aut&#243;logo de condrocitos asociados a membrana y&#44; m&#225;s recientemente&#44; algunas experiencias con c&#233;lulas mesenquimales pluripotenciales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#44; reafirmando la importancia de este tipo de modelos experimentales&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la bibliograf&#237;a se recogen m&#250;ltiples modelos animales en las investigaciones relativas a LOC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#8211;7</span></a>&#44; entre los que destacan los modelos con animales medianos &#40;conejos y perros&#41; y grandes &#40;ovejas y caballos&#41;&#46; Sin embargo&#44; hay pocas evaluaciones de los modelos de roedores para el estudio de patolog&#237;as osteocondrales&#44; pese a que por sus bajos costos&#44; altas tasas de reproducci&#243;n y facilidades de manutenci&#243;n son modelos altamente deseables&#46; La principal cr&#237;tica planteada a estos animales es su alta tasa de reparaci&#243;n espont&#225;nea de las LOC&#44; siendo utilizados fundamentalmente en estudios sobre alteraciones gen&#233;ticas para generar una OA espont&#225;nea<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#46; Sin embargo&#44; reparaci&#243;n potencial de las LOC en modelos de ratones adultos no se ha validado en ning&#250;n estudio publicado&#46; El objetivo del presente trabajo es analizar un modelo murino adulto de LOC cr&#237;tica que sea reproducible y de bajo costo para estudios de experimentaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Material y m&#233;todo</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Animales</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Previa aprobaci&#243;n del comit&#233; de bio&#233;tica de nuestra instituci&#243;n&#44; 20 ratones hembra de cepa BKS de 15 semanas fueron obtenidos del bioterio de nuestra instituci&#243;n de acuerdo con las normas de manejo animal del <span class="elsevierStyleItalic">Animal Care of the US National Institutes of Health</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Modelo quir&#250;rgico de lesi&#243;n osteocondral</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los animales fueron anestesiados inhalatoriamente con una mezcla de sevoflurano&#47;ox&#237;geno en relaci&#243;n 3&#37;&#47;32&#37;&#46; En ambas rodillas del animal&#44; se realiz&#243; el mismo procedimiento quir&#250;rgico&#46; Con un bistur&#237; n&#250;mero 15 se efectu&#243; un abordaje longitudinal parapatelar medial en extensi&#243;n de las extremidades inferiores hasta exponer el aparato extensor&#46; Posteriormente se procedi&#243; a una artrotom&#237;a parapatelar medial luxando digitalmente hacia lateral la patela&#44; dejando expuesto de esta forma los c&#243;ndilos y la tr&#243;clea femoral&#46; Mediante visualizaci&#243;n con lupas quir&#250;rgicas&#44; se identific&#243; el surco troclear y&#44; con un aguja 25 G &#40;0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm di&#225;metro&#41;&#44; se realiz&#243; una LOC &#250;nica en la regi&#243;n central&#44; penetrando hasta atravesar el hueso subcondral &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Bajo visualizaci&#243;n directa&#44; se realiz&#243; la reducci&#243;n del aparato extensor&#44; confirm&#225;ndose la adecuada movilidad de la articulaci&#243;n patelo-femoral&#46; El cierre de la artrotom&#237;a parapatelar medial y del abordaje de piel se realiz&#243; con 2 planos de prolene 6&#46;0 con punto corrido&#46; Se finaliz&#243; la anestesia inhalatoria y se administr&#243; 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg de tramadol sublingual para analgesia&#46; A los animales se les permiti&#243; movilidad <span class="elsevierStyleItalic">ad libitum</span> inmediatamente finalizada la cirug&#237;a&#46; No hubo complicaciones quir&#250;rgicas&#44; sobreviviendo todos los animales&#46; Los animales&#44; una vez despertados de la anestesia&#44; no presentaron dificultades mayores a la deambulaci&#243;n con sus 4 extremidades &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Sacrificio y obtenci&#243;n de piezas quir&#250;rgicas</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diez animales fueron sacrificados al s&#233;ptimo d&#237;a y otros 10 animales el d&#237;a 14 tras la cirug&#237;a mediante una inyecci&#243;n intraperitoneal de pentobarbital s&#243;dico&#44; a dosis de 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#46; Se repiti&#243; el abordaje quir&#250;rgico ya explicado&#44; exponi&#233;ndose el aparato extensor hasta el tercio medio del muslo&#46; Se seccion&#243; la musculatura flexora y extensora de la rodilla&#44; liber&#225;ndola de sus inserciones &#243;seas de proximal a distal&#44; logrando de esta forma el desplazamiento por delante de todo el aparato extensor y dejando expuesta la zona de los c&#243;ndilos femorales&#46; Con apoyo de lupas quir&#250;rgicas&#44; se procedi&#243; a desarticular cuidadosamente la regi&#243;n proximal de la rodilla&#44; evitando da&#241;ar el cart&#237;lago articular durante el procedimiento&#46; Al obtener las piezas quir&#250;rgicas&#44; se produjo la fractura de los c&#243;ndilos femorales en una rodilla del grupo de 7 d&#237;as y en una rodilla en el grupo de 14 d&#237;as&#46; Las muestras as&#237; obtenidas fueron fijadas en paraformaldeh&#237;do al 4&#37;&#44; durante 48 h&#44; previo a su inclusi&#243;n en parafina&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">An&#225;lisis histol&#243;gico</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De las muestras incluidas en parafina&#44; se realizaron cortes histol&#243;gicos de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;m los cuales fueron te&#241;idos con hematoxilina-eosina y safranina-O&#46; Para evaluar la reparaci&#243;n o regeneraci&#243;n producidas en las lesiones inducidas&#44; se utiliz&#243; la escala semicuantitativa para la reparaci&#243;n del cart&#237;lago articular de la <span class="elsevierStyleItalic">International Cartilage Repair Society II</span>&#46; Esta escala mediante un an&#225;lisis de 6 variables &#40;porcentaje de llenado del defecto&#44; continuidad de la superficie articular&#44; restauraci&#243;n de la arquitectura osteocondral&#44; integraci&#243;n del tejido reparatorio&#44; morfolog&#237;a celular del tejido regenerativo condral y metacromasia&#41; ofrece una puntuaci&#243;n que indica la calidad de la reparaci&#243;n obtenida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">An&#225;lisis estad&#237;stico</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realiz&#243; una estad&#237;stica descriptiva de los valores obtenidos y para evaluar diferencias significativas &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41;&#44; entre los grupos&#44; se utiliz&#243; el test de U de Mann-Whitney para muestras continuas&#46;</p></span></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Resultados</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las 38 rodillas evaluadas &#40;19 rodillas por cada per&#237;odo&#41;&#44; las LOC fueron visibles macrosc&#243;picamente y microsc&#243;picamente tanto al d&#237;a 7 como al d&#237;a 14&#46; Al realizar el an&#225;lisis microsc&#243;pico&#44; se detect&#243; una soluci&#243;n de continuidad en la superficie condral compatible con el instrumental utilizado para la realizaci&#243;n de la LOC de 0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm de di&#225;metro en todas las muestras analizadas&#46; Por su parte&#44; la profundidad de la lesi&#243;n en todos los casos comprometi&#243; al menos hasta la fisis del animal &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a> A y B&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al analizar los cortes histol&#243;gicos a los 7 d&#237;as&#44; se encontr&#243; un tejido conectivo reparativo de caracter&#237;sticas inflamatorias&#44; sin observar la presencia de condrocitos en la regi&#243;n da&#241;ada &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a> A&#41;&#46; En la tinci&#243;n con safranina-O se observ&#243; que&#44; pese a este intento de reparaci&#243;n&#44; las caracter&#237;sticas de la matriz extracelular en la zona de la lesi&#243;n fueron claramente diferentes de las del tejido condral circundante&#44; con una notable disminuci&#243;n en la cantidad de glucosaminoglicanos&#46; La puntuaci&#243;n histol&#243;gica obtenida fue de 4&#44;2 &#177; 0&#44;29&#44; mostrando diferencias significativas con la regi&#243;n control &#40;cart&#237;lago normal&#44; 22 puntos&#44; p &#60; 0&#44;001&#41;&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el grupo de animales evaluados a los 14 d&#237;as&#44; los resultados histol&#243;gicos fueron similares a los descritos&#44; destacando una menor presencia de c&#233;lulas inflamatorias&#46; En una rodilla se determin&#243; un cuadro compatible con una osteomielitis aguda en comunicaci&#243;n con la LOC inducida&#46; Al analizar la puntuaci&#243;n histol&#243;gica obtenida&#44; esta fue de 4&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;33&#44; existiendo diferencias significativas con la regi&#243;n control &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#46; Al comparar los resultados obtenidos entre los 2 tiempos evaluados&#44; estos no mostraron diferencias significativas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Discusi&#243;n</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han planteado diferentes modelos animales para el estudio de la fisiolog&#237;a y la fisiopatolog&#237;a condral&#44; destacando la utilizaci&#243;n de animales menores&#44; como conejos y perros&#44; y mayores&#44; como ovejas y caballos&#46; Sin embargo&#44; las complejidades en la utilizaci&#243;n de este tipo de animales han generado que la disponibilidad de estos modelos sea limitada&#44; en especial para estudios en los que se est&#225; iniciando la transferencia de conocimientos desde modelos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro&#46;</span> Los animales menores&#44; entre los que se encuentran los roedores&#44; presentan ventajas comparativas para el desarrollo de la investigaci&#243;n m&#233;dica&#44; destacando sus bajos costos de manutenci&#243;n&#44; alta tasa de reproducci&#243;n&#44; corto tiempo experimental y reproducibilidad de sus resultados&#44; adem&#225;s de existir animales at&#237;micos&#44; transg&#233;nicos y <span class="elsevierStyleItalic">knockout</span> para ciertas patolog&#237;as&#44; por lo que son una alternativa atractiva como primer modelo animal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre las principales desventajas atribuidas a los modelos experimentales con roedores se describe el peque&#241;o tama&#241;o de la articulaci&#243;n&#44; el bajo grosor del cart&#237;lago articular y la alta tasa de regeneraci&#243;n o reparaci&#243;n espont&#225;nea que mantendr&#237;an durante su vida adulta debido a la persistencia de la fisis&#44; lo cual pudiera influir negativamente en el momento de evaluar terapias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Sin embargo&#44; al revisar la bibliograf&#237;a disponible&#44; no hemos encontrado publicaciones de modelos en ratones adultos en que se describa esta regeneraci&#243;n o reparaci&#243;n espont&#225;nea de las lesiones condrales u osteocondrales&#44; existiendo solo una publicaci&#243;n de LOC enfocado en ratones j&#243;venes &#40;8 semanas&#41;&#44; en los cuales se demostr&#243; parcialmente esta capacidad reparativa intr&#237;nseca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; De manera similar&#44; en animales que comparten gran parte de las caracter&#237;sticas descritas con nuestro modelo&#44; como son las ratas&#44; se han desarrollado adecuados estudios de alternativas terap&#233;uticas para el estudio de las LOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestros resultados fueron consistentes tanto a los 7 como a los 14 d&#237;as en la capacidad de generar LOC reproducibles y de un tama&#241;o cr&#237;tico que&#44; si bien inducen un proceso reparativo por parte del organismo&#44; como se puede apreciar por la llegada de c&#233;lulas inflamatorias&#44; no logran ser adecuadamente recubiertas por neotejido condral&#44; lo cual se vio reflejado en los puntajes histol&#243;gicos&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si bien se reconoce que las c&#233;lulas progenitoras derivadas de la fisis en los murinos tienen la potencialidad de reparar los da&#241;os a nivel articular&#44; al igual que lo que ocurre en el ser humano&#44; los procesos moleculares e histol&#243;gicos por el que se produce esta reparaci&#243;n no est&#225;n del todo aclarados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Conocido es que la embriog&#233;nesis del cart&#237;lago articular es temprana en los murinos&#44; pudiendo identificarse el cart&#237;lago articular a las 2 semanas de desarrollo embrionario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; lo cual induce a pensar que el tiempo necesario para regenerar el cart&#237;lago da&#241;ado debiera estar en este orden de magnitud&#46; Por ello&#44; los tiempos evaluados en el presente trabajo &#40;7 y 14 d&#237;as de evoluci&#243;n natural de la LOC&#41; permiten determinar la potencialidad de reparaci&#243;n innata del animal adulto&#44; siendo a nuestro juicio estos cortos tiempos de seguimiento requeridos una fortaleza de nuestro modelo propuesto&#46; Lo anterior adem&#225;s se apoya en la disminuci&#243;n en la respuesta reparativa inicial&#44; caracteriz&#225;ndose por una disminuci&#243;n del componente celular de c&#233;lulas inflamatorias vista a los 14 d&#237;as&#44; fen&#243;meno similar al publicado en modelos de LOC de otras especies animales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; La baja puntuaci&#243;n histol&#243;gica obtenida en los 2 tiempos evaluados es concordante con la baja capacidad de los animales adultos de reparar esta lesi&#243;n cr&#237;tica generada independiente de la persistencia de la fisis y nos parece fundamental&#44; ya que demuestra que nuestro modelo quir&#250;rgico permitir&#225; observar mejoras significativas en relaci&#243;n con la capacidad regenerativa de ciertos tratamientos&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro de las limitaciones espec&#237;ficas de nuestro modelo est&#225; el hecho de que el modelo animal propuesto no corresponde a las LOC cl&#225;sicas que se aprecian en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; tanto por mecanismo causal como por la zona en la que estas se producen&#46; En humanos&#44; las LOC se presentan principalmente en los c&#243;ndilos femorales&#44; los cuales&#44; al ser zona de carga&#44; tienen un comportamiento diferente en relaci&#243;n con su potencialidad de reparaci&#243;n&#46; Por lo anteriormente expuesto&#44; el modelo murino adulto de LOC cr&#237;tica a nivel de la tr&#243;clea femoral mostrado en este estudio es altamente reproducible&#46; En nuestros resultados&#44; la potencialidad de regeneraci&#243;n innata del animal secundaria a la presencia de fisis durante la vida adulta no logr&#243; 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de experimentaci&#243;n humana responsable y de acuerdo con la Asociaci&#243;n M&#233;dica Mundial y la Declaraci&#243;n de Helsinki&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Confidencialidad de los datos</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Derecho a la privacidad y consentimiento informado</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p></span></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Financiaci&#243;n</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para la realizaci&#243;n de este estudio se cont&#243; con el apoyo de fondos concursables de investigaci&#243;n de la Universidad del Desarrollo &#40;proyecto 23&#46;400&#46;099&#41; y de la Sociedad Chilena de Ortopedia y Traumatolog&#237;a&#44; sin que estos recursos hayan generado conflictos de inter&#233;s que declarar&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Conflicto de intereses</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Categor&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Puntuaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Porcentaje de llenado del defecto</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>75&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>25&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Continuidad de la superficie articular</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Suave y continuo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Rugoso pero continuo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Discontinuo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Restauraci&#243;n de la arquitectura osteocondral</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Claramente diferenciado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>No claro &#40;heterog&#233;neo&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Pobre &#40;compartimentalizaci&#243;n &#243;seo-condral&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>No existente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Integraci&#243;n del tejido reparativo</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Completo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Parcial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Pobre&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Morfolog&#237;a celular del tejido regenerativo del cart&#237;lago articular</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hialino con arquitectura zonal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hialino sin arquitectura zonal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Cart&#237;lago h&#237;brido fibrohialino&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Fibrocart&#237;lago&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Tejido fibroso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Tinci&#243;n de matriz &#40;metacromasia&#41;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Normal &#40;comparado con cart&#237;lago adyacente&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Levemente reducida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Marcadamente reducida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Sin tinci&#243;n metacrom&#225;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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Información del artículo
ISSN: 18884415
Idioma original: Español
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