INTRODUCCION
A pesar de los numerosos estudios realizados, no se ha podido establecer una relación definitiva entre el hábito de fumar y el riesgo para padecer la enfermedad de Alzheimer (EA). Muchas de las manifestaciones clínicas de la EA se han atribuido a alteraciones en la neurotransmisión mediada por acetilcolina (ACh) (1-3). En el cerebro de afectados se ha demostrado que existe un déficit de ACh cortical y disminución de la población neuronal en núcleos basales, principalmente el de Meynert, que otorga la principal aferencia colinérgica a la corteza. El conocimiento de estos hechos permitió elaborar la primera hipótesis patogénica sobre la enfermedad, conocida como hipótesis colinérgica. Por otro lado, se ha sugerido un posible efecto neuroprotector del tabaco, ya que la nicotina podría aumentar la transmisión colinérgica a través de la regulación positiva de los receptores nicotínicos cerebrales (4). Existen dos tipos de evidencia que parecen apoyar esta acción neuroprotectora:
1. Varios estudios han concluido que la administración de nicotina a individuos con EA mejora sus puntuaciones en pruebas neuropsicológicas que evalúan la función cognitiva (5, 6).
2. En otro tipo de estudios, de carácter epidemiológico, y que en común poseen el uso de la estrategia metodológica caso-control, se ha observado que el consumo de tabaco se asocia a una disminución del riesgo relativo para padecer la EA (7-11), e incluso se ha encontrado una asociación dosis-dependiente (11). No obstante, estos últimos están basados en pacientes prevalentes, por lo que pueden existir desviaciones de los resultados debidas a una mayor mortalidad de los individuos dementes fumadores (los fumadores serían eliminados de la población antes que los no fumadores de la misma edad, por lo que su representación estaría disminuida) (12, 13). Esto también concuerda con que el efecto del tabaco sobre la mortalidad es mucho mayor en los sujetos dementes (14). Así, cuando se analizaron casos incidentes, se observó un riesgo relativo aumentado, y con frecuencia una edad de comienzo de síntomas (ECS) inferior en los EA fumadores (15-20). Este riesgo podría estar relacionado con la contribución del tabaco a la reducción de la perfusión sanguínea cerebral (21-23).
Se ha estudiado el riesgo para EA asociado al tabaquismo, relacionándolo con el genotipo de la apolipoproteína E (APOE, el único factor de riesgo genético ampliamente contrastado en la EA de comienzo tardío). Diversos autores (24-26) sostienen que el posible efecto protector de la nicotina está limitado exclusivamente a los portadores del alelo ε4. Por lo tanto, el tabaco podría tener efectos opuestos sobre el riesgo de EA, siendo generalmente nocivo, aunque sería ligeramente beneficioso en portadores de tal alelo. Esta hipótesis está basada en que los pacientes EA portadores de APOE ε4 tienen menos receptores nicotínicos que los no portadores. El tabaco actuaría sobre el sistema colinérgico aumentando la densidad de receptores nicotínicos o facilitando la liberación de acetilcolina (10, 24), suavizando así los efectos nocivos del alelo ε4.
RECEPTORES NICOTINICOS Y ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Los receptores nicotínicos de ACh (nAChRs) son miembros de la superfamilia de canales catiónicos controlados por ligando. Median una transmisión rápida de señales en las sinapsis, en respuesta a la liberación de ACh (y a agonistas nicotínicos) en la hendidura (27-29). Se piensa que los distintos nAChRs son heteropentámeros compuestos de subunidades homólogas, que se disponen en la membrana formando una estructura en barril con un canal central para el paso de cationes (30). Las formas musculares y neuronales están codificadas por genes distintos, y poseen diferentes estructuras primarias. Varios tipos de subunidades forman parte de los nAChRs: α (α1-α9), β (β1-β4), y, δ y ε (31, 32). La estructura propuesta para estas subunidades consta de (33):
1. Un dominio N-terminal extracelular (aa. 210-220), que contiene un puente disulfuro y varios sitios de N-glicosilación.
2. Tres segmentos transmembrana (M1-M3) de 20-30 aminoácidos cada uno, para los que se ha propuesto una estructura en α-hélice (34).
3. Un bucle citoplasmático variable según el tipo de subunidad, un cuarto segmento transmembrana (M4), y
4. Una región extracelular C-terminal corta (4-28aa).
Cuando se sintetizan en el retículo endoplásmico presentan un péptido señal que dirige su localización en membrana, y que posteriormente es delecionado. Se clasifican como subunidades α si, al igual que la α1 muscular, poseen un par de cisteínas formando parte del presunto sitio de unión a ACh (35). Las subunidades β carecen de estos dos residuos, y junto a las subunidades y, δ y ε, se piensa que su misión es estructural (36), aunque existen evidencias sobre la implicación directa de aminoácidos de subunidades distintas a la α en la estructura de los sitios de unión de ACh (37).
Se han encontrado varios subtipos de nAChRs neuronales, que se distinguen por su composición en subunidades homólogas. Atendiendo a su localización y a su sensibilidad frente a la α -bungarotoxina (α -Bgt) se distinguen (31, 32, 38-44):
1. Los nAChRs de tipo muscular, que son sensibles a la α -Bgt (34).
2. Los nAChRs neuronales, insensibles a la acción de la α -Bgt, formados por combinaciones de las subunidades α 2, α 3, α 4 ó α 6 y β2 ó β4, aunque pueden incluir α 5 ó β3 (estos receptores unen agonistas como la citisina o la epibatidina) (31, 32, 38).
3. Los nAChRs neuronales sensibles a la α -Bgt, que son homómeros de las subunidades α 7, α 8 ó α 9 (40-44).
Entre los muchos subtipos de nAChRs los a4β2 y α 7 son los más abundantes en el cerebro de mamíferos, siendo su localización tanto presináptica como postsináptica (43). Hasta el momento, se han clonado seis subunidades α (α 2-α 7) y tres β (β2-β4) presentes en cerebro humano (32, 33, 38, 45). La estequiometría propuesta para los receptores del tipo α 4β2 es de dos subunidades α 4 y tres subunidades β2 (46) y el número de sitios posibles de unión de ligando propuesto para estos receptores es de dos, mientras que para los α 7 es de cinco (47).
Los nAchRs neuronales se encuentran principalmente en áreas corticales, ganglios basales, tálamo, hipocampo, cerebelo y retina, y están implicados en funciones cognitivas complejas como aprendizaje, consolidación de la memoria, percepción sensorial y control de la actividad locomotora (45, 48), aunque también se ha sugerido una posible implicación en la supervivencia neuronal (49-51) y en el mantenimiento de los circuitos neuronales (52, 53). Recientemente se han aportado evidencias sobre la expresión de nAChRs tanto del tipo α 7 como del α 4β2 en interneuronas de la corteza cerebral humana (54). La activación de los receptores α 4β2 presentes en los segmentos preterminales del axón y/o en las terminales presinápticas de las interneuronas produce una liberación simultánea de GABA. En base a estos resultados, los autores sugieren que los nAChRs neuronales están implicados en mecanismos de inhibición y desinhibición. La liberación de GABA podría controlar la exotoxicidad inducida por glutamato (uno de los posibles factores implicados en la EA).
La densidad de los nAChRs disminuye tanto con la edad como con la severidad de la EA (55). Así, dicha severidad se relaciona directamente con la pérdida de sitios de unión para agonistas de alta afinidad (nicotina, citisina, epibatidina) en la corteza cerebral y en el hipocampo de individuos con EA (56-58). Estudios autorradiográficos en corteza cerebral muestran una disminución de la unión de tres agonistas nicotínicos [(3H)-nicotina, (3H)-epibatidina, (3H)-citisina] con la edad y en la EA (59). Los estudios inmunohistoquímicos (60, 61) indican que la pérdida de receptores nicotínicos en las capas superiores de las cortezas frontal y temporal afecta predominantemente al subtipo que contiene la subunidad α 4, así como a la β2, pero no a la α 3 o la α 7. Estos resultados también se han observado en experimentos de unión con ligandos marcados radiactivamente (62). En cuanto a otras áreas del SNC, diversos autores (63-65) han descrito una pérdida significativa de sitios de unión para nicotina en el núcleo caudado de individuos con EA. Sin embargo, otros autores no han contrastado estos hallazgos: bien no han encontrado diferencias significativas en el caudado pero sí en el putamen (1), o han observado, en referencia al estriado, que los niveles de unión de nicotina son similares en individuos sanos y en pacientes con EA (65, 66).
Se ha sugerido que la disminución en el número de sitios de unión de alta afinidad para nicotina en cerebros de pacientes EA con respecto a controles no es debida a alteraciones en la transcripción, ya que no se han encontrado diferencias significativas en la cantidad de mRNA de la subunidad α 4 (55).
Esta disminución en la densidad de receptores nicotínicos conduciría a alteraciones en el metabolismo de ACh (1, 3) en regiones esenciales para el desarrollo de las funciones que están alteradas en la EA. La nicotina estimula la liberación de ACh en la corteza cerebral (67) y mejora las funciones cognitivas tanto en individuos sanos como en aquellos que sufren EA (9), por lo que varios estudios sugieren que la estimulación crónica de los nAChRs con bajas concentraciones de nicotina puede regular positivamente su expresión (4, 68) y ralentizar así el proceso neurodegenerativo.
Diversos autores han descrito un incremento del número de sitios de unión para la nicotina y sus agonistas en los cerebros de fumadores (69, 70). Los efectos neuroprotectores de la nicotina pueden estar mediados por la estimulación de estos receptores, aumentando así el metabolismo colinérgico. Este aumento tampoco parece deberse a diferencias transcripcionales de las subunidades α 4 y β2 en modelos animales (71). Algunos experimentos con cultivos celulares apuntan a alteraciones a nivel traduccional (72) o postraduccional: una menor tasa de degradación del receptor ocupado por agonista (73) o un aumento de la afinidad del receptor (74).
Existen evidencias que indican que la administración de nicotina mejora la memoria y el aprendizaje en animales (75). Estas acciones también se observan al tratar ratas con antioxidantes, por lo que se ha postulado que los efectos beneficiosos de la nicotina serían ejercidos a través de mecanismos antioxidantes (76), pero aún no se ha demostrado tal relación.
Un abordaje reciente para el tratamiento farmacológico de la EA lo constituyen los moduladores alostéricos para receptores de nicotina (77). Estos compuestos, agonistas y antagonistas, interaccionan con el receptor en sitios diferentes a los de unión de ACh. Los ligandos alostéricos potenciadores (APLs) refuerzan la actividad del canal en presencia de ACh, sin inducir procesos compensatorios. Estos ligandos no sólo modulan la liberación de ACh, ya que los receptores presinápticos también controlan la liberación de glutamato, serotonina y GABA. Por lo tanto los APLs pueden mejorar el aprendizaje y la memoria (por un aumento en la transmisión glutamatérgica), reducir trastornos emocionales (actuando sobre la neurotransmisión serotonérgica), y estabilizar el comportamiento (neurotransmisión GABAérgica).
RECEPTORES NICOTINICOS Y AMILOIDOGÉNESIS
Los principales hallazgos anatomo-patológicos microscópicos en la EA consisten en la presencia de placas seniles y de ovillos neurofibrilares, en gran número y con una distribución topográfica peculiar. Las placas seniles están formadas en gran medida por un pequeño péptido insoluble, denominado β-amiloide (Aβ) dada su apetencia tintorial por el Rojo Congo, al igual que el almidón. Este péptido se genera como consecuencia del procesamiento proteolítico de la proteína precursora del Aβ (βAPP). Existen distintas vías para el procesamiento de la βAPP:
1. La que produce Aβ insoluble (vía amiloidogénica), y
2. Otras cuyo resultado son fragmentos de la βAPP solubles (vías no amiloidogénicas) (78).
El flujo metabólico de cada una de ellas puede estar regulado por la estimulación de receptores de ACh, serotonina, glutamato y neuropéptidos (79). Aunque la mayoría del Aβ producido tiene 40 aminoácidos, se producen también en menor cantidad formas «largas» del mismo, de 42 o 43 aminoácidos, que agregan mucho más rápidamente (son más amiloidogénicas).
La pérdida de receptores en la EA se ha asociado con el aumento de las concentraciones de Aβ-42, observándose una cierta relación con la aparición de placas seniles, pero no con la aparición de ovillos neurofibrilares (63). Se ha asociado en concreto la pérdida cuantitativa de subunidad α 4 con los estadíos tempranos de la EA.
Diversos experimentos in vitro indican un efecto neuroprotector de la nicotina y de sus agonistas, a través de la modulación de la expresión y del procesamiento de la βAPP. Algunos de estos estudios sugieren que la nicotina y otros agonistas nicotínicos pueden inhibir los depósitos de β-amiloide (80), aunque otros autores no comparten este planteamiento (81). La nicotina parece aumentar la proporción de productos solubles de la βAPP (no amiloidogénicos), con menor liberación de Aβ-42 (82). Posiblemente esta acción está mediada por la entrada de calcio en la célula (83), aunque esta cuestión todavía no está aclarada. Tanto en neuronas corticales como en neuronas de hipocampo de rata en cultivo, el tratamiento con nicotina reduce significativamente la citotoxicidad del Aβ (84). También se ha sugerido que la nicotina puede proteger, a través de los receptores α 7, frente a la neurotoxicidad inducida por glutamato (85).
En cuanto la influencia del tabaco en el número de placas seniles y en la formación de ovillos neurofibrilares, se ha encontrado una mayor densidad media de placas amiloideas neocorticales en los no fumadores en relación a los fumadores. Cuando se compara el hipocampo y la corteza entorrinal de individuos expuestos al tabaco durante diez años antes de su muerte y de individuos no fumadores o que habían dejado de fumar en los diez años anteriores a su fallecimiento, el número de ovillos neurofibrilares resultó ser similar en ambos grupos, mientras que la densidad de placas seniles era significativamente menor en el grupo de los fumadores (63). Asimismo, la formación de placas en el neocórtex también estaba reducida en los fumadores, siendo este hecho independiente del genotipo APOE.
