Mecanismos reparadores neuronales en la enfermedad de Alzheimer | Revista Española de Geriatría y Gerontología

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Hoy la conocemos como enfermedad de Alzheimer (EA) y sabemos que es el tipo de demencia más frecuente en la población anciana, que afecta a unos 15 millones de personas en el mundo, con una edad media de inicio posterior a los 60 años, si bien se han descrito casos en pacientes menores de 40 años, y que su incidencia se incrementa con la edad. La duración de la enfermedad es variable y puede oscilar entre 1 y 20 años. Clásicamente se afirma que la duración media en los pacientes jóvenes (50-60 años) es de 6-8 años y en los pacientes mayores (> 60 años) es de 3-5 años. El tiempo medio de supervivencia al diagnóstico depende de factores concomitantes y de la afección asociada (8,1 años en EA y 6,7 en las demencias vasculares)2.A pesar de su alta incidencia en morbilidad y mortalidad, hoy día carecemos de un método de diagnóstico claro, eficaz y excluyente para esta afección. Esto se debe a que no disponemos de técnicas de laboratorio que confirmen la presencia de la enfermedad. Técnicas como la tomografía por emisión de positrones, la tomografía por emisión de fotones y la resonancia magnética ayudan a entender la evolución de los pacientes, pero en realidad sirven más bien para descartar la presencia de otras enfermedades. Por ejemplo, contribuyen al diagnóstico diferencial de la EA con la demencia vascular3.Luego, podemos concluir que el posible diagnóstico de la EA se realiza con precaución tras la observación de una serie de síntomas, entre los que se encuentran la pérdida de memoria y alteraciones en el lenguaje; la única confirmación de la enfermedad, post mórtem, es la presencia de placas neuríticas y ovillos neurofibrilares en los cerebros de los enfermos.Existen evidencias que parecen indicar que en las enfermedades neurodegenerativas, entre las que se encuentra la EA, tiene lugar una disminución en el número de células de determinadas poblaciones neuronales. Así, en la EA se ha descrito una disminución de neuronas colinérgicas en el hipocampo y la amígdala. El desencadenante de estos procesos de muerte celular se desconoce, pero es un hecho contrastado que la adición a cultivos celulares del componente mayoritario de las placas neuríticas, como es el péptido betaamiloide (β-A), tanto 1-40 como 1-42, resulta tóxica. Este hecho ha servido de base a la ampliamente aceptada teoría amiloidogénica4.Los procesos de muerte celular se engloban en dos grandes grupos: necrosis y apoptosis. Los procesos necróticos se relacionan con procesos patológicos agudos, como el ictus y traumas. Bioquímicamente son procesos pasivos, donde la membrana citoplasmática sufre alteraciones bruscas, perdiendo su impermeabilidad y liberando el contenido celular al medio extracelular, con la consecuente activación de procesos inflamatorios. Los procesos apoptóticos5 se relacionan con afecciones crónicas como la EA y otras enfermedades neurodegenerativas, como la corea de Huntington, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica. En ellos se requiere un consumo de energía en forma de ATP que se usa, en algunos casos, para sintetizar determinadas proteínas, por lo que también se lo conoce como muerte celular programada. En los procesos apoptóticos las membranas se mantienen impermeables y presentan pequeñas alteraciones morfológicas. Algunos de sus componentes, como la fosfatidilserina, se translocan hacia el exterior y sirven de marcador apoptótico. Esta señal sirve para el reconocimiento de la célula apoptótica y su posterior fagocitosis por células del sistema inmunitario, lo que evita, de este modo, la activación de procesos de inflamación. La degradación del ADN celular es la diferencia más importante entre estos dos procesos. Mientras en los procesos necróticos se lleva a cabo una degradación aleatoria del ADN, en los procesos apoptóticos la degradación es ordenada, mediada por complejos enzimáticos. Este hecho hace que se puedan poner de manifiesto las células apoptóticas mediante técnicas bioquímicas, como el TUNEL, y su aplicación en cerebros post mórtem de pacientes de la EA muestra una rotura ordenada del ADN.Se han descrito 3 etapas en los procesos apoptóticos: activación, propagación y ejecución6. Esta secuencia de evento ocurre de forma predeterminada e independiente del tipo celular. En la fase de activación, la célula recibe la señal y la transmite a su interior mediante la participación de segundos mensajeros, como el calcio, las especies reactivas del oxígeno (ERO) y los complejos enzimáticos7. En la EA se han postulado varias señales como posibles desencadenantes de los procesos apoptóticos, como β-A, glutamato, alteraciones en el microesqueleto ocasionadas por la proteína tau y mutaciones en presenilina (PS), y en algunos modelos se ha postulado la falta de factores de crecimiento.Sin embargo, el grado de demencia muestra una correlación muy baja con el número de placas de amiloide descritas en el cerebro del paciente con EA8, mientras que la densidad de los neurofilamentos sí parece ser reflejo del estado cognitivo9. Empero, estudios recientes muestran que la concentración de oligómeros solubles de β-A en cerebros de EA se correlaciona con las alteraciones neurológicas10.En los últimos años está adquiriendo importancia otros abordajes no farmacológicos para el tratamiento de la EA. Éste puede también llevarse a cabo, al igual que otras enfermedades neurodegenerativas, mediante un abordaje farmacológico favorecido por un mayor conocimiento de las rutas celulares y moleculares que son activadas en modelos experimentales de EA. Ambas terapias comparten los mismos objetivos: retrasar el deterioro, recuperar funciones perdidas o mantenerlas conservadas y mejorar la calidad de vida. TRATAMIENTO FARMACOLOGICOComo en otras neuropatologías, la farmacología realiza un doble abordaje, fisiopatológico y etiopatogénico, en la EA.El abordaje fisiopatológico busca prevenir, retardar o paliar la aparición de la sintomatología propia de la alteración en las concentraciones de neurotransmisores, presentando como objetivo principal el mantenimiento de los valores adecuados de éstos. En la terapéutica de la EA se ha hecho hincapié en la acetilcolina, si bien los valores de otros neurotransmisores se encuentran también alterados11. La farmacología tiene 3 objetivos principales: a) potenciar la síntesis de acetilcolina, con fármacos como lecitina, alfoscerato y la CDP-colina; b) activar los receptores nicotínicos mediante agonistas como el betanecol, la oxotremonina, la xanomelina y la propia nicotina, y c) inhibir el catabolismo de la acetilcolina, con el uso de inhibidores de la acetilcolinesterasa como la tacrina (ya en desuso), el donepezilo, la rivastigmina y la galantamina.El abordaje etiopatológico tiene como objetivo detener los procesos de muerte neuronal y fomentar la recuperación de las poblaciones celulares ya afectadas. Para ello, la farmacología centra sus esfuerzos en el estudio de las rutas celulares y moleculares implicadas en los procesos de apoptosis y de forma especialmente importante en el bloqueo de la activación de alguna de sus tres etapas. Quizá la inhibición de la fase de activación es donde más esfuerzos se han aunado. Así, se han desarrollado fármacos que inhiben las señales extracelulares, como es la unión de un ligando a su receptor; sirva de ejemplo los neurotransmisores excitatorios, y el uso de fármacos como el recientemente introducido memantina. También se han realizado aproximaciones en el bloqueo de la activación de segundos mensajeros, como el Ca2+, las ERO y factores de transcripción.Los resultados obtenidos en modelos experimentales han llevado a la realización de ensayos clínicos. Así, destacamos los realizados con fármacos antioxidantes, como la vitamina E y la seleginina, que bloquean los efectos deletéreos de las ERO; con fármacos antiinflamatorios, sobre todos aquellos que ejercen su acción por la inhibición selectiva de la ciclooxigenasa 2, como es la indometacina, o los fármacos citoprotectores, como algunos estrógenos y corticoides. Finalmente, en los últimos años y gracias a los conocimientos sobre las vías de síntesis del péptido amiloide, se han comenzado varios ensayos clínicos con fármacos inhibidores de las beta y gamma secretasas, enzimas encargadas de hidrolizar la proteína precursora del amiloide hasta amiloide. TRATAMIENTO NO FARMACOLOGICOLas terapias no farmacológicas se basan en modelos psicosociales, cuyo objetivo primordial es ayudar al paciente a recuperar el máximo nivel posible de funcionalidad e independencia y a mejorar su calidad de vida general, tanto en el aspecto físico como en los aspectos psicológico y social. La Organización Mundial de la Salud las define como «un proceso activo mediante el cual aquellas discapacidades por lesión o enfermedad consiguen una recuperación completa, y si esta recuperación completa no es posible, reconoce el potencial óptimo físico, mental y social, e integra al paciente en el ambiente más adecuado». Éstas se basan en el concepto ya introducido por Santiago Ramón y Cajal, que nos adelantaba que «todo hombre puede, por sí solo, ser el escultor de su propio cerebro».Entre estas terapias se encuentra la neurorrehabilitación. Ésta es un proceso terapéutico estructurado como programa altamente individualizado, específicamente desarrollado para resolver las necesidades del paciente. Está basada en la plasticidad del cerebro, ya que con el ejercicio físico se logra la estimulación de los mecanismos neuroplásticos para lograr la máxima recuperación funcional posible. REGENERACION NEURONALLa nueva aportación de la regeneración de las células nerviosas en adultos (neurogénesis del adulto) a través de la estimulación ambiental no farmacológica abre nuevos caminos con insospechadas posibilidades terapéuticas. Varios autores confirman la emigración de células madre desde los ventrículos laterales hasta el bulbo olfatorio, que aumentan la ramificación dendrítica, las neuronas y la neuroglía12. Son varias las técnicas para modelar respuestas de orientación adecuadas, como la reorientación a la realidad, la remotivación, la terapéutica de refuerzos, la terapéutica de aptitudes, la estimulación sensorial, el reentrenamiento de la memoria o rehabilitación cognitiva, la terapéutica del medio, etc.La neurorregeneración es un proceso imitador que remeda a la neurogénesis que implica proliferación de células precursoras, diferenciación y supervivencia. En este proceso se ven implicados muchos factores y elementos sobre los que se puede actuar para favorecer la neurorregeneración, como la matriz extracelular y los factores de crecimiento o de transformación. Formación de matriz extracelularEsta matriz se relaciona directamente con elementos formes del sistema nervioso y establece interacciones entre ellos sirviendo de vehículo a moléculas difusoras. Esta matriz está formada por diferentes tipos de moléculas, de las que cabe destacar los proteoglucanos (PG), que son glucoproteínas con una estructura común y con azúcares del tipo glucosaminoglucano y con moléculas de condroitinsulfato (CS)13. La función fundamental de PG-CS parece estar relacionada con procesos iniciales de formación de sistema nervioso central (SNC), incluida la migración celular, para su posterior desarrollo morfofuncional y formación de conexiones específicas, así como el trofismo inicial de neuronas14. En el período embrionario la expresión de PG con cadenas CS coincide con aquellas áreas neurales en las que se pierde la capacidad de regeneración. Este hecho ejerce un papel protector en el mantenimiento y consolidación de las conexiones neurales. El proceso de glucosilación de estas proteínas es desconocido y se cree que desempeña un papel modulador en el crecimiento de las neuritas. Por ejemplo, un miembro de esta familia es un receptor proteína tirosina-fosfatasa, llamado RPTPfosfacano, que puede unir GAG, pero también puede unir oligosacáridos Lewis-X15. Este fosfacano desempeña un papel importante al permitir cambios morfofuncionales en el sistema que transporta y sintetiza oxitocina y vasopresina. Otro PG implicado en procesos de neurorregeneración es el neuroglucano-2 (NG2), que se ha identificado en la superficie de los oligodendrocitos durante el desarrollo cerebral16. Además, algunas isoformas de APP, como APLP2, cuya disfunción se relaciona con la formación de placas seniles en la EA, llevan asociada una cadena de CS y en este caso esta APP se comportaría como la proteína eje de un PG17. Otro tipo de proteínas de la matriz extracelular son las lamininas que regulan la viabilidad y función celular. Además la laminina α1 es esencial para la mielinización de los axones y la regeneración del sistema nervioso periférico18. En algunos experimentos se ha demostrado que la sobreexpresión de PG se correlaciona con fallos en regeneración axonal. Así, tras algún tipo de lesión en el sistema nervioso, como el aplastamiento medular o la sección selectiva del córtex, aumenta la síntesis de hialectanos, tipo de PG19. En el implante de neuronas del ganglio dorsal en una zona previamente lesionada, se observa que los axones extienden sus neuritas hasta la región rica en PG-CS alrededor de la zona lesionada20. Por todo lo expuesto anteriormente, existe la posibilidad de llevar a cabo varias aproximaciones terapéuticas sobre la ME en los casos en los que se necesite hacer neurorrehabilitación. En primer lugar, se podría inhibir la reacción local de las células gliales; otra opción sería inhibir la síntesis de PG-CS o ejercer un efecto antiagregante sobre componentes del MEC para inhibir la formación de una red tridimensional que facilitará el crecimiento de los axones. Así, por ejemplo, tras lesiones en la vía negroestriada se infunde condroitinasa-ABC que rompe enlaces glucosídicos entre GAG e inhibe la agregación en la MEC. Como resultado se obtiene crecimiento de axones seccionados y reforma de la proyección negroestriatal21. Factores de crecimiento o transformaciónLa falta o escasez de determinados factores de crecimiento (FC) puede ser causa de procesos neurodegenerativos. El factor de crecimiento nervioso (NGF), la neurotrofina 3 (NT-3) o el factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF) son miembros de la familia genética de las neurotrofinas, que inducen supervivencia, diferenciación, mantenimiento y reparación de poblaciones neuronales específicas. Posiblemente la ausencia de inducción de los genes causantes de la síntesis de determinadas enzimas antioxidantes, o de determinadas proteínas amortiguadoras de Ca2+, probablemente también influya en el desarrollo de la muerte neuronal. Así, los valores de BDNF están significativamente reducidos en el hipocampo y la corteza parietal de pacientes con EA22. En este sentido, el suministro de determinados FC, como el NGF, la NT-3, el GDNF o el BDNF, podría constituir una terapia protectora en muchas enfermedades neurodegenerativas23. El NGF ha exhibido un efecto protector sobre neuronas colinérgicas en cultivo, que son las mismas que se comprometen tempranamente en la EA. En la actualidad se están desarrollando fármacos capaces de inducir la síntesis de estos FC. El SR577746A aumenta la secreción de neurotrofinas y ha mejorado las alteraciones de la memoria, por lo que podría ser un candidato para la prevención de EA24. Por último, una estimulación moderada de los receptores glutamato puede resultar también en un aumento de la síntesis de FC. La ensaculina, una benzopirona que activa los receptores N-metil-D-aspartato, ha mostrado alguna eficacia en animales de experimentación con respecto a parámetros de memoria, así como una tolerancia aceptable en varones humanos25.La terapia hormonal sustitutiva también se utiliza en pacientes con enfermedades neurodegenerativas. El 17β-estradiol, además de ejercer sus características acciones hormonales relacionadas con el desarrollo y vida sexual de la mujer, ejerce efectos celulares diversos en el SNC, tanto de la mujer como del varón26. Los estrógenos poseen acciones de carácter neurotrófico y neuroprotector. Estudios retrospectivos han sugerido que el tratamiento estrogénico en mujeres menopáusicas parece reducir en un 40-50% el riesgo de padecer la EA al igual que el 17-β-estradiol redujo los valores plasmáticos del péptido Aβ40 en mujeres posmenopáusicas con EA27. No obstante, se necesitan ensayos clínicos aleatorizados para demostrar la eficacia de la terapia sustitutiva estrogénica en la prevención de la enfermedad. Estudios recientes realizados por investigadores estadounidenses mostraron que una terapia sustitutiva basada en estrógenos administrada durante un año no redujo la progresión de la enfermedad, ni mejoró la función cognitiva global de los pacientes con Alzheimer28. Células progenitorasSe ha observado que la eliminación de la capacidad proliferativa de las células progenitoras de oligodendrocitos desempeña un papel muy importante en la regeneración neuronal, así como las metaloproteinasas que son secretadas por células implicadas en la reparación de nervios como las células de Schwann y los macrófagos29. Los oligodendrocitos sufren mucho con el SNC dañado y hay muchos que mueren posteriormente por apoptosis; esto hace que los axones pierdan su habilidad de conductividad y el daño axonal aumenta mucho30,31. Además se ha observado que la proliferación de células progenitoras neuronales adultas está disminuida en el caso de que exista un acortamiento de telómeros32. NUTRICION EN NEURORREGENERACIONEl consumo de antioxidantes, en la dieta o a través de suplementos dietéticos, parece ser neuroprotector y puede mitigar el declive cognitivo. Existe relación entre el estrés oxidativo y las variables emocionales de satisfacción en las personas mayores33. La ingesta de vitamina E retrasa la progresión de la EA respecto a los pacientes tratados con placebo, lo que apunta a un posible papel protector de los antioxidantes para prevenir el desarrollo de esta enfermedad34.Son muchas las evidencias que sustentan la idea de la participación de estrés oxidativo en la EA35. El tejido cerebral es especialmente sensible a los radicales libres debido a su alto consumo de oxígeno, abundante contenido de lípidos y relativa escasez de enzimas antioxidantes comparado con otros tejidos. Todo ello se encuentra agravado por el hecho de que las neuronas son células posmitóticas, que no van a dividirse, y gradualmente acumularán el daño oxidativo con el tiempo. En la EA se ha observado un daño oxidativo en lípidos, carbohidratos, proteínas y ADN36. En cerebros de autopsias de pacientes con EA se encuentra aumentada la peroxidación de los lípidos, disminuidos los ácidos grasos poliinsaturados y aumentado el 4-hidroxineneno, un aldehído neurotóxico producto de la oxidación de los ácidos grasos poliinsaturados37. Además, se ha encontrado aumento en la oxidación de las proteínas y una disminución marcada en las enzimas sensibles a la oxidación, como la glutamina sintetasa y la creatincinasa. También se ha descrito un incremento en la oxidación del ADN, con un aumento especialmente importante de la 8-hidroxi-2-deoxiguanosina. Curiosamente, parte de estos marcadores de oxidación de lípidos y ADN también se han encontrado aumentados en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con EA.Un estudio reciente sugiere que el plan de alimentación podría reducir también el riesgo de la EA en personas mayores, ya que aquellas personas que siguieron la dieta mediterránea38, rica en pescado, frutas y verduras, grasas monosaturadas (como las del aceite de oliva) y bajas en carnes y lácteos, presentaban un riesgo 40% inferior de desarrollar EA que los que consumieron la dieta estadounidense convencional39. Es más, el proyecto LIPIDIET ha comprobado que algunos lípidos aportados por la alimentación pueden ayudar a prevenir la EA. Otros estudios también apuntan que las poblaciones con ingesta alta en calorías y en grasas pueden estar asociadas con un mayor riesgo en padecer la EA si, además, son portadoras del alelo ε4 de la apoliproteína E40.Estudios en células en cultivo han puesto de manifiesto que el peróxido de hidrógeno, y no el anión superóxido, es la ERO implicada en los procesos citotóxicos inducidos por β-A. La generación de peróxido de hidrógeno es crucial en la muerte celular inducida por β-A, y ocurre en un estadio muy temprano tras la adición del β-A a cultivos celulares, lo que sitúa a esta ERO como causa, y no consecuencia, de la muerte celular. La reducción de la superóxido dismutasa mitocondrial reduce las placas amiloides en el parénquima cerebral, según estudios en animales transgénicos41.Se han realizado diversos estudios nutricionales con agentes antioxidantes42 (tabla 1).<img src="124v41nSupl.2-13110093tab01.gif"></img>En todos estos estudios, se ha demostrado una mejora con una terapia antioxidante de alguna de las funciones cognitivas alteradas en la EA. Los antioxidantes pueden reducir la toxicidad del péptido β-A45.Durante algunos procesos de muerte celular es necesaria la síntesis de novo de proteínas, como los genes de respuesta inmediata (c-jun y c-fos), p53, c-myc y la familia de Bcl-246.La restricción dietética influye en enfermedades crónicas y degenerativas, reduciendo su incidencia. Estudios epidemiológicos demuestran que personas con restricción dietética expresan mayores valores de factores neurotróficos en células cerebrales47. Sin embargo, en los últimos años se ha descrito que la falta de ingesta de proteínas durante el período más vulnerable del desarrollo del cerebro puede afectar a procesos biosintéticos del cerebro, como la fosforilación de proteínas de la membrana sináptica, conexiones neuronales o incluso sistemas de neurotransmisores, y podría ser la causa de graves enfermedades48.La deficiencia en metionina afecta a la biosíntesis proteica, no únicamente por la carencia de un aminoácido en las cadenas polipeptídica, sino que también es fundamental para el inicio de la síntesis proteica. Así, la metionina es también necesaria para: a) la formación de s-adenosilmetionina, la cual proporciona grupos metil para la síntesis de epinefrina, fosfatidilcolina, cretina, nucleótidos metilados y melatonina; b) la síntesis de glutatión (GSH) el cual, entre otras funciones, sirve como sustrato de detoxificación o antioxidante en las enzimas GSH-S transferasa y GSH-peroxidasa respectivamente, y finalmente c) como mecanismo antioxidante en proteínas, la metionina serviría como antioxidante endógeno debido a su grupo tiol.El ácido docohexanoico (DHA) es esencial para el desarrollo del cerebro en niños y para el mantenimiento y la funcionalidad de éste en adultos. La inclusión de DHA en la dieta (pescados grasos: salmón, atún) mejora la capacidad de aprendizaje, mientras que las dietas deficientes en DHA están relacionadas con deficiencias de aprendizaje49. Valores bajos de DHA en el cerebro se encuentran relacionados con los declives cognitivos durante el envejecimiento y con el desarrollo de EA, ya que la presencia de DHA en la dieta restaura la expresión génica y modula la neurotransmisión alteradas por el desarrollo de la afección50. La prevalencia de EA se correlaciona positivamente con la ingesta de una dieta hipercalórica rica en grasas y negativamente con el consumo de pescado. Recientemente, se ha postulado que el DHA es un modulador positivo de la vía de señalización Akt e influye en la supervivencia neuronal en EA y en la isquemia cerebral51. FUTUROLa patogenia de la EA no se conoce en su totalidad; hay muchas áreas por investigar y en la medida que se entienda más sobre sus mecanismos podrán plantearse nuevas vías de tratamiento. Se ha planteado el diagnóstico precoz, donde tal vez tenga algún papel el conocimiento genético o nuevos marcadores bioquímicos (medida del estado oxidativo, etc.) y el uso de neuroimágenes, como la resonancia magnética. Incluso se ha evaluado la posibilidad de vacunas, dirigidas contra la proteína β-A. Está claro que la dieta también puede modular y proteger las neuronas de forma efectiva contra los procesos implicados en las enfermedades neurodegenerativas. Por ello, para aumentar la vida de nuestro cerebro debemos seguir estrategias dietéticas, farmacológicas y no farmacológicas para conseguir luchar contra estas enfermedades.<hr></hr> Correspondencia: Dra. E. Urdaneta Dpto. Ciencias del Medio Natural. Universidad Pública de Navarra. Campus Arrosadía, s/n. 31006 Pamplona. Navarra. España. Correo electrónico: <a href="mailto:elena.urdaneta@unavarra.es" class="elsevierStyleCrossRefs"> elena.urdaneta@unavarra.es</a>" "pdfFichero" => "124v41nSupl.2a13110093pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec230285" "palabras" => array:4 [ 0 => "Dieta" 1 => "Alzheimer" 2 => "Neuroprotección" 3 => "Apoptosis" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec230286" "palabras" => array:4 [ 0 => "Diet" 1 => "Alzheimer" 2 => "Neuroprotection" 3 => "Apoptosis" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "La enfermedad de Alzheimer (EA) es el tipo de demencia más frecuente y afecta a unos 15 millones de personas en el mundo. A pesar de su alta incidencia, aún no disponemos de un método de diagnóstico claro, eficaz y excluyente para esta afección. En la actualidad éste se realiza con precaución tras la observación de una serie de síntomas, entre los que se encuentran la pérdida de memoria, alteraciones en el lenguaje, etc. En cuanto al tratamiento de la EA, en los últimos años están adquiriendo importancia otros abordajes de tipo no farmacológicos como es la rehabilitación neuronal. Este tratamiento es un proceso terapéutico altamente individualizado, específicamente desarrollado para resolver las necesidades del paciente y está basado en la plasticidad del cerebro. De la misma manera, se conoce que la nutrición desempeña un papel muy relevante en el desarrollo de numerosas afecciones, incluidas las enfermedades neurodegenerativas. Son muchas las evidencias que sustentan la idea de la participación del estrés oxidativo en el desarrollo de la EA y en los procesos apoptóticos que se deriven de ella. En este sentido, el consumo de antioxidantes, en la dieta o a través de suplementos dietéticos, parece ser neuroprotector y puede mitigar el declive cognitivo. Ambas terapias (farmacológica y no farmacológica) comparten los mismos objetivos: retrasar el deterioro, recuperar funciones perdidas o mantenerlas conservadas y mejorar la calidad de vida. " ] "en" => array:1 [ "resumen" => "Alzheimer's disease (AD) is the most common type of dementia, affecting 15 million persons worldwide. Despite the high incidence of this disease, a clear and effective diagnostic method specific to AD is lacking. Currently, diagnosis of AD is made with caution, after observation of a series of symptoms that include memory loss and speech alterations, among others. In the last few years, non-pharmacological approaches, such as neuronal rehabilitation, have become more important in the treatment of AD. This form of treatment is highly individualized, specifically developed to resolve the needs of the patient and are based on cerebral plasticity. Nutrition plays a major role in the development of numerous diseases included under the heading of neurodegenerative disorders. A large body of evidence supports the role of oxidative stress in the development of AD and in apoptotic processes involved in this disease. Antioxidant intake, whether through the diet or in the form of supplements, seems to confer neuroprotection and could mitigate against cognitive decline. Both forms of treatment (pharmacological and non-pharmacological) share a common goal: to delay impairment, recover lost function or conserve existing function and improve quality of life. 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Estadísticas

Mecanismos reparadores neuronales en la enfermedad de Alzheimer

Neuronal repair mechanisms in Alzheimer's disease

Elena Urdanetaa, Jaione Barrenetxea, Rafael María Melero Fernández de Merab, Joaquín Jordánb

a Laboratorio de Nutrición y Fisiología. Departamento de Ciencias del Medio Natural. Universidad Pública de Navarra. Pamplona. Navarra. España.

b Grupo Neurofarmacología. Departamento de Ciencias Médicas. Facultad de Medicina. Universidad de Castilla-La Mancha. Centro Regional de Investigaciones Biomédicas. Albacete. España.

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es de 6-8 a&#241;os y en los pacientes mayores &#40;&#62; 60 a&#241;os&#41; es de 3-5 a&#241;os&#46; El tiempo medio de supervivencia al diagn&#243;stico depende de factores concomitantes y de la afecci&#243;n asociada &#40;8&#44;1 a&#241;os en EA y 6&#44;7 en las demencias vasculares&#41;<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A pesar de su alta incidencia en morbilidad y mortalidad&#44; hoy d&#237;a carecemos de un m&#233;todo de diagn&#243;stico claro&#44; eficaz y excluyente para esta afecci&#243;n&#46; Esto se debe a que no disponemos de t&#233;cnicas de laboratorio que confirmen la presencia de la enfermedad&#46; T&#233;cnicas como la tomograf&#237;a por emisi&#243;n de positrones&#44; la tomograf&#237;a por emisi&#243;n de fotones y la resonancia magn&#233;tica ayudan a entender la evoluci&#243;n de los pacientes&#44; pero en realidad sirven m&#225;s bien para descartar la presencia de otras enfermedades&#46; Por ejemplo&#44; contribuyen al diagn&#243;stico diferencial de la EA con la demencia vascular<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Luego&#44; podemos concluir que el posible diagn&#243;stico de la EA se realiza con precauci&#243;n tras la observaci&#243;n de una serie de s&#237;ntomas&#44; entre los que se encuentran la p&#233;rdida de memoria y alteraciones en el lenguaje&#59; la &#250;nica confirmaci&#243;n de la enfermedad&#44; post m&#243;rtem&#44; es la presencia de placas neur&#237;ticas y ovillos neurofibrilares en los cerebros de los enfermos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Existen evidencias que parecen indicar que en las enfermedades neurodegenerativas&#44; entre las que se encuentra la EA&#44; tiene lugar una disminuci&#243;n en el n&#250;mero de c&#233;lulas de determinadas poblaciones neuronales&#46; As&#237;&#44; en la EA se ha descrito una disminuci&#243;n de neuronas colin&#233;rgicas en el hipocampo y la am&#237;gdala&#46; El desencadenante de estos procesos de muerte celular se desconoce&#44; pero es un hecho contrastado que la adici&#243;n a cultivos celulares del componente mayoritario de las placas neur&#237;ticas&#44; como es el p&#233;ptido betaamiloide &#40;&#946;-A&#41;&#44; tanto 1-40 como 1-42&#44; resulta t&#243;xica&#46; Este hecho ha servido de base a la ampliamente aceptada teor&#237;a amiloidog&#233;nica<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los procesos de muerte celular se engloban en dos grandes grupos&#58; necrosis y apoptosis&#46; Los procesos necr&#243;ticos se relacionan con procesos patol&#243;gicos agudos&#44; como el ictus y traumas&#46; Bioqu&#237;micamente son procesos pasivos&#44; donde la membrana citoplasm&#225;tica sufre alteraciones bruscas&#44; perdiendo su impermeabilidad y liberando el contenido celular al medio extracelular&#44; con la consecuente activaci&#243;n de procesos inflamatorios&#46; Los procesos apopt&#243;ticos<span class="elsevierStyleSup">5</span> se relacionan con afecciones cr&#243;nicas como la EA y otras enfermedades neurodegenerativas&#44; como la corea de Huntington&#44; la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotr&#243;fica&#46; En ellos se requiere un consumo de energ&#237;a en forma de ATP que se usa&#44; en algunos casos&#44; para sintetizar determinadas prote&#237;nas&#44; por lo que tambi&#233;n se lo conoce como muerte celular programada&#46; En los procesos apopt&#243;ticos las membranas se mantienen impermeables y presentan peque&#241;as alteraciones morfol&#243;gicas&#46; Algunos de sus componentes&#44; como la fosfatidilserina&#44; se translocan hacia el exterior y sirven de marcador apopt&#243;tico&#46; Esta se&#241;al sirve para el reconocimiento de la c&#233;lula apopt&#243;tica y su posterior fagocitosis por c&#233;lulas del sistema inmunitario&#44; lo que evita&#44; de este modo&#44; la activaci&#243;n de procesos de inflamaci&#243;n&#46; La degradaci&#243;n del ADN celular es la diferencia m&#225;s importante entre estos dos procesos&#46; Mientras en los procesos necr&#243;ticos se lleva a cabo una degradaci&#243;n aleatoria del ADN&#44; en los procesos apopt&#243;ticos la degradaci&#243;n es ordenada&#44; mediada por complejos enzim&#225;ticos&#46; Este hecho hace que se puedan poner de manifiesto las c&#233;lulas apopt&#243;ticas mediante t&#233;cnicas bioqu&#237;micas&#44; como el TUNEL&#44; y su aplicaci&#243;n en cerebros post m&#243;rtem de pacientes de la EA muestra una rotura ordenada del ADN&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han descrito 3 etapas en los procesos apopt&#243;ticos&#58; activaci&#243;n&#44; propagaci&#243;n y ejecuci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Esta secuencia de evento ocurre de forma predeterminada e independiente del tipo celular&#46; En la fase de activaci&#243;n&#44; la c&#233;lula recibe la se&#241;al y la transmite a su interior mediante la participaci&#243;n de segundos mensajeros&#44; como el calcio&#44; las especies reactivas del ox&#237;geno &#40;ERO&#41; y los complejos enzim&#225;ticos<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; En la EA se han postulado varias se&#241;ales como posibles desencadenantes de los procesos apopt&#243;ticos&#44; como &#946;-A&#44; glutamato&#44; alteraciones en el microesqueleto ocasionadas por la prote&#237;na tau y mutaciones en presenilina &#40;PS&#41;&#44; y en algunos modelos se ha postulado la falta de factores de crecimiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; el grado de demencia muestra una correlaci&#243;n muy baja con el n&#250;mero de placas de amiloide descritas en el cerebro del paciente con EA<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#44; mientras que la densidad de los neurofilamentos s&#237; parece ser reflejo del estado cognitivo<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Empero&#44; estudios recientes muestran que la concentraci&#243;n de olig&#243;meros solubles de &#946;-A en cerebros de EA se correlaciona con las alteraciones neurol&#243;gicas<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los &#250;ltimos a&#241;os est&#225; adquiriendo importancia otros abordajes no farmacol&#243;gicos para el tratamiento de la EA&#46; &#201;ste puede tambi&#233;n llevarse a cabo&#44; al igual que otras enfermedades neurodegenerativas&#44; mediante un abordaje farmacol&#243;gico favorecido por un mayor conocimiento de las rutas celulares y moleculares que son activadas en modelos experimentales de EA&#46; Ambas terapias comparten los mismos objetivos&#58; retrasar el deterioro&#44; recuperar funciones perdidas o mantenerlas conservadas y mejorar la calidad de vida&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> TRATAMIENTO FARMACOLOGICO</span></p><p class="elsevierStylePara">Como en otras neuropatolog&#237;as&#44; la farmacolog&#237;a realiza un doble abordaje&#44; fisiopatol&#243;gico y etiopatog&#233;nico&#44; en la EA&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El abordaje fisiopatol&#243;gico busca prevenir&#44; retardar o paliar la aparici&#243;n de la sintomatolog&#237;a propia de la alteraci&#243;n en las concentraciones de neurotransmisores&#44; presentando como objetivo principal el mantenimiento de los valores adecuados de &#233;stos&#46; En la terap&#233;utica de la EA se ha hecho hincapi&#233; en la acetilcolina&#44; si bien los valores de otros neurotransmisores se encuentran tambi&#233;n alterados<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; La farmacolog&#237;a tiene 3 objetivos principales&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> potenciar la s&#237;ntesis de acetilcolina&#44; con f&#225;rmacos como lecitina&#44; alfoscerato y la CDP-colina&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> activar los receptores nicot&#237;nicos mediante agonistas como el betanecol&#44; la oxotremonina&#44; la xanomelina y la propia nicotina&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> inhibir el catabolismo de la acetilcolina&#44; con el uso de inhibidores de la acetilcolinesterasa como la tacrina &#40;ya en desuso&#41;&#44; el donepezilo&#44; la rivastigmina y la galantamina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El abordaje etiopatol&#243;gico tiene como objetivo detener los procesos de muerte neuronal y fomentar la recuperaci&#243;n de las poblaciones celulares ya afectadas&#46; Para ello&#44; la farmacolog&#237;a centra sus esfuerzos en el estudio de las rutas celulares y moleculares implicadas en los procesos de apoptosis y de forma especialmente importante en el bloqueo de la activaci&#243;n de alguna de sus tres etapas&#46; Quiz&#225; la inhibici&#243;n de la fase de activaci&#243;n es donde m&#225;s esfuerzos se han aunado&#46; As&#237;&#44; se han desarrollado f&#225;rmacos que inhiben las se&#241;ales extracelulares&#44; como es la uni&#243;n de un ligando a su receptor&#59; sirva de ejemplo los neurotransmisores excitatorios&#44; y el uso de f&#225;rmacos como el recientemente introducido memantina&#46; Tambi&#233;n se han realizado aproximaciones en el bloqueo de la activaci&#243;n de segundos mensajeros&#44; como el Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#44; las ERO y factores de transcripci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los resultados obtenidos en modelos experimentales han llevado a la realizaci&#243;n de ensayos cl&#237;nicos&#46; As&#237;&#44; destacamos los realizados con f&#225;rmacos antioxidantes&#44; como la vitamina E y la seleginina&#44; que bloquean los efectos delet&#233;reos de las ERO&#59; con f&#225;rmacos antiinflamatorios&#44; sobre todos aquellos que ejercen su acci&#243;n por la inhibici&#243;n selectiva de la ciclooxigenasa 2&#44; como es la indometacina&#44; o los f&#225;rmacos citoprotectores&#44; como algunos estr&#243;genos y corticoides&#46; Finalmente&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os y gracias a los conocimientos sobre las v&#237;as de s&#237;ntesis del p&#233;ptido amiloide&#44; se han comenzado varios ensayos cl&#237;nicos con f&#225;rmacos inhibidores de las beta y gamma secretasas&#44; enzimas encargadas de hidrolizar la prote&#237;na precursora del amiloide hasta amiloide&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> TRATAMIENTO NO FARMACOLOGICO</span></p><p class="elsevierStylePara">Las terapias no farmacol&#243;gicas se basan en modelos psicosociales&#44; cuyo objetivo primordial es ayudar al paciente a recuperar el m&#225;ximo nivel posible de funcionalidad e independencia y a mejorar su calidad de vida general&#44; tanto en el aspecto f&#237;sico como en los aspectos psicol&#243;gico y social&#46; La Organizaci&#243;n Mundial de la Salud las define como &#171;un proceso activo mediante el cual aquellas discapacidades por lesi&#243;n o enfermedad consiguen una recuperaci&#243;n completa&#44; y si esta recuperaci&#243;n completa no es posible&#44; reconoce el potencial &#243;ptimo f&#237;sico&#44; mental y social&#44; e integra al paciente en el ambiente m&#225;s adecuado&#187;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#201;stas se basan en el concepto ya introducido por Santiago Ram&#243;n y Cajal&#44; que nos adelantaba que &#171;todo hombre puede&#44; por s&#237; solo&#44; ser el escultor de su propio cerebro&#187;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Entre estas terapias se encuentra la neurorrehabilitaci&#243;n&#46; &#201;sta es un proceso terap&#233;utico estructurado como programa altamente individualizado&#44; espec&#237;ficamente desarrollado para resolver las necesidades del paciente&#46; Est&#225; basada en la plasticidad del cerebro&#44; ya que con el ejercicio f&#237;sico se logra la estimulaci&#243;n de los mecanismos neuropl&#225;sticos para lograr la m&#225;xima recuperaci&#243;n funcional posible&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> REGENERACION NEURONAL</span></p><p class="elsevierStylePara">La nueva aportaci&#243;n de la regeneraci&#243;n de las c&#233;lulas nerviosas en adultos &#40;neurog&#233;nesis del adulto&#41; a trav&#233;s de la estimulaci&#243;n ambiental no farmacol&#243;gica abre nuevos caminos con insospechadas posibilidades terap&#233;uticas&#46; Varios autores confirman la emigraci&#243;n de c&#233;lulas madre desde los ventr&#237;culos laterales hasta el bulbo olfatorio&#44; que aumentan la ramificaci&#243;n dendr&#237;tica&#44; las neuronas y la neurogl&#237;a<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Son varias las t&#233;cnicas para modelar respuestas de orientaci&#243;n adecuadas&#44; como la reorientaci&#243;n a la realidad&#44; la remotivaci&#243;n&#44; la terap&#233;utica de refuerzos&#44; la terap&#233;utica de aptitudes&#44; la estimulaci&#243;n sensorial&#44; el reentrenamiento de la memoria o rehabilitaci&#243;n cognitiva&#44; la terap&#233;utica del medio&#44; etc&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La neurorregeneraci&#243;n es un proceso imitador que remeda a la neurog&#233;nesis que implica proliferaci&#243;n de c&#233;lulas precursoras&#44; diferenciaci&#243;n y supervivencia&#46; En este proceso se ven implicados muchos factores y elementos sobre los que se puede actuar para favorecer la neurorregeneraci&#243;n&#44; como la matriz extracelular y los factores de crecimiento o de transformaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Formaci&#243;n de matriz extracelular</span></p><p class="elsevierStylePara">Esta matriz se relaciona directamente con elementos formes del sistema nervioso y establece interacciones entre ellos sirviendo de veh&#237;culo a mol&#233;culas difusoras&#46; Esta matriz est&#225; formada por diferentes tipos de mol&#233;culas&#44; de las que cabe destacar los proteoglucanos &#40;PG&#41;&#44; que son glucoprote&#237;nas con una estructura com&#250;n y con az&#250;cares del tipo glucosaminoglucano y con mol&#233;culas de condroitinsulfato &#40;CS&#41;<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; La funci&#243;n fundamental de PG-CS parece estar relacionada con procesos iniciales de formaci&#243;n de sistema nervioso central &#40;SNC&#41;&#44; incluida la migraci&#243;n celular&#44; para su posterior desarrollo morfofuncional y formaci&#243;n de conexiones espec&#237;ficas&#44; as&#237; como el trofismo inicial de neuronas<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; En el per&#237;odo embrionario la expresi&#243;n de PG con cadenas CS coincide con aquellas &#225;reas neurales en las que se pierde la capacidad de regeneraci&#243;n&#46; Este hecho ejerce un papel protector en el mantenimiento y consolidaci&#243;n de las conexiones neurales&#46; El proceso de glucosilaci&#243;n de estas prote&#237;nas es desconocido y se cree que desempe&#241;a un papel modulador en el crecimiento de las neuritas&#46; Por ejemplo&#44; un miembro de esta familia es un receptor prote&#237;na tirosina-fosfatasa&#44; llamado RPTPfosfacano&#44; que puede unir GAG&#44; pero tambi&#233;n puede unir oligosac&#225;ridos Lewis-X<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Este fosfacano desempe&#241;a un papel importante al permitir cambios morfofuncionales en el sistema que transporta y sintetiza oxitocina y vasopresina&#46; Otro PG implicado en procesos de neurorregeneraci&#243;n es el neuroglucano-2 &#40;NG2&#41;&#44; que se ha identificado en la superficie de los oligodendrocitos durante el desarrollo cerebral<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; Adem&#225;s&#44; algunas isoformas de APP&#44; como APLP2&#44; cuya disfunci&#243;n se relaciona con la formaci&#243;n de placas seniles en la EA&#44; llevan asociada una cadena de CS y en este caso esta APP se comportar&#237;a como la prote&#237;na eje de un PG<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; Otro tipo de prote&#237;nas de la matriz extracelular son las lamininas que regulan la viabilidad y funci&#243;n celular&#46; Adem&#225;s la laminina &#945;1 es esencial para la mielinizaci&#243;n de los axones y la regeneraci&#243;n del sistema nervioso perif&#233;rico<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; En algunos experimentos se ha demostrado que la sobreexpresi&#243;n de PG se correlaciona con fallos en regeneraci&#243;n axonal&#46; As&#237;&#44; tras alg&#250;n tipo de lesi&#243;n en el sistema nervioso&#44; como el aplastamiento medular o la secci&#243;n selectiva del c&#243;rtex&#44; aumenta la s&#237;ntesis de hialectanos&#44; tipo de PG<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; En el implante de neuronas del ganglio dorsal en una zona previamente lesionada&#44; se observa que los axones extienden sus neuritas hasta la regi&#243;n rica en PG-CS alrededor de la zona lesionada<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; Por todo lo expuesto anteriormente&#44; existe la posibilidad de llevar a cabo varias aproximaciones terap&#233;uticas sobre la ME en los casos en los que se necesite hacer neurorrehabilitaci&#243;n&#46; En primer lugar&#44; se podr&#237;a inhibir la reacci&#243;n local de las c&#233;lulas gliales&#59; otra opci&#243;n ser&#237;a inhibir la s&#237;ntesis de PG-CS o ejercer un efecto antiagregante sobre componentes del MEC para inhibir la formaci&#243;n de una red tridimensional que facilitar&#225; el crecimiento de los axones&#46; As&#237;&#44; por ejemplo&#44; tras lesiones en la v&#237;a negroestriada se infunde condroitinasa-ABC que rompe enlaces glucos&#237;dicos entre GAG e inhibe la agregaci&#243;n en la MEC&#46; Como resultado se obtiene crecimiento de axones seccionados y reforma de la proyecci&#243;n negroestriatal<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Factores de crecimiento o transformaci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">La falta o escasez de determinados factores de crecimiento &#40;FC&#41; puede ser causa de procesos neurodegenerativos&#46; El factor de crecimiento nervioso &#40;NGF&#41;&#44; la neurotrofina 3 &#40;NT-3&#41; o el factor neurotr&#243;fico derivado de cerebro &#40;BDNF&#41; son miembros de la familia gen&#233;tica de las neurotrofinas&#44; que inducen supervivencia&#44; diferenciaci&#243;n&#44; mantenimiento y reparaci&#243;n de poblaciones neuronales espec&#237;ficas&#46; Posiblemente la ausencia de inducci&#243;n de los genes causantes de la s&#237;ntesis de determinadas enzimas antioxidantes&#44; o de determinadas prote&#237;nas amortiguadoras de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#44; probablemente tambi&#233;n influya en el desarrollo de la muerte neuronal&#46; As&#237;&#44; los valores de BDNF est&#225;n significativamente reducidos en el hipocampo y la corteza parietal de pacientes con EA<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; En este sentido&#44; el suministro de determinados FC&#44; como el NGF&#44; la NT-3&#44; el GDNF o el BDNF&#44; podr&#237;a constituir una terapia protectora en muchas enfermedades neurodegenerativas<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; El NGF ha exhibido un efecto protector sobre neuronas colin&#233;rgicas en cultivo&#44; que son las mismas que se comprometen tempranamente en la EA&#46; En la actualidad se est&#225;n desarrollando f&#225;rmacos capaces de inducir la s&#237;ntesis de estos FC&#46; El SR577746A aumenta la secreci&#243;n de neurotrofinas y ha mejorado las alteraciones de la memoria&#44; por lo que podr&#237;a ser un candidato para la prevenci&#243;n de EA<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; Por &#250;ltimo&#44; una estimulaci&#243;n moderada de los receptores glutamato puede resultar tambi&#233;n en un aumento de la s&#237;ntesis de FC&#46; La ensaculina&#44; una benzopirona que activa los receptores N-metil-D-aspartato&#44; ha mostrado alguna eficacia en animales de experimentaci&#243;n con respecto a par&#225;metros de memoria&#44; as&#237; como una tolerancia aceptable en varones humanos<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La terapia hormonal sustitutiva tambi&#233;n se utiliza en pacientes con enfermedades neurodegenerativas&#46; El 17&#946;-estradiol&#44; adem&#225;s de ejercer sus caracter&#237;sticas acciones hormonales relacionadas con el desarrollo y vida sexual de la mujer&#44; ejerce efectos celulares diversos en el SNC&#44; tanto de la mujer como del var&#243;n<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; Los estr&#243;genos poseen acciones de car&#225;cter neurotr&#243;fico y neuroprotector&#46; Estudios retrospectivos han sugerido que el tratamiento estrog&#233;nico en mujeres menop&#225;usicas parece reducir en un 40-50&#37; el riesgo de padecer la EA al igual que el 17-&#946;-estradiol redujo los valores plasm&#225;ticos del p&#233;ptido A&#946;40 en mujeres posmenop&#225;usicas con EA<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; No obstante&#44; se necesitan ensayos cl&#237;nicos aleatorizados para demostrar la eficacia de la terapia sustitutiva estrog&#233;nica en la prevenci&#243;n de la enfermedad&#46; Estudios recientes realizados por investigadores estadounidenses mostraron que una terapia sustitutiva basada en estr&#243;genos administrada durante un a&#241;o no redujo la progresi&#243;n de la enfermedad&#44; ni mejor&#243; la funci&#243;n cognitiva global de los pacientes con Alzheimer<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> C&#233;lulas progenitoras</span></p><p class="elsevierStylePara">Se ha observado que la eliminaci&#243;n de la capacidad proliferativa de las c&#233;lulas progenitoras de oligodendrocitos desempe&#241;a un papel muy importante en la regeneraci&#243;n neuronal&#44; as&#237; como las metaloproteinasas que son secretadas por c&#233;lulas implicadas en la reparaci&#243;n de nervios como las c&#233;lulas de Schwann y los macr&#243;fagos<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; Los oligodendrocitos sufren mucho con el SNC da&#241;ado y hay muchos que mueren posteriormente por apoptosis&#59; esto hace que los axones pierdan su habilidad de conductividad y el da&#241;o axonal aumenta mucho<span class="elsevierStyleSup">30&#44;31</span>&#46; Adem&#225;s se ha observado que la proliferaci&#243;n de c&#233;lulas progenitoras neuronales adultas est&#225; disminuida en el caso de que exista un acortamiento de tel&#243;meros<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> NUTRICION EN NEURORREGENERACION</span></p><p class="elsevierStylePara">El consumo de antioxidantes&#44; en la dieta o a trav&#233;s de suplementos diet&#233;ticos&#44; parece ser neuroprotector y puede mitigar el declive cognitivo&#46; Existe relaci&#243;n entre el estr&#233;s oxidativo y las variables emocionales de satisfacci&#243;n en las personas mayores<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46; La ingesta de vitamina E retrasa la progresi&#243;n de la EA respecto a los pacientes tratados con placebo&#44; lo que apunta a un posible papel protector de los antioxidantes para prevenir el desarrollo de esta enfermedad<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Son muchas las evidencias que sustentan la idea de la participaci&#243;n de estr&#233;s oxidativo en la EA<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; El tejido cerebral es especialmente sensible a los radicales libres debido a su alto consumo de ox&#237;geno&#44; abundante contenido de l&#237;pidos y relativa escasez de enzimas antioxidantes comparado con otros tejidos&#46; Todo ello se encuentra agravado por el hecho de que las neuronas son c&#233;lulas posmit&#243;ticas&#44; que no van a dividirse&#44; y gradualmente acumular&#225;n el da&#241;o oxidativo con el tiempo&#46; En la EA se ha observado un da&#241;o oxidativo en l&#237;pidos&#44; carbohidratos&#44; prote&#237;nas y ADN<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46; En cerebros de autopsias de pacientes con EA se encuentra aumentada la peroxidaci&#243;n de los l&#237;pidos&#44; disminuidos los &#225;cidos grasos poliinsaturados y aumentado el 4-hidroxineneno&#44; un aldeh&#237;do neurot&#243;xico producto de la oxidaci&#243;n de los &#225;cidos grasos poliinsaturados<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; Adem&#225;s&#44; se ha encontrado aumento en la oxidaci&#243;n de las prote&#237;nas y una disminuci&#243;n marcada en las enzimas sensibles a la oxidaci&#243;n&#44; como la glutamina sintetasa y la creatincinasa&#46; Tambi&#233;n se ha descrito un incremento en la oxidaci&#243;n del ADN&#44; con un aumento especialmente importante de la 8-hidroxi-2-deoxiguanosina&#46; Curiosamente&#44; parte de estos marcadores de oxidaci&#243;n de l&#237;pidos y ADN tambi&#233;n se han encontrado aumentados en el l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo de pacientes con EA&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un estudio reciente sugiere que el plan de alimentaci&#243;n podr&#237;a reducir tambi&#233;n el riesgo de la EA en personas mayores&#44; ya que aquellas personas que siguieron la dieta mediterr&#225;nea<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#44; rica en pescado&#44; frutas y verduras&#44; grasas monosaturadas &#40;como las del aceite de oliva&#41; y bajas en carnes y l&#225;cteos&#44; presentaban un riesgo 40&#37; inferior de desarrollar EA que los que consumieron la dieta estadounidense convencional<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46; Es m&#225;s&#44; el proyecto LIPIDIET ha comprobado que algunos l&#237;pidos aportados por la alimentaci&#243;n pueden ayudar a prevenir la EA&#46; Otros estudios tambi&#233;n apuntan que las poblaciones con ingesta alta en calor&#237;as y en grasas pueden estar asociadas con un mayor riesgo en padecer la EA si&#44; adem&#225;s&#44; son portadoras del alelo &#949;4 de la apoliprote&#237;na E<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estudios en c&#233;lulas en cultivo han puesto de manifiesto que el per&#243;xido de hidr&#243;geno&#44; y no el ani&#243;n super&#243;xido&#44; es la ERO implicada en los procesos citot&#243;xicos inducidos por &#946;-A&#46; La generaci&#243;n de per&#243;xido de hidr&#243;geno es crucial en la muerte celular inducida por &#946;-A&#44; y ocurre en un estadio muy temprano tras la adici&#243;n del &#946;-A a cultivos celulares&#44; lo que sit&#250;a a esta ERO como causa&#44; y no consecuencia&#44; de la muerte celular&#46; La reducci&#243;n de la super&#243;xido dismutasa mitocondrial reduce las placas amiloides en el par&#233;nquima cerebral&#44; seg&#250;n estudios en animales transg&#233;nicos<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han realizado diversos estudios nutricionales con agentes antioxidantes<span class="elsevierStyleSup">42</span> &#40;tabla 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="124v41nSupl.2-13110093tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">En todos estos estudios&#44; se ha demostrado una mejora con una terapia antioxidante de alguna de las funciones cognitivas alteradas en la EA&#46; Los antioxidantes pueden reducir la toxicidad del p&#233;ptido &#946;-A<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Durante algunos procesos de muerte celular es necesaria la s&#237;ntesis de novo de prote&#237;nas&#44; como los genes de respuesta inmediata &#40;<span class="elsevierStyleItalic">c-jun</span> y <span class="elsevierStyleItalic">c-fos</span>&#41;<span class="elsevierStyleItalic">&#44; p53&#44; c-myc</span> y la familia de <span class="elsevierStyleItalic">Bcl-2</span><span class="elsevierStyleSup">46</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La restricci&#243;n diet&#233;tica influye en enfermedades cr&#243;nicas y degenerativas&#44; reduciendo su incidencia&#46; Estudios epidemiol&#243;gicos demuestran que personas con restricci&#243;n diet&#233;tica expresan mayores valores de factores neurotr&#243;ficos en c&#233;lulas cerebrales<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46; Sin embargo&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os se ha descrito que la falta de ingesta de prote&#237;nas durante el per&#237;odo m&#225;s vulnerable del desarrollo del cerebro puede afectar a procesos biosint&#233;ticos del cerebro&#44; como la fosforilaci&#243;n de prote&#237;nas de la membrana sin&#225;ptica&#44; conexiones neuronales o incluso sistemas de neurotransmisores&#44; y podr&#237;a ser la causa de graves enfermedades<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La deficiencia en metionina afecta a la bios&#237;ntesis proteica&#44; no &#250;nicamente por la carencia de un amino&#225;cido en las cadenas polipept&#237;dica&#44; sino que tambi&#233;n es fundamental para el inicio de la s&#237;ntesis proteica&#46; As&#237;&#44; la metionina es tambi&#233;n necesaria para&#58; <span class="elsevierStyleItalic"> a&#41;</span> la formaci&#243;n de s-adenosilmetionina&#44; la cual proporciona grupos metil para la s&#237;ntesis de epinefrina&#44; fosfatidilcolina&#44; cretina&#44; nucle&#243;tidos metilados y melatonina&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> la s&#237;ntesis de glutati&#243;n &#40;GSH&#41; el cual&#44; entre otras funciones&#44; sirve como sustrato de detoxificaci&#243;n o antioxidante en las enzimas GSH-S transferasa y GSH-peroxidasa respectivamente&#44; y finalmente <span class="elsevierStyleItalic"> c&#41;</span> como mecanismo antioxidante en prote&#237;nas&#44; la metionina servir&#237;a como antioxidante end&#243;geno debido a su grupo tiol&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El &#225;cido docohexanoico &#40;DHA&#41; es esencial para el desarrollo del cerebro en ni&#241;os y para el mantenimiento y la funcionalidad de &#233;ste en adultos&#46; La inclusi&#243;n de DHA en la dieta &#40;pescados grasos&#58; salm&#243;n&#44; at&#250;n&#41; mejora la capacidad de aprendizaje&#44; mientras que las dietas deficientes en DHA est&#225;n relacionadas con deficiencias de aprendizaje<span class="elsevierStyleSup">49</span>&#46; Valores bajos de DHA en el cerebro se encuentran relacionados con los declives cognitivos durante el envejecimiento y con el desarrollo de EA&#44; ya que la presencia de DHA en la dieta restaura la expresi&#243;n g&#233;nica y modula la neurotransmisi&#243;n alteradas por el desarrollo de la afecci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">50</span>&#46; La prevalencia de EA se correlaciona positivamente con la ingesta de una dieta hipercal&#243;rica rica en grasas y negativamente con el consumo de pescado&#46; Recientemente&#44; se ha postulado que el DHA es un modulador positivo de la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n Akt e influye en la supervivencia neuronal en EA y en la isquemia cerebral<span class="elsevierStyleSup">51</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> FUTURO</span></p><p class="elsevierStylePara">La patogenia de la EA no se conoce en su totalidad&#59; hay muchas &#225;reas por investigar y en la medida que se entienda m&#225;s sobre sus mecanismos podr&#225;n plantearse nuevas v&#237;as de tratamiento&#46; Se ha planteado el diagn&#243;stico precoz&#44; donde tal vez tenga alg&#250;n papel el conocimiento gen&#233;tico o nuevos marcadores bioqu&#237;micos &#40;medida del estado oxidativo&#44; etc&#46;&#41; y el uso de neuroim&#225;genes&#44; como la resonancia magn&#233;tica&#46; Incluso se ha evaluado la posibilidad de vacunas&#44; dirigidas contra la prote&#237;na &#946;-A&#46; Est&#225; claro que la dieta tambi&#233;n puede modular y proteger las neuronas de forma efectiva contra los procesos implicados en las enfermedades neurodegenerativas&#46; Por ello&#44; para aumentar la vida de nuestro cerebro debemos seguir estrategias diet&#233;ticas&#44; farmacol&#243;gicas y no farmacol&#243;gicas para conseguir luchar contra estas enfermedades&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"> Correspondencia&#58; Dra&#46; E&#46; Urdaneta<br></br> Dpto&#46; Ciencias del Medio Natural&#46; Universidad P&#250;blica de Navarra&#46;<br></br> Campus Arrosad&#237;a&#44; s&#47;n&#46; 31006 Pamplona&#46; Navarra&#46; Espa&#241;a&#46;<br></br> Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;elena&#46;urdaneta&#64;unavarra&#46;es" class="elsevierStyleCrossRefs"> elena&#46;urdaneta&#64;unavarra&#46;es</a></p>"
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        "resumen" => "La enfermedad de Alzheimer &#40;EA&#41; es el tipo de demencia m&#225;s frecuente y afecta a unos 15 millones de personas en el mundo&#46; A pesar de su alta incidencia&#44; a&#250;n no disponemos de un m&#233;todo de diagn&#243;stico claro&#44; eficaz y excluyente para esta afecci&#243;n&#46; En la actualidad &#233;ste se realiza con precauci&#243;n tras la observaci&#243;n de una serie de s&#237;ntomas&#44; entre los que se encuentran la p&#233;rdida de memoria&#44; alteraciones en el lenguaje&#44; etc&#46; En cuanto al tratamiento de la EA&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os est&#225;n adquiriendo importancia otros abordajes de tipo no farmacol&#243;gicos como es la rehabilitaci&#243;n neuronal&#46; Este tratamiento es un proceso terap&#233;utico altamente individualizado&#44; espec&#237;ficamente desarrollado para resolver las necesidades del paciente y est&#225; basado en la plasticidad del cerebro&#46; De la misma manera&#44; se conoce que la nutrici&#243;n desempe&#241;a un papel muy relevante en el desarrollo de numerosas afecciones&#44; incluidas las enfermedades neurodegenerativas&#46; Son muchas las evidencias que sustentan la idea de la participaci&#243;n del estr&#233;s oxidativo en el desarrollo de la EA y en los procesos apopt&#243;ticos que se deriven de ella&#46; En este sentido&#44; el consumo de antioxidantes&#44; en la dieta o a trav&#233;s de suplementos diet&#233;ticos&#44; parece ser neuroprotector y puede mitigar el declive cognitivo&#46; Ambas terapias &#40;farmacol&#243;gica y no farmacol&#243;gica&#41; comparten los mismos objetivos&#58; retrasar el deterioro&#44; recuperar funciones perdidas o mantenerlas conservadas y mejorar la calidad de vida&#46; "
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Información del artículo

ISSN: 0211139X
Idioma original: Español

DOI:10.1016/S0210-5705(09)71003-9

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	41	10	51
2024 Octubre	314	28	342
2024 Septiembre	282	19	301
2024 Agosto	204	25	229
2024 Julio	219	13	232
2024 Junio	243	23	266
2024 Mayo	298	34	332
2024 Abril	296	30	326
2024 Marzo	271	11	282
2024 Febrero	178	19	197
2024 Enero	314	7	321
2023 Diciembre	239	22	261
2023 Noviembre	399	28	427
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2023 Septiembre	217	12	229
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2023 Mayo	266	26	292
2023 Abril	203	19	222
2023 Marzo	258	45	303
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2022 Noviembre	132	39	171
2022 Octubre	160	42	202
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2022 Julio	104	34	138
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2022 Febrero	168	22	190
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2021 Octubre	421	43	464
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2021 Agosto	169	35	204
2021 Julio	144	40	184
2021 Junio	171	38	209
2021 Mayo	151	50	201
2021 Abril	377	79	456
2021 Marzo	260	72	332
2021 Febrero	193	78	271
2021 Enero	224	84	308
2020 Diciembre	207	115	322
2020 Noviembre	267	55	322
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2020 Abril	252	29	281
2020 Marzo	215	30	245
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2020 Enero	150	23	173
2019 Diciembre	120	8	128
2019 Noviembre	148	19	167
2019 Octubre	215	35	250
2019 Septiembre	197	49	246
2019 Agosto	122	18	140
2019 Julio	103	32	135
2019 Junio	184	49	233
2019 Mayo	329	30	359
2019 Abril	170	28	198
2019 Marzo	75	26	101
2019 Febrero	60	20	80
2019 Enero	39	7	46
2018 Diciembre	42	18	60
2018 Noviembre	75	30	105
2018 Octubre	82	16	98
2018 Septiembre	50	11	61
2018 Agosto	38	3	41
2018 Julio	26	5	31
2018 Junio	35	17	52
2018 Mayo	64	12	76
2018 Abril	65	35	100
2018 Marzo	43	8	51
2018 Febrero	22	1	23
2018 Enero	37	2	39
2017 Diciembre	29	0	29
2017 Noviembre	48	9	57
2017 Octubre	67	6	73
2017 Septiembre	46	11	57
2017 Agosto	27	0	27
2017 Julio	43	9	52
2017 Junio	63	10	73
2017 Mayo	63	10	73
2017 Abril	57	10	67
2017 Marzo	96	26	122
2017 Febrero	138	5	143
2017 Enero	47	3	50
2016 Diciembre	73	10	83
2016 Noviembre	139	14	153
2016 Octubre	105	13	118
2016 Septiembre	105	14	119
2016 Agosto	52	10	62
2016 Julio	372	1	373
2016 Junio	1239	219	1458
2016 Mayo	1329	305	1634
2016 Abril	1207	298	1505
2016 Marzo	1104	255	1359
2016 Febrero	842	247	1089
2016 Enero	824	237	1061
2015 Diciembre	831	210	1041
2015 Noviembre	1111	225	1336
2015 Octubre	1251	226	1477
2015 Septiembre	906	177	1083
2015 Agosto	945	89	1034
2015 Julio	1014	101	1115
2015 Junio	755	101	856
2015 Mayo	933	153	1086
2015 Abril	1142	255	1397
2015 Marzo	886	125	1011
2015 Febrero	708	73	781
2015 Enero	725	61	786
2014 Diciembre	874	110	984
2014 Noviembre	710	26	736
2014 Octubre	788	38	826
2014 Septiembre	647	52	699
2014 Agosto	587	34	621
2014 Julio	630	32	662
2014 Junio	693	29	722
2014 Mayo	516	32	548
2014 Abril	385	59	444
2014 Marzo	398	49	447
2014 Febrero	397	37	434
2014 Enero	412	59	471
2013 Diciembre	404	66	470
2013 Noviembre	478	111	589
2013 Octubre	432	87	519
2013 Septiembre	400	53	453
2013 Agosto	266	47	313
2013 Julio	136	15	151
2013 Junio	6	22	28
2007 Septiembre	11707	0	11707
2006 Noviembre	13721	0	13721

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