El mecanismo de prolongación de la vida por restricción calórica y la intensificación farmacológica de sus efectos | Revista Española de Geriatría y Gerontología

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La acumulación de lesiones en células y tejidos se debe a que la reparación, a nivel molecular (reparación de ADN, o proteólisis, sustitución de ácidos grasos fosfolipídicos), subcelular (autofagia) y a nivel celular, y de tejidos (apoptosis), no es lo suficientemente efectiva y desciende al aumentar la edad. El declive en la reparación celular puede explicar muchas alteraciones relacionadas con la edad, que incluyen el aumento de alteraciones en el ADN6 y proteínas7, los cambios en la composición fosfolipídica8, la acumulación de mitocondrias9 y peroxisomas dañadas10 así como de lípidos de membrana, como el dolicol11. Todo ello conduce al progresivo aumento de células dañadas en los tejidos12. Éstas son las causas fundamentales de la acumulación de alteraciones nocivas en macromoléculas y membranas, así como del declive funcional de órganos y sistemas a medida que avanza la edad13.EFECTOS DE LA RESTRICCIÓN CALÓRICA Está documentado que la restricción calórica (RC) reduce el crecimiento y el tamaño corporal, y que tiene un efecto positivo sobre el ciclo vital medio y máximo de roedores y diversas especies de invertebrados (protozoos, moscas, pulgas de agua, nematodos, rotíferos y arañas) y vertebrados (peces, hamsters, perros)14. Investigaciones realizadas a lo largo de más de 60 años han demostrado que la RC es la única intervención nutricional que contrarresta de forma coherente los cambios asociados a la edad en la función de los tejidos15. Se están llevando a cabo estudios longitudinales sobre los efectos de la RC en primates no humanos. Aunque ninguno de ellos lleva en marcha el tiempo suficiente para arrojar resultados sobre la influencia de la RC en la longevidad de estos animales; no obstante, datos preliminares sugieren que la RC tendría efectos beneficiosos en la morbilidad y mortalidad16. La RC es también efectiva en la prevención del cáncer17 y retrasa la edad de aparición y/o el índice de progresión de la mayoría de enfermedades asociadas a la edad1,14. Los efectos de la RC dependen tanto de la duración en su la aplicación como de la edad de comienzo. En roedores, el tratamiento es más efectivo cuando se inicia en animales jóvenes. Resulta sorprendente que respecto al aumento en un 10% de supervivencia en ratas, la RC de comienzo a los 6 meses de edad es casi tan efectiva como la RC aplicada a partir de las 6 semanas de edad18. La RC se puede iniciar en ratones de mediana edad logrando todavía un importante efecto en la prolongación de la vida19, pero algunos estudios en ratas han demostrado que la RC no aumenta la longevidad cuando se inicia a edades más avanzadas20. En cuanto al grado de restricción, el máximo beneficio se da con una RC del 40% o con la ingesta en días alternos. No obstante, se obtiene una significativa, aunque menor, prolongación del período vital con una RC del 10% o un día de ayuno por semana21,22. Para entender el mecanismo es fundamental recordar que todos los procedimientos de restricción calórica implican un patrón de ingesta de comida seguido de muchas horas de ayuno, y que este modo de alimentación tiene un efecto notable sobre la regulación de la macroautofagia23, que es un mecanismo esencial de reparación celular. Las formas de las curvas de supervivencia18 indican que la RC prolonga tanto el promedio de la duración de la vida como la supervivencia máxima. La extensión del promedio del período vital no significa necesariamente que los procesos de envejecimiento se hayan ralentizado, ya que la prevención de muerte prematura incrementaría este valor, incluso sin involucrar a los procesos de envejecimiento. Por el contrario, en relación con la extensión de la supervivencia máxima, la RC muestra un efecto claro y reproducible, y está íntimamente ligado al mecanismo básico y universal del envejecimiento.MECANISMO DE LOS EFECTOS DE LA RESTRICCIÓN CALÓRICA: LAS 4 HIPÓTESIS DE MASOROLa RC tiene importantes efectos beneficiosos sobre la mayoría de los cambios asociados a la edad que ocurren en las células y tejidos, y es comúnmente aceptado que ralentiza los procesos de envejecimiento ya que retarda el deterioro asociado a la edad de muchos procesos fisiológicos, e incrementa así la capacidad de un organismo para sobrevivir como adulto a medida que aumenta la edad cronológica14. La RC afecta notablemente al peso y temperatura corporales, así como al metabolismo de la glucosa, lípidos y aminoácidos, que influyen en muchas funciones endocrinas (incluyendo la secreción de insulina, glucagón y glucocorticoides)24, y contrarresta alteraciones asociadas a la edad en la señalización celular14,25-27. La RC previene muchos cambios asociados a la edad a nivel molecular, subcelular, celular y de tejidos, incluyendo la acumulación de 8-OH-dG en ADN6 y de carbonil en proteínas28,29, la alteración asociada a la edad en la composición de lípidos de las citomembranas8,30, y parte de la acumulación asociada a la edad de residuos de glucosilación avanzada en el colágeno de piel y aorta31. En una escala temporal de mayor duración, la RC reduce el incremento asociado a la edad en la generación mitocondrial de superóxido y peróxido de hidrógeno9. Sin embargo, se desconoce si la RC puede mejorar el funcionamiento de las mitocondrias en todas las células y tejidos, o potenciar la degradación por separado de mitocondrias defectuosas.En principio, los mecanismos de acción de la RC pueden indicar una protección contra el estrés oxidativo o una mejor reparación, o ambas cosas. Tomando como base todas las investigaciones publicadas, existen pocas dudas de que, a largo plazo, la RC protege del estrés oxidativo a roedores y, posiblemente, también a monos32. No obstante, ello no significa que la RC disminuya la acumulación de moléculas dañadas por oxidación en células y tejidos actuando directamente sobre la producción de especies reactivas de oxígeno. Por ejemplo, está demostrado que la RC aumenta la reparación de moléculas de ADN dañadas por oxigenación y estimula el recambio de proteínas y organelas, así como la sustitución de estructuras dañadas por aquellas otras intactas de nueva síntesis. La prevención por RC de la acumulación asociada a la edad de daños oxidativos en mitocondrias33 puede ser importante, ya que aumentos en el escape del protón mitocondrial pueden ser tanto una causa como una consecuencia del estrés oxidativo. Cuando se combina el conocimiento actual sobre las acciones fisiológicas y los efectos de expresión génica de la RC con los hallazgos de la manipulación genética que alargan la vida de especies vertebradas e invertebradas, surgen 4 hipótesis: atenuación del daño oxidativo; cambio en el sistema glucosa-insulina; modificación del eje hormona de crecimiento (GH)/factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1), y hormesis14. El reciente descubrimiento que la macroautofagia está implicada en el mecanismo del envejecimiento y en el efecto de la restricción caloríca, puede encuadrar estas 4 hipótesis en un único marco.MACROAUTOFAGIALa macroautofagia es un proceso universal y dinámico que tiene lugar en todas las células eucariotas y comprende una reorganización de membranas subcelulares para aislar citoplasma y organelas y transportarlo al lisosoma o vacuola, donde se degrada y recicla34,35. La maquinaria básica para la macroautofagia es idéntica entre células de levaduras y mamíferos36. La macroautofagia también se ha demostrado en plantas, y parece estar implicada en la reacción celular ante el recorte de nutrientes37,38. Distintas vías de señalización controlan la macroautofagia, la síntesis de proteínas y la supervivencia de células. La macroautofagia está íntimamente relacionada con la ejecución de programas de proliferación y de muerte celular39 a través de la acción de diversas cinasas, fosfatasas y guanosín trifosfato40. El proceso es importante para mantener un equilibrio bien ajustado entre anabolismo y catabolismo, con el fin de tener un crecimiento y desarrollo celular normal bajo la regulación de condiciones extracelulares como la concentración de nutrientes y hormonas. La intensa investigación realizada en células de mamíferos durante las últimas 3 décadas ha demostrado que la macroautofagia se activa durante el ayuno cuando descienden los valores de aminoácidos e insulina, facilitando la producción de nutrientes a partir de fuentes endógenas. Por el contrario, dentro del margen fisiológico de la concentración de aminoácidos en plasma los valores altos (posprandiales) de insulina suprimen totalmente la macroautofagia41-43. Curiosamente, la macroautofagia es el único mecanismo celular para la degradación de membranas y organelas alteradas, incluyendo mitocondrias44 y peroxisomas45,46. Según las premisas fisiológicas, la hipótesis de trabajo sería que la ingesta continuada ad líbitum debe dar como resultado la supresión sostenida de macroautofagia y, por tanto, acumulación de mitocondrias, peroxisomas y componentes de membrana alterados. Por otro lado, la restricción dietética debería prevenir o retardar la aparición de estos cambios. Recientes descubrimientos de biología molecular demuestran que los genes de autofagia son esenciales para el desarrollo y prolongación del ciclo vital de Caenorhabditis elegans47. La formación de vacuolas autofágicas se controla también a través de situaciones de tensión intracelular, incluyendo la agregación de proteínas mal dobladas y la acumulación de organelas alteradas, y está presente en la remodelación y atrofia celular. En conclusión, la vía de degradación que permite a la célula eliminar organelas superfluas o innecesarias y reciclar los componentes para su reutilización48, está bajo un control permisivo a través de la nutrición y la lesión celular. La estrecha relación entre nutrición y reparación celular puede convertirse en el talón de Aquiles de la gente bien alimentada que vive en las prósperas sociedades occidentales, con una propensión al envejecimiento acelerado y la aparición de enfermedades asociadas a la edad. De aquí el planteamiento que la macroautofagia desempeña un papel fundamental en el envejecimiento y en los efectos de prolongación de la vida de la restricción calórica49,50, así como en la muerte celular y las enfermedades asociadas a la edad, incluyendo enfermedades neurodegenerativas y algunas formas de cáncer40.DEMOSTRACIÓN DE QUE LA AUTOFAGIA PUEDE MEDIAR EN LOS EFECTOS DE LA RESTRICCIÓN CALÓRICAHemos conseguido pruebas que la macroautofagia puede estar implicada en el proceso de envejecimiento, siendo el mejor mediador de los efectos de la RC51,52. En primer lugar, en ratas alimentadas ad líbitum, la reacción macroautofágica inducida in vivo disminuía notablemente a partir de los 6 meses de edad y era prácticamente desdeñable en ratas más viejas53. Es más, la tasa de máxima proteólisis macroautofágica en células hepáticas aisladas incubadas in vitro (sin aminoácidos añadidos en el medio), se reducía a partir de los 6 meses de edad54. En segundo lugar, la RC protegía contra estos cambios, tanto in vivo53, como in vitro55 y mejoraba la respuesta de las células hepáticas a la insulina y glucagón de manera significativa. En tercer lugar, la protección por RC ante el declive de proteólisis autofágica asociado a la edad se correlacionaba con la esperanza de vida56. Además, se obtuvieron pruebas de que el declive asociado a la edad de la macroautofagia en ratas alimentadas ad líbitum se relacionaba con un deterioro progresivo de membranas celulares. Efectivamente, se observó una acumulación significativa de dolicol asociada a la edad en tejidos de rata de más de 6 meses de edad30,57,58 que se veía retardada significativamente mediante la RC30,58 mostrando una correlación con la esperanza de vida y la función macroautofágica de proteólisis56,59. Se concluye que la alteración reguladora asociada a la edad de la macroautofagia condicionada por los valores plasmáticos de aminoácidos, glucagón y corticosterona, que determinan la tasa de recambio de membranas y organelas, así como la acumulación de componentes celulares dañados, se puede frenar o intensificar, respectivamente, mediante un valor bajo o alto de ingesta.INTERVENCIÓN FARMACOLÓGICA: FÁRMACOS QUE MODULAN LA MACROAUTOFAGIA PUEDEN MODIFICAR ADECUADAMENTE EL RITMO DE ENVEJECIMIENTOCon la finalidad de explorar la hipótesis que el ritmo de macroautofagia podría influir en la tasa de envejecimiento, se redujo la función autofágica-lisosomal con la inyección de inhibidores de tiolproteasas (p. ej., leupeptina) y agentes lisosomotrópicos como cloroquina, inhibidores generales de enzimas lisosomales60. La inhibición farmacológica crónica de la proteólisis autofágica indujo la formación de agregados lisosomales muy semejantes a la ceroidolipofuscina61, lo que subraya la validez de la inhibición proteolítica como modelo de envejecimiento62. Por otro lado, el incremento de la proteólisis autofágica mediante un agente antilipolítico administrado en animales en período de ayuno es un método seguro y altamente reproducible que permite el estudio, bajo condiciones convenientemente fisiológicas, de los efectos sobre el envejecimiento de la macroautofagia inducida hormonalmente (valores bajos de insulina y altos de glucagón)63,64. Así, el tratamiento agudo causaba una degradación importante en organelas aisladas seleccionadas de células hepáticas, incluyendo peroxisomas y, a menor escala, en mitocondrias65. Los resultados preliminares mostraron que el tratamiento semanal a largo plazo con agentes antilipolíticos intensifica los efectos beneficiosos de una ligera restricción calórica del 10% (ayuno un día a la semana), sobre parámetros que, como es conocido, se correlacionan con la esperanza de vida66. En conclusión, se encontró una manera de intensificar farmacológicamente el efecto de la dieta sobre el proceso de envejecimiento67.LA AUTOFAGIA PUEDE MEDIAR EN LOS EFECTOS DE LA DISRUPCIÓN GENÉTICA SOBRE EL EJE DE INSULINA IGF-1 Y LA HORMESISA pesar de que todavía faltan pruebas experimentales, el conocimiento de la fisiología invita a plantear que los cambios inducidos hormonalmente en la macroautofagia podrían explicar los efectos de inyección crónica de insulina exógena, invirtiendo los beneficios de la RC respecto a la alteración mitocondrial68, y también los efectos de intervenciones génicas que alteran las vías de señalización de la insulina GH/IGF-1, mediante la reducción del crecimiento y el tamaño, y la prolongación de la longevidad del organismo69. En cuanto a la hormesis, con la ayuda del microscopio electrónico se han encontrado pruebas que varios estresores (ayuno, inyecciones de cortisol, inyecciones de reserpina, encierro, transección de médula espinal, inmersión en agua caliente, exposición al frío y al ejercicio muscular forzado en un tambor giratorio, restricciones físicas) pueden inducir la formación de vacuolas autofágicas junto con un aumento significativo de corticosterona en plasma e hipotermia70,71, y que estos efectos pueden cambiar con la edad72. En conclusión, la activación de la macroautofagia y consiguiente eliminación de mitocondrias y peroxisomas alterados puede ser el denominador común de las 4 hipótesis de Masoro sobre los mecanismos de los efectos de la RC contra el envejecimiento.CONCLUSIONESLa ingesta ad líbitum (p. ej., sobrealimentación) puede afectar negativamente la longevidad al aumentar la glucosa en plasma, la secreción de insulina y los valores de aminoácidos e IGF-1, ya que estos cambios metabólicos y endocrinos inhiben la macroautofagia y ralentizan la tasa de recambio de proteínas de larga vida, membranas y organelas. Así, la mayor permanencia de macromoléculas y estructuras celulares puede incrementar la acumulación de macromoléculas peroxidadas y organelas defectuosas en las células, acelerando el proceso de envejecimiento. La acumulación de membranas73, mitocondrias74,75 y peroxisomas alterados76,77 podría aumentar la producción de radicales libres y de lesiones celulares. La mayor formación de radicales libres, la alteración de ese metabolismo en membranas y de la señalización celular puede iniciar un círculo vicioso que en algún caso convierta los cambios celulares en irreversibles (fig. 1)50. Por el contrario, la restricción calórica, el ejercicio físico, las disrupciones genéticas de la insulina y del eje GH/IGF-1, así como los estresores de baja intensidad, pueden disminuir los valores de insulina e IGF-1, y aumentar los de glucagón y corticosterona. De esta forma, mediante la estimulación de la macroautofagia se podría prevenir la acumulación de macromoléculas y componentes subcelulares alterados, lo que prolongaría la duración de la vida. Finalmente, estos efectos estarían también al alcance de una intervención farmacológica.<img src="124v40n02-13073816fig01.jpg"></img> Figura 1.a) Prevención por restricción calórica; b) prevención por modificación genética de la estructura insulínica y del eje GH/IGF-1; c) prevención en ratones FIRKO78 y por administración de fármacos antilipolíticos, y d) inducible por estresores de baja intensidad (hormesis). Fuente: modificado, con permiso, de Bergamini et al79." 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La autofagia es el mecanismo de reparación celular causante del mantenimiento de las membranas celulares y organelas, incluyendo peroxisomas, generadores de radicales libres y mitocondrias. Se evidencia que la administración semanal continuada de un fármaco antilipolítico puede reducir los valores de glucosa e insulina, estimular la autofagia e intensificar los efectos de la restricción calórica submáxima que conducen a la prolongación de la vida." ] "en" => array:1 [ "resumen" => "Evidence is reviewed showing that CR (and perhaps reduced insulin of GH-IGF-1 axis and hormesis) may exhibit anti-aging effects at least partly by a stimulatory action on autophagy, the cell repair mechanism responsible for the house-keeping of cell membranes and organelles including the free radical generators peroxisomes and mitochondria. 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El mecanismo de prolongación de la vida por restricción calórica y la intensificación farmacológica de sus efectos

The life-prolonging mechanism of calorie restriction and the pharmacological intensification of these effects

E. Bergaminia

a Centro di Ricerca di Biologia e Patologia dell'Invecchiamento. Scuola Medica. Università di Pisa. Pisa. Italia.

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por ejemplo&#44; Barja<span class="elsevierStyleSup">4</span> y Sohal<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#41;&#46; La acumulaci&#243;n de lesiones en c&#233;lulas y tejidos se debe a que la reparaci&#243;n&#44; a nivel molecular &#40;reparaci&#243;n de ADN&#44; o prote&#243;lisis&#44; sustituci&#243;n de &#225;cidos grasos fosfolip&#237;dicos&#41;&#44; subcelular &#40;autofagia&#41; y a nivel celular&#44; y de tejidos &#40;apoptosis&#41;&#44; no es lo suficientemente efectiva y desciende al aumentar la edad&#46; El declive en la reparaci&#243;n celular puede explicar muchas alteraciones relacionadas con la edad&#44; que incluyen el aumento de alteraciones en el ADN<span class="elsevierStyleSup">6</span> y prote&#237;nas<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#44; los cambios en la composici&#243;n fosfolip&#237;dica<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#44; la acumulaci&#243;n de mitocondrias<span class="elsevierStyleSup">9</span> y peroxisomas da&#241;adas<span class="elsevierStyleSup">10</span> as&#237; 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hamsters&#44; perros&#41;<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Investigaciones realizadas a lo largo de m&#225;s de 60 a&#241;os han demostrado que la RC es la &#250;nica intervenci&#243;n nutricional que contrarresta de forma coherente los cambios asociados a la edad en la funci&#243;n de los tejidos<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Se est&#225;n llevando a cabo estudios longitudinales sobre los efectos de la RC en primates no humanos&#46; Aunque ninguno de ellos lleva en marcha el tiempo suficiente para arrojar resultados sobre la influencia de la RC en la longevidad de estos animales&#59; no obstante&#44; datos preliminares sugieren que la RC tendr&#237;a efectos beneficiosos en la morbilidad y mortalidad<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; La RC es tambi&#233;n efectiva en la prevenci&#243;n del c&#225;ncer<span class="elsevierStyleSup">17</span> y retrasa la edad de aparici&#243;n y&#47;o el &#237;ndice de progresi&#243;n de la mayor&#237;a de enfermedades asociadas a la edad<span class="elsevierStyleSup">1&#44;14</span>&#46; Los efectos de la RC dependen tanto de la duraci&#243;n en su la aplicaci&#243;n como de la edad de comienzo&#46; En roedores&#44; el tratamiento es m&#225;s efectivo cuando se inicia en animales j&#243;venes&#46; Resulta sorprendente que respecto al aumento en un 10&#37; de supervivencia en ratas&#44; la RC de comienzo a los 6 meses de edad es casi tan efectiva como la RC aplicada a partir de las 6 semanas de edad<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; La RC se puede iniciar en ratones de mediana edad logrando todav&#237;a un importante efecto en la prolongaci&#243;n de la vida<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#44; pero algunos estudios en ratas han demostrado que la RC no aumenta la longevidad cuando se inicia a edades m&#225;s avanzadas<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; En cuanto al grado de restricci&#243;n&#44; el m&#225;ximo beneficio se da con una RC del 40&#37; o con la ingesta en d&#237;as alternos&#46; No obstante&#44; se obtiene una significativa&#44; aunque menor&#44; prolongaci&#243;n del per&#237;odo vital con una RC del 10&#37; o un d&#237;a de ayuno por semana<span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span>&#46; Para entender el mecanismo es fundamental recordar que todos los procedimientos de restricci&#243;n cal&#243;rica implican un patr&#243;n de ingesta de comida seguido de muchas horas de ayuno&#44; y que este modo de alimentaci&#243;n tiene un efecto notable sobre la regulaci&#243;n de la macroautofagia<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#44; que es un mecanismo esencial de reparaci&#243;n celular&#46; Las formas de las curvas de supervivencia<span class="elsevierStyleSup">18</span> indican que la RC prolonga tanto el promedio de la duraci&#243;n de la vida como la supervivencia m&#225;xima&#46; La extensi&#243;n del promedio del per&#237;odo vital no significa necesariamente que los procesos de envejecimiento se hayan ralentizado&#44; ya que la prevenci&#243;n de muerte prematura incrementar&#237;a este valor&#44; incluso sin involucrar a los procesos de envejecimiento&#46; Por el contrario&#44; en relaci&#243;n con la extensi&#243;n de la supervivencia m&#225;xima&#44; la RC muestra un efecto claro y reproducible&#44; y est&#225; &#237;ntimamente ligado al mecanismo b&#225;sico y universal del envejecimiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MECANISMO DE LOS EFECTOS DE LA RESTRICCI&#211;N CAL&#211;RICA&#58; LAS 4 HIP&#211;TESIS DE MASORO</span></p><p class="elsevierStylePara">La RC tiene importantes efectos beneficiosos sobre la mayor&#237;a de los cambios asociados a la edad que ocurren en las c&#233;lulas y tejidos&#44; y es com&#250;nmente aceptado que ralentiza los procesos de envejecimiento ya que retarda el deterioro asociado a la edad de muchos procesos fisiol&#243;gicos&#44; e incrementa as&#237; la capacidad de un organismo para sobrevivir como adulto a medida que aumenta la edad cronol&#243;gica<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; La RC afecta notablemente al peso y temperatura corporales&#44; as&#237; como al metabolismo de la glucosa&#44; l&#237;pidos y amino&#225;cidos&#44; que influyen en muchas funciones endocrinas &#40;incluyendo la secreci&#243;n de insulina&#44; glucag&#243;n y glucocorticoides&#41;<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#44; y contrarresta alteraciones asociadas a la edad en la se&#241;alizaci&#243;n celular<span class="elsevierStyleSup">14&#44;25-27</span>&#46; La RC previene muchos cambios asociados a la edad a nivel molecular&#44; subcelular&#44; celular y de tejidos&#44; incluyendo la acumulaci&#243;n de 8-OH-dG en ADN<span class="elsevierStyleSup">6</span> y de carbonil en prote&#237;nas<span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span>&#44; la alteraci&#243;n asociada a la edad en la composici&#243;n de l&#237;pidos de las citomembranas<span class="elsevierStyleSup">8&#44;30</span>&#44; y parte de la acumulaci&#243;n asociada a la edad de residuos de glucosilaci&#243;n avanzada en el col&#225;geno de piel y aorta<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; En una escala temporal de mayor duraci&#243;n&#44; la RC reduce el incremento asociado a la edad en la generaci&#243;n mitocondrial de super&#243;xido y per&#243;xido de hidr&#243;geno<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Sin embargo&#44; se desconoce si la RC puede mejorar el funcionamiento de las mitocondrias en todas las c&#233;lulas y tejidos&#44; o potenciar la degradaci&#243;n por separado de mitocondrias defectuosas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En principio&#44; los mecanismos de acci&#243;n de la RC pueden indicar una protecci&#243;n contra el estr&#233;s oxidativo o una mejor reparaci&#243;n&#44; o ambas cosas&#46; Tomando como base todas las investigaciones publicadas&#44; existen pocas dudas de que&#44; a largo plazo&#44; la RC protege del estr&#233;s oxidativo a roedores y&#44; posiblemente&#44; tambi&#233;n a monos<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; No obstante&#44; ello no significa que la RC disminuya la acumulaci&#243;n de mol&#233;culas da&#241;adas por oxidaci&#243;n en c&#233;lulas y tejidos actuando directamente sobre la producci&#243;n de especies reactivas de ox&#237;geno&#46; Por ejemplo&#44; est&#225; demostrado que la RC aumenta la reparaci&#243;n de mol&#233;culas de ADN da&#241;adas por oxigenaci&#243;n y estimula el recambio de prote&#237;nas y organelas&#44; as&#237; como la sustituci&#243;n de estructuras da&#241;adas por aquellas otras intactas de nueva s&#237;ntesis&#46; La prevenci&#243;n por RC de la acumulaci&#243;n asociada a la edad de da&#241;os oxidativos en mitocondrias<span class="elsevierStyleSup">33</span> puede ser importante&#44; ya que aumentos en el escape del prot&#243;n mitocondrial pueden ser tanto una causa como una consecuencia del estr&#233;s oxidativo&#46; Cuando se combina el conocimiento actual sobre las acciones fisiol&#243;gicas y los efectos de expresi&#243;n g&#233;nica de la RC con los hallazgos de la manipulaci&#243;n gen&#233;tica que alargan la vida de especies vertebradas e invertebradas&#44; surgen 4 hip&#243;tesis&#58; atenuaci&#243;n del da&#241;o oxidativo&#59; cambio en el sistema glucosa-insulina&#59; modificaci&#243;n del eje hormona de crecimiento &#40;GH&#41;&#47;factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 &#40;IGF-1&#41;&#44; y hormesis<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; El reciente descubrimiento que la macroautofagia est&#225; implicada en el mecanismo del envejecimiento y en el efecto de la restricci&#243;n calor&#237;ca&#44; puede encuadrar estas 4 hip&#243;tesis en un &#250;nico marco&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MACROAUTOFAGIA</span></p><p class="elsevierStylePara">La macroautofagia es un proceso universal y din&#225;mico que tiene lugar en todas las c&#233;lulas eucariotas y comprende una reorganizaci&#243;n de membranas subcelulares para aislar citoplasma y organelas y transportarlo al lisosoma o vacuola&#44; donde se degrada y recicla<span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span>&#46; La maquinaria b&#225;sica para la macroautofagia es id&#233;ntica entre c&#233;lulas de levaduras y mam&#237;feros<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46; La macroautofagia tambi&#233;n se ha demostrado en plantas&#44; y parece estar implicada en la reacci&#243;n celular ante el recorte de nutrientes<span class="elsevierStyleSup">37&#44;38</span>&#46; Distintas v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n controlan la macroautofagia&#44; la s&#237;ntesis de prote&#237;nas y la supervivencia de c&#233;lulas&#46; La macroautofagia est&#225; &#237;ntimamente relacionada con la ejecuci&#243;n de programas de proliferaci&#243;n y de muerte celular<span class="elsevierStyleSup">39</span> a trav&#233;s de la acci&#243;n de diversas cinasas&#44; fosfatasas y guanos&#237;n trifosfato<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; El proceso es importante para mantener un equilibrio bien ajustado entre anabolismo y catabolismo&#44; con el fin de tener un crecimiento y desarrollo celular normal bajo la regulaci&#243;n de condiciones extracelulares como la concentraci&#243;n de nutrientes y hormonas&#46; La intensa investigaci&#243;n realizada en c&#233;lulas de mam&#237;feros durante las &#250;ltimas 3 d&#233;cadas ha demostrado que la macroautofagia <span class="elsevierStyleItalic">se activa</span> durante el ayuno cuando descienden los valores de amino&#225;cidos e insulina&#44; facilitando la producci&#243;n de nutrientes a partir de fuentes end&#243;genas&#46; Por el contrario&#44; dentro del margen fisiol&#243;gico de la concentraci&#243;n de amino&#225;cidos en plasma los valores altos &#40;posprandiales&#41; de insulina suprimen totalmente la macroautofagia<span class="elsevierStyleSup">41-43</span>&#46; Curiosamente&#44; la macroautofagia es el &#250;nico mecanismo celular para la degradaci&#243;n de membranas y organelas alteradas&#44; incluyendo mitocondrias<span class="elsevierStyleSup">44</span> y peroxisomas<span class="elsevierStyleSup">45&#44;46</span>&#46; Seg&#250;n las premisas fisiol&#243;gicas&#44; la hip&#243;tesis de trabajo ser&#237;a que la ingesta continuada <span class="elsevierStyleItalic">ad l&#237;bitum</span> debe dar como resultado la supresi&#243;n sostenida de macroautofagia y&#44; por tanto&#44; acumulaci&#243;n de mitocondrias&#44; peroxisomas y componentes de membrana alterados&#46; Por otro lado&#44; la restricci&#243;n diet&#233;tica deber&#237;a prevenir o retardar la aparici&#243;n de estos cambios&#46; Recientes descubrimientos de biolog&#237;a molecular demuestran que los genes de autofagia son esenciales para el desarrollo y prolongaci&#243;n del ciclo vital de <span class="elsevierStyleItalic">Caenorhabditis elegans</span><span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46; La formaci&#243;n de vacuolas autof&#225;gicas se controla tambi&#233;n a trav&#233;s de situaciones de tensi&#243;n intracelular&#44; incluyendo la agregaci&#243;n de prote&#237;nas mal dobladas y la acumulaci&#243;n de organelas alteradas&#44; y est&#225; presente en la remodelaci&#243;n y atrofia celular&#46; En conclusi&#243;n&#44; la v&#237;a de degradaci&#243;n que permite a la c&#233;lula eliminar organelas superfluas o innecesarias y reciclar los componentes para su reutilizaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#44; est&#225; bajo un control permisivo a trav&#233;s de la nutrici&#243;n y la lesi&#243;n celular&#46; La estrecha relaci&#243;n entre nutrici&#243;n y reparaci&#243;n celular puede convertirse en el tal&#243;n de Aquiles de la gente bien alimentada que vive en las pr&#243;speras sociedades occidentales&#44; con una propensi&#243;n al envejecimiento acelerado y la aparici&#243;n de enfermedades asociadas a la edad&#46; De aqu&#237; el planteamiento que la macroautofagia desempe&#241;a un papel fundamental en el envejecimiento y en los efectos de prolongaci&#243;n de la vida de la restricci&#243;n cal&#243;rica<span class="elsevierStyleSup">49&#44;50</span>&#44; as&#237; como en la muerte celular y las enfermedades asociadas a la edad&#44; incluyendo enfermedades neurodegenerativas y algunas formas de c&#225;ncer<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DEMOSTRACI&#211;N DE QUE LA AUTOFAGIA PUEDE MEDIAR EN LOS EFECTOS DE LA RESTRICCI&#211;N CAL&#211;RICA</span></p><p class="elsevierStylePara">Hemos conseguido pruebas que la macroautofagia puede estar implicada en el proceso de envejecimiento&#44; siendo el mejor mediador de los efectos de la RC<span class="elsevierStyleSup">51&#44;52</span>&#46; En primer lugar&#44; en ratas alimentadas <span class="elsevierStyleItalic">ad l&#237;bitum</span>&#44; la reacci&#243;n macroautof&#225;gica inducida <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> disminu&#237;a notablemente a partir de los 6 meses de edad y era pr&#225;cticamente desde&#241;able en ratas m&#225;s viejas<span class="elsevierStyleSup">53</span>&#46; Es m&#225;s&#44; la tasa de m&#225;xima prote&#243;lisis macroautof&#225;gica en c&#233;lulas hep&#225;ticas aisladas incubadas <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> &#40;sin amino&#225;cidos a&#241;adidos en el medio&#41;&#44; se reduc&#237;a a partir de los 6 meses de edad<span class="elsevierStyleSup">54</span>&#46; En segundo lugar&#44; la RC proteg&#237;a contra estos cambios&#44; tanto <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span><span class="elsevierStyleSup">53</span>&#44; como <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span><span class="elsevierStyleSup">55</span> y mejoraba la respuesta de las c&#233;lulas hep&#225;ticas a la insulina y glucag&#243;n de manera significativa&#46; En tercer lugar&#44; la protecci&#243;n por RC ante el declive de prote&#243;lisis autof&#225;gica asociado a la edad se correlacionaba con la esperanza de vida<span class="elsevierStyleSup">56</span>&#46; Adem&#225;s&#44; se obtuvieron pruebas de que el declive asociado a la edad de la macroautofagia en ratas alimentadas <span class="elsevierStyleItalic">ad l&#237;bitum</span> se relacionaba con un deterioro progresivo de membranas celulares&#46; Efectivamente&#44; se observ&#243; una acumulaci&#243;n significativa de dolicol asociada a la edad en tejidos de rata de m&#225;s de 6 meses de edad<span class="elsevierStyleSup">30&#44;57&#44;58</span> que se ve&#237;a retardada significativamente mediante la RC<span class="elsevierStyleSup">30&#44;58</span> mostrando una correlaci&#243;n con la esperanza de vida y la funci&#243;n macroautof&#225;gica de prote&#243;lisis<span class="elsevierStyleSup">56&#44;59</span>&#46; Se concluye que la alteraci&#243;n reguladora asociada a la edad de la macroautofagia condicionada por los valores plasm&#225;ticos de amino&#225;cidos&#44; glucag&#243;n y corticosterona&#44; que determinan la tasa de recambio de membranas y organelas&#44; as&#237; como la acumulaci&#243;n de componentes celulares da&#241;ados&#44; se puede frenar o intensificar&#44; respectivamente&#44; mediante un valor bajo o alto de ingesta&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">INTERVENCI&#211;N FARMACOL&#211;GICA&#58; F&#193;RMACOS QUE MODULAN LA MACROAUTOFAGIA PUEDEN MODIFICAR ADECUADAMENTE EL RITMO DE ENVEJECIMIENTO</span></p><p class="elsevierStylePara">Con la finalidad de explorar la hip&#243;tesis que el ritmo de macroautofagia podr&#237;a influir en la tasa de envejecimiento&#44; se redujo la funci&#243;n autof&#225;gica-lisosomal con la inyecci&#243;n de inhibidores de tiolproteasas &#40;p&#46; ej&#46;&#44; leupeptina&#41; y agentes lisosomotr&#243;picos como cloroquina&#44; inhibidores generales de enzimas lisosomales<span class="elsevierStyleSup">60</span>&#46; La inhibici&#243;n farmacol&#243;gica cr&#243;nica de la prote&#243;lisis autof&#225;gica indujo la formaci&#243;n de agregados lisosomales muy semejantes a la ceroidolipofuscina<span class="elsevierStyleSup">61</span>&#44; lo que subraya la validez de la inhibici&#243;n proteol&#237;tica como modelo de envejecimiento<span class="elsevierStyleSup">62</span>&#46; Por otro lado&#44; el incremento de la prote&#243;lisis autof&#225;gica mediante un agente antilipol&#237;tico administrado en animales en per&#237;odo de ayuno es un m&#233;todo seguro y altamente reproducible que permite el estudio&#44; bajo condiciones convenientemente fisiol&#243;gicas&#44; de los efectos sobre el envejecimiento de la macroautofagia inducida hormonalmente &#40;valores bajos de insulina y altos de glucag&#243;n&#41;<span class="elsevierStyleSup">63&#44;64</span>&#46; As&#237;&#44; el tratamiento agudo causaba una degradaci&#243;n importante en organelas aisladas seleccionadas de c&#233;lulas hep&#225;ticas&#44; incluyendo peroxisomas y&#44; a menor escala&#44; en mitocondrias<span class="elsevierStyleSup">65</span>&#46; Los resultados preliminares mostraron que el tratamiento semanal a largo plazo con agentes antilipol&#237;ticos intensifica los efectos beneficiosos de una ligera restricci&#243;n cal&#243;rica del 10&#37; &#40;ayuno un d&#237;a a la semana&#41;&#44; sobre par&#225;metros que&#44; como es conocido&#44; se correlacionan con la esperanza de vida<span class="elsevierStyleSup">66</span>&#46; En conclusi&#243;n&#44; se encontr&#243; una manera de intensificar farmacol&#243;gicamente el efecto de la dieta sobre el proceso de envejecimiento<span class="elsevierStyleSup">67</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">LA AUTOFAGIA PUEDE MEDIAR EN LOS EFECTOS DE LA DISRUPCI&#211;N GEN&#201;TICA SOBRE EL EJE DE INSULINA IGF-1 Y LA HORMESIS</span></p><p class="elsevierStylePara">A pesar de que todav&#237;a faltan pruebas experimentales&#44; el conocimiento de la fisiolog&#237;a invita a plantear que los cambios inducidos hormonalmente en la macroautofagia podr&#237;an explicar los efectos de inyecci&#243;n cr&#243;nica de insulina ex&#243;gena&#44; invirtiendo los beneficios de la RC respecto a la alteraci&#243;n mitocondrial<span class="elsevierStyleSup">68</span>&#44; y tambi&#233;n los efectos de intervenciones g&#233;nicas que alteran las v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n de la insulina GH&#47;IGF-1&#44; mediante la reducci&#243;n del crecimiento y el tama&#241;o&#44; y la prolongaci&#243;n de la longevidad del organismo<span class="elsevierStyleSup">69</span>&#46; En cuanto a la hormesis&#44; con la ayuda del microscopio electr&#243;nico se han encontrado pruebas que varios estresores &#40;ayuno&#44; inyecciones de cortisol&#44; inyecciones de reserpina&#44; encierro&#44; transecci&#243;n de m&#233;dula espinal&#44; inmersi&#243;n en agua caliente&#44; exposici&#243;n al fr&#237;o y al ejercicio muscular forzado en un tambor giratorio&#44; restricciones f&#237;sicas&#41; pueden inducir la formaci&#243;n de vacuolas autof&#225;gicas junto con un aumento significativo de corticosterona en plasma e hipotermia<span class="elsevierStyleSup">70&#44;71</span>&#44; y que estos efectos pueden cambiar con la edad<span class="elsevierStyleSup">72</span>&#46; En conclusi&#243;n&#44; la activaci&#243;n de la macroautofagia y consiguiente eliminaci&#243;n de mitocondrias y peroxisomas alterados puede ser el denominador com&#250;n de las 4 hip&#243;tesis de Masoro sobre los mecanismos de los efectos de la RC contra el envejecimiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCLUSIONES</span></p><p class="elsevierStylePara">La ingesta <span class="elsevierStyleItalic">ad l&#237;bitum</span> &#40;p&#46; ej&#46;&#44; sobrealimentaci&#243;n&#41; puede afectar negativamente la longevidad al aumentar la glucosa en plasma&#44; la secreci&#243;n de insulina y los valores de amino&#225;cidos e IGF-1&#44; ya que estos cambios metab&#243;licos y endocrinos inhiben la macroautofagia y ralentizan la tasa de recambio de prote&#237;nas de larga vida&#44; membranas y organelas&#46; As&#237;&#44; la mayor permanencia de macromol&#233;culas y estructuras celulares puede incrementar la acumulaci&#243;n de macromol&#233;culas peroxidadas y organelas defectuosas en las c&#233;lulas&#44; acelerando el proceso de envejecimiento&#46; La acumulaci&#243;n de membranas<span class="elsevierStyleSup">73</span>&#44; mitocondrias<span class="elsevierStyleSup">74&#44;75</span> y peroxisomas alterados<span class="elsevierStyleSup">76&#44;77</span> podr&#237;a aumentar la producci&#243;n de radicales libres y de lesiones celulares&#46; La mayor formaci&#243;n de radicales libres&#44; la alteraci&#243;n de ese metabolismo en membranas y de la se&#241;alizaci&#243;n celular puede iniciar un c&#237;rculo vicioso que en alg&#250;n caso convierta los cambios celulares en irreversibles &#40;fig&#46; 1&#41;<span class="elsevierStyleSup">50</span>&#46; Por el contrario&#44; la restricci&#243;n cal&#243;rica&#44; el ejercicio f&#237;sico&#44; las disrupciones gen&#233;ticas de la insulina y del eje GH&#47;IGF-1&#44; as&#237; como los estresores de baja intensidad&#44; pueden disminuir los valores de insulina e IGF-1&#44; y aumentar los de glucag&#243;n y corticosterona&#46; De esta forma&#44; mediante la estimulaci&#243;n de la macroautofagia se podr&#237;a prevenir la acumulaci&#243;n de macromol&#233;culas y componentes subcelulares alterados&#44; lo que prolongar&#237;a la duraci&#243;n de la vida&#46; Finalmente&#44; estos efectos estar&#237;an tambi&#233;n al alcance de una intervenci&#243;n farmacol&#243;gica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="124v40n02-13073816fig01.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Figura 1&#46;</span><span class="elsevierStyleItalic">a&#41; Prevenci&#243;n por restricci&#243;n cal&#243;rica&#59; b&#41; prevenci&#243;n por modificaci&#243;n gen&#233;tica de la estructura insul&#237;nica y del eje GH&#47;IGF-1&#59; c&#41; prevenci&#243;n en ratones FIRKO78 y por administraci&#243;n de f&#225;rmacos antilipol&#237;ticos&#44; y d&#41; inducible por estresores de baja intensidad &#40;hormesis&#41;&#46; Fuente&#58; modificado&#44; con permiso&#44; de Bergamini et al<span class="elsevierStyleSup">79</span></span>&#46;</p>"
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Información del artículo

ISSN: 0211139X
Idioma original: Español

DOI:10.1016/S0211-139X(05)74836-8

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	4	1	5
2024 Octubre	125	18	143
2024 Septiembre	114	22	136
2024 Agosto	128	30	158
2024 Julio	101	14	115
2024 Junio	116	18	134
2024 Mayo	141	16	157
2024 Abril	124	25	149
2024 Marzo	134	22	156
2024 Febrero	156	15	171
2024 Enero	154	14	168
2023 Diciembre	82	22	104
2023 Noviembre	166	13	179
2023 Octubre	210	30	240
2023 Septiembre	159	23	182
2023 Agosto	109	16	125
2023 Julio	129	12	141
2023 Junio	139	35	174
2023 Mayo	196	42	238
2023 Abril	206	29	235
2023 Marzo	138	13	151
2023 Febrero	116	6	122
2023 Enero	94	10	104
2022 Diciembre	92	16	108
2022 Noviembre	106	14	120
2022 Octubre	112	18	130
2022 Septiembre	92	13	105
2022 Agosto	80	21	101
2022 Julio	71	7	78
2022 Junio	86	10	96
2022 Mayo	89	19	108
2022 Abril	87	19	106
2022 Marzo	67	14	81
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2022 Enero	112	15	127
2021 Diciembre	88	15	103
2021 Noviembre	106	17	123
2021 Octubre	154	28	182
2021 Septiembre	76	17	93
2021 Agosto	102	11	113
2021 Julio	73	18	91
2021 Junio	61	7	68
2021 Mayo	71	6	77
2021 Abril	157	24	181
2021 Marzo	95	24	119
2021 Febrero	75	16	91
2021 Enero	81	10	91
2020 Diciembre	52	13	65
2020 Noviembre	83	14	97
2020 Octubre	96	10	106
2020 Septiembre	48	11	59
2020 Agosto	72	10	82
2020 Julio	80	12	92
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2019 Noviembre	70	17	87
2019 Octubre	58	9	67
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2019 Agosto	49	12	61
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2019 Junio	114	38	152
2019 Mayo	242	38	280
2019 Abril	93	25	118
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2019 Enero	14	4	18
2018 Diciembre	12	8	20
2018 Noviembre	29	7	36
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2018 Agosto	21	1	22
2018 Julio	11	0	11
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2016 Febrero	20	7	27
2016 Enero	22	2	24
2015 Diciembre	17	6	23
2015 Noviembre	23	3	26
2015 Octubre	22	2	24
2015 Septiembre	16	8	24
2015 Agosto	40	0	40
2015 Julio	34	1	35
2015 Junio	13	3	16
2015 Mayo	18	2	20
2015 Abril	21	7	28
2015 Marzo	21	1	22
2015 Febrero	17	1	18
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2014 Noviembre	27	3	30
2014 Octubre	30	1	31
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2014 Julio	34	1	35
2014 Junio	25	6	31
2014 Mayo	23	2	25
2014 Abril	14	2	16
2014 Marzo	11	1	12
2014 Febrero	14	4	18
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2013 Diciembre	8	2	10
2013 Noviembre	11	2	13
2013 Octubre	17	2	19
2013 Septiembre	11	1	12
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