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Inicio Revista Española de Geriatría y Gerontología Mecanismos reparadores neuronales en la enfermedad de Alzheimer
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Mecanismos reparadores neuronales en la enfermedad de Alzheimer
Neuronal repair mechanisms in Alzheimer's disease
Elena Urdanetaa, Jaione Barrenetxea, Rafael María Melero Fernández de Merab, Joaquín Jordánb
a Laboratorio de Nutrición y Fisiología. Departamento de Ciencias del Medio Natural. Universidad Pública de Navarra. Pamplona. Navarra. España.
b Grupo Neurofarmacología. Departamento de Ciencias Médicas. Facultad de Medicina. Universidad de Castilla-La Mancha. Centro Regional de Investigaciones Biomédicas. Albacete. España.
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es de 6-8 a&#241;os y en los pacientes mayores &#40;&#62; 60 a&#241;os&#41; es de 3-5 a&#241;os&#46; El tiempo medio de supervivencia al diagn&#243;stico depende de factores concomitantes y de la afecci&#243;n asociada &#40;8&#44;1 a&#241;os en EA y 6&#44;7 en las demencias vasculares&#41;<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A pesar de su alta incidencia en morbilidad y mortalidad&#44; hoy d&#237;a carecemos de un m&#233;todo de diagn&#243;stico claro&#44; eficaz y excluyente para esta afecci&#243;n&#46; Esto se debe a que no disponemos de t&#233;cnicas de laboratorio que confirmen la presencia de la enfermedad&#46; T&#233;cnicas como la tomograf&#237;a por emisi&#243;n de positrones&#44; la tomograf&#237;a por emisi&#243;n de fotones y la resonancia magn&#233;tica ayudan a entender la evoluci&#243;n de los pacientes&#44; pero en realidad sirven m&#225;s bien para descartar la presencia de otras enfermedades&#46; Por ejemplo&#44; contribuyen al diagn&#243;stico diferencial de la EA con la demencia vascular<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Luego&#44; podemos concluir que el posible diagn&#243;stico de la EA se realiza con precauci&#243;n tras la observaci&#243;n de una serie de s&#237;ntomas&#44; entre los que se encuentran la p&#233;rdida de memoria y alteraciones en el lenguaje&#59; la &#250;nica confirmaci&#243;n de la enfermedad&#44; post m&#243;rtem&#44; es la presencia de placas neur&#237;ticas y ovillos neurofibrilares en los cerebros de los enfermos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Existen evidencias que parecen indicar que en las enfermedades neurodegenerativas&#44; entre las que se encuentra la EA&#44; tiene lugar una disminuci&#243;n en el n&#250;mero de c&#233;lulas de determinadas poblaciones neuronales&#46; As&#237;&#44; en la EA se ha descrito una disminuci&#243;n de neuronas colin&#233;rgicas en el hipocampo y la am&#237;gdala&#46; El desencadenante de estos procesos de muerte celular se desconoce&#44; pero es un hecho contrastado que la adici&#243;n a cultivos celulares del componente mayoritario de las placas neur&#237;ticas&#44; como es el p&#233;ptido betaamiloide &#40;&#946;-A&#41;&#44; tanto 1-40 como 1-42&#44; resulta t&#243;xica&#46; Este hecho ha servido de base a la ampliamente aceptada teor&#237;a amiloidog&#233;nica<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los procesos de muerte celular se engloban en dos grandes grupos&#58; necrosis y apoptosis&#46; Los procesos necr&#243;ticos se relacionan con procesos patol&#243;gicos agudos&#44; como el ictus y traumas&#46; Bioqu&#237;micamente son procesos pasivos&#44; donde la membrana citoplasm&#225;tica sufre alteraciones bruscas&#44; perdiendo su impermeabilidad y liberando el contenido celular al medio extracelular&#44; con la consecuente activaci&#243;n de procesos inflamatorios&#46; Los procesos apopt&#243;ticos<span class="elsevierStyleSup">5</span> se relacionan con afecciones cr&#243;nicas como la EA y otras enfermedades neurodegenerativas&#44; como la corea de Huntington&#44; la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotr&#243;fica&#46; En ellos se requiere un consumo de energ&#237;a en forma de ATP que se usa&#44; en algunos casos&#44; para sintetizar determinadas prote&#237;nas&#44; por lo que tambi&#233;n se lo conoce como muerte celular programada&#46; En los procesos apopt&#243;ticos las membranas se mantienen impermeables y presentan peque&#241;as alteraciones morfol&#243;gicas&#46; Algunos de sus componentes&#44; como la fosfatidilserina&#44; se translocan hacia el exterior y sirven de marcador apopt&#243;tico&#46; Esta se&#241;al sirve para el reconocimiento de la c&#233;lula apopt&#243;tica y su posterior fagocitosis por c&#233;lulas del sistema inmunitario&#44; lo que evita&#44; de este modo&#44; la activaci&#243;n de procesos de inflamaci&#243;n&#46; La degradaci&#243;n del ADN celular es la diferencia m&#225;s importante entre estos dos procesos&#46; Mientras en los procesos necr&#243;ticos se lleva a cabo una degradaci&#243;n aleatoria del ADN&#44; en los procesos apopt&#243;ticos la degradaci&#243;n es ordenada&#44; mediada por complejos enzim&#225;ticos&#46; Este hecho hace que se puedan poner de manifiesto las c&#233;lulas apopt&#243;ticas mediante t&#233;cnicas bioqu&#237;micas&#44; como el TUNEL&#44; y su aplicaci&#243;n en cerebros post m&#243;rtem de pacientes de la EA muestra una rotura ordenada del ADN&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han descrito 3 etapas en los procesos apopt&#243;ticos&#58; activaci&#243;n&#44; propagaci&#243;n y ejecuci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Esta secuencia de evento ocurre de forma predeterminada e independiente del tipo celular&#46; En la fase de activaci&#243;n&#44; la c&#233;lula recibe la se&#241;al y la transmite a su interior mediante la participaci&#243;n de segundos mensajeros&#44; como el calcio&#44; las especies reactivas del ox&#237;geno &#40;ERO&#41; y los complejos enzim&#225;ticos<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; En la EA se han postulado varias se&#241;ales como posibles desencadenantes de los procesos apopt&#243;ticos&#44; como &#946;-A&#44; glutamato&#44; alteraciones en el microesqueleto ocasionadas por la prote&#237;na tau y mutaciones en presenilina &#40;PS&#41;&#44; y en algunos modelos se ha postulado la falta de factores de crecimiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; el grado de demencia muestra una correlaci&#243;n muy baja con el n&#250;mero de placas de amiloide descritas en el cerebro del paciente con EA<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#44; mientras que la densidad de los neurofilamentos s&#237; parece ser reflejo del estado cognitivo<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Empero&#44; estudios recientes muestran que la concentraci&#243;n de olig&#243;meros solubles de &#946;-A en cerebros de EA se correlaciona con las alteraciones neurol&#243;gicas<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los &#250;ltimos a&#241;os est&#225; adquiriendo importancia otros abordajes no farmacol&#243;gicos para el tratamiento de la EA&#46; &#201;ste puede tambi&#233;n llevarse a cabo&#44; al igual que otras enfermedades neurodegenerativas&#44; mediante un abordaje farmacol&#243;gico favorecido por un mayor conocimiento de las rutas celulares y moleculares que son activadas en modelos experimentales de EA&#46; Ambas terapias comparten los mismos objetivos&#58; retrasar el deterioro&#44; recuperar funciones perdidas o mantenerlas conservadas y mejorar la calidad de vida&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> TRATAMIENTO FARMACOLOGICO</span></p><p class="elsevierStylePara">Como en otras neuropatolog&#237;as&#44; la farmacolog&#237;a realiza un doble abordaje&#44; fisiopatol&#243;gico y etiopatog&#233;nico&#44; en la EA&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El abordaje fisiopatol&#243;gico busca prevenir&#44; retardar o paliar la aparici&#243;n de la sintomatolog&#237;a propia de la alteraci&#243;n en las concentraciones de neurotransmisores&#44; presentando como objetivo principal el mantenimiento de los valores adecuados de &#233;stos&#46; En la terap&#233;utica de la EA se ha hecho hincapi&#233; en la acetilcolina&#44; si bien los valores de otros neurotransmisores se encuentran tambi&#233;n alterados<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; La farmacolog&#237;a tiene 3 objetivos principales&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> potenciar la s&#237;ntesis de acetilcolina&#44; con f&#225;rmacos como lecitina&#44; alfoscerato y la CDP-colina&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> activar los receptores nicot&#237;nicos mediante agonistas como el betanecol&#44; la oxotremonina&#44; la xanomelina y la propia nicotina&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> inhibir el catabolismo de la acetilcolina&#44; con el uso de inhibidores de la acetilcolinesterasa como la tacrina &#40;ya en desuso&#41;&#44; el donepezilo&#44; la rivastigmina y la galantamina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El abordaje etiopatol&#243;gico tiene como objetivo detener los procesos de muerte neuronal y fomentar la recuperaci&#243;n de las poblaciones celulares ya afectadas&#46; Para ello&#44; la farmacolog&#237;a centra sus esfuerzos en el estudio de las rutas celulares y moleculares implicadas en los procesos de apoptosis y de forma especialmente importante en el bloqueo de la activaci&#243;n de alguna de sus tres etapas&#46; Quiz&#225; la inhibici&#243;n de la fase de activaci&#243;n es donde m&#225;s esfuerzos se han aunado&#46; As&#237;&#44; se han desarrollado f&#225;rmacos que inhiben las se&#241;ales extracelulares&#44; como es la uni&#243;n de un ligando a su receptor&#59; sirva de ejemplo los neurotransmisores excitatorios&#44; y el uso de f&#225;rmacos como el recientemente introducido memantina&#46; Tambi&#233;n se han realizado aproximaciones en el bloqueo de la activaci&#243;n de segundos mensajeros&#44; como el Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#44; las ERO y factores de transcripci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los resultados obtenidos en modelos experimentales han llevado a la realizaci&#243;n de ensayos cl&#237;nicos&#46; As&#237;&#44; destacamos los realizados con f&#225;rmacos antioxidantes&#44; como la vitamina E y la seleginina&#44; que bloquean los efectos delet&#233;reos de las ERO&#59; con f&#225;rmacos antiinflamatorios&#44; sobre todos aquellos que ejercen su acci&#243;n por la inhibici&#243;n selectiva de la ciclooxigenasa 2&#44; como es la indometacina&#44; o los f&#225;rmacos citoprotectores&#44; como algunos estr&#243;genos y corticoides&#46; Finalmente&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os y gracias a los conocimientos sobre las v&#237;as de s&#237;ntesis del p&#233;ptido amiloide&#44; se han comenzado varios ensayos cl&#237;nicos con f&#225;rmacos inhibidores de las beta y gamma secretasas&#44; enzimas encargadas de hidrolizar la prote&#237;na precursora del amiloide hasta amiloide&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> TRATAMIENTO NO FARMACOLOGICO</span></p><p class="elsevierStylePara">Las terapias no farmacol&#243;gicas se basan en modelos psicosociales&#44; cuyo objetivo primordial es ayudar al paciente a recuperar el m&#225;ximo nivel posible de funcionalidad e independencia y a mejorar su calidad de vida general&#44; tanto en el aspecto f&#237;sico como en los aspectos psicol&#243;gico y social&#46; La Organizaci&#243;n Mundial de la Salud las define como &#171;un proceso activo mediante el cual aquellas discapacidades por lesi&#243;n o enfermedad consiguen una recuperaci&#243;n completa&#44; y si esta recuperaci&#243;n completa no es posible&#44; reconoce el potencial &#243;ptimo f&#237;sico&#44; mental y social&#44; e integra al paciente en el ambiente m&#225;s adecuado&#187;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#201;stas se basan en el concepto ya introducido por Santiago Ram&#243;n y Cajal&#44; que nos adelantaba que &#171;todo hombre puede&#44; por s&#237; solo&#44; ser el escultor de su propio cerebro&#187;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Entre estas terapias se encuentra la neurorrehabilitaci&#243;n&#46; &#201;sta es un proceso terap&#233;utico estructurado como programa altamente individualizado&#44; espec&#237;ficamente desarrollado para resolver las necesidades del paciente&#46; Est&#225; basada en la plasticidad del cerebro&#44; ya que con el ejercicio f&#237;sico se logra la estimulaci&#243;n de los mecanismos neuropl&#225;sticos para lograr la m&#225;xima recuperaci&#243;n funcional posible&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> REGENERACION NEURONAL</span></p><p class="elsevierStylePara">La nueva aportaci&#243;n de la regeneraci&#243;n de las c&#233;lulas nerviosas en adultos &#40;neurog&#233;nesis del adulto&#41; a trav&#233;s de la estimulaci&#243;n ambiental no farmacol&#243;gica abre nuevos caminos con insospechadas posibilidades terap&#233;uticas&#46; Varios autores confirman la emigraci&#243;n de c&#233;lulas madre desde los ventr&#237;culos laterales hasta el bulbo olfatorio&#44; que aumentan la ramificaci&#243;n dendr&#237;tica&#44; las neuronas y la neurogl&#237;a<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Son varias las t&#233;cnicas para modelar respuestas de orientaci&#243;n adecuadas&#44; como la reorientaci&#243;n a la realidad&#44; la remotivaci&#243;n&#44; la terap&#233;utica de refuerzos&#44; la terap&#233;utica de aptitudes&#44; la estimulaci&#243;n sensorial&#44; el reentrenamiento de la memoria o rehabilitaci&#243;n cognitiva&#44; la terap&#233;utica del medio&#44; etc&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La neurorregeneraci&#243;n es un proceso imitador que remeda a la neurog&#233;nesis que implica proliferaci&#243;n de c&#233;lulas precursoras&#44; diferenciaci&#243;n y supervivencia&#46; En este proceso se ven implicados muchos factores y elementos sobre los que se puede actuar para favorecer la neurorregeneraci&#243;n&#44; como la matriz extracelular y los factores de crecimiento o de transformaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Formaci&#243;n de matriz extracelular</span></p><p class="elsevierStylePara">Esta matriz se relaciona directamente con elementos formes del sistema nervioso y establece interacciones entre ellos sirviendo de veh&#237;culo a mol&#233;culas difusoras&#46; Esta matriz est&#225; formada por diferentes tipos de mol&#233;culas&#44; de las que cabe destacar los proteoglucanos &#40;PG&#41;&#44; que son glucoprote&#237;nas con una estructura com&#250;n y con az&#250;cares del tipo glucosaminoglucano y con mol&#233;culas de condroitinsulfato &#40;CS&#41;<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; La funci&#243;n fundamental de PG-CS parece estar relacionada con procesos iniciales de formaci&#243;n de sistema nervioso central &#40;SNC&#41;&#44; incluida la migraci&#243;n celular&#44; para su posterior desarrollo morfofuncional y formaci&#243;n de conexiones espec&#237;ficas&#44; as&#237; como el trofismo inicial de neuronas<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; En el per&#237;odo embrionario la expresi&#243;n de PG con cadenas CS coincide con aquellas &#225;reas neurales en las que se pierde la capacidad de regeneraci&#243;n&#46; Este hecho ejerce un papel protector en el mantenimiento y consolidaci&#243;n de las conexiones neurales&#46; El proceso de glucosilaci&#243;n de estas prote&#237;nas es desconocido y se cree que desempe&#241;a un papel modulador en el crecimiento de las neuritas&#46; Por ejemplo&#44; un miembro de esta familia es un receptor prote&#237;na tirosina-fosfatasa&#44; llamado RPTPfosfacano&#44; que puede unir GAG&#44; pero tambi&#233;n puede unir oligosac&#225;ridos Lewis-X<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Este fosfacano desempe&#241;a un papel importante al permitir cambios morfofuncionales en el sistema que transporta y sintetiza oxitocina y vasopresina&#46; Otro PG implicado en procesos de neurorregeneraci&#243;n es el neuroglucano-2 &#40;NG2&#41;&#44; que se ha identificado en la superficie de los oligodendrocitos durante el desarrollo cerebral<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; Adem&#225;s&#44; algunas isoformas de APP&#44; como APLP2&#44; cuya disfunci&#243;n se relaciona con la formaci&#243;n de placas seniles en la EA&#44; llevan asociada una cadena de CS y en este caso esta APP se comportar&#237;a como la prote&#237;na eje de un PG<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; Otro tipo de prote&#237;nas de la matriz extracelular son las lamininas que regulan la viabilidad y funci&#243;n celular&#46; Adem&#225;s la laminina &#945;1 es esencial para la mielinizaci&#243;n de los axones y la regeneraci&#243;n del sistema nervioso perif&#233;rico<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; En algunos experimentos se ha demostrado que la sobreexpresi&#243;n de PG se correlaciona con fallos en regeneraci&#243;n axonal&#46; As&#237;&#44; tras alg&#250;n tipo de lesi&#243;n en el sistema nervioso&#44; como el aplastamiento medular o la secci&#243;n selectiva del c&#243;rtex&#44; aumenta la s&#237;ntesis de hialectanos&#44; tipo de PG<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; En el implante de neuronas del ganglio dorsal en una zona previamente lesionada&#44; se observa que los axones extienden sus neuritas hasta la regi&#243;n rica en PG-CS alrededor de la zona lesionada<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; Por todo lo expuesto anteriormente&#44; existe la posibilidad de llevar a cabo varias aproximaciones terap&#233;uticas sobre la ME en los casos en los que se necesite hacer neurorrehabilitaci&#243;n&#46; En primer lugar&#44; se podr&#237;a inhibir la reacci&#243;n local de las c&#233;lulas gliales&#59; otra opci&#243;n ser&#237;a inhibir la s&#237;ntesis de PG-CS o ejercer un efecto antiagregante sobre componentes del MEC para inhibir la formaci&#243;n de una red tridimensional que facilitar&#225; el crecimiento de los axones&#46; As&#237;&#44; por ejemplo&#44; tras lesiones en la v&#237;a negroestriada se infunde condroitinasa-ABC que rompe enlaces glucos&#237;dicos entre GAG e inhibe la agregaci&#243;n en la MEC&#46; Como resultado se obtiene crecimiento de axones seccionados y reforma de la proyecci&#243;n negroestriatal<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Factores de crecimiento o transformaci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">La falta o escasez de determinados factores de crecimiento &#40;FC&#41; puede ser causa de procesos neurodegenerativos&#46; El factor de crecimiento nervioso &#40;NGF&#41;&#44; la neurotrofina 3 &#40;NT-3&#41; o el factor neurotr&#243;fico derivado de cerebro &#40;BDNF&#41; son miembros de la familia gen&#233;tica de las neurotrofinas&#44; que inducen supervivencia&#44; diferenciaci&#243;n&#44; mantenimiento y reparaci&#243;n de poblaciones neuronales espec&#237;ficas&#46; Posiblemente la ausencia de inducci&#243;n de los genes causantes de la s&#237;ntesis de determinadas enzimas antioxidantes&#44; o de determinadas prote&#237;nas amortiguadoras de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#44; probablemente tambi&#233;n influya en el desarrollo de la muerte neuronal&#46; As&#237;&#44; los valores de BDNF est&#225;n significativamente reducidos en el hipocampo y la corteza parietal de pacientes con EA<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; En este sentido&#44; el suministro de determinados FC&#44; como el NGF&#44; la NT-3&#44; el GDNF o el BDNF&#44; podr&#237;a constituir una terapia protectora en muchas enfermedades neurodegenerativas<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; El NGF ha exhibido un efecto protector sobre neuronas colin&#233;rgicas en cultivo&#44; que son las mismas que se comprometen tempranamente en la EA&#46; En la actualidad se est&#225;n desarrollando f&#225;rmacos capaces de inducir la s&#237;ntesis de estos FC&#46; El SR577746A aumenta la secreci&#243;n de neurotrofinas y ha mejorado las alteraciones de la memoria&#44; por lo que podr&#237;a ser un candidato para la prevenci&#243;n de EA<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; Por &#250;ltimo&#44; una estimulaci&#243;n moderada de los receptores glutamato puede resultar tambi&#233;n en un aumento de la s&#237;ntesis de FC&#46; La ensaculina&#44; una benzopirona que activa los receptores N-metil-D-aspartato&#44; ha mostrado alguna eficacia en animales de experimentaci&#243;n con respecto a par&#225;metros de memoria&#44; as&#237; como una tolerancia aceptable en varones humanos<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La terapia hormonal sustitutiva tambi&#233;n se utiliza en pacientes con enfermedades neurodegenerativas&#46; El 17&#946;-estradiol&#44; adem&#225;s de ejercer sus caracter&#237;sticas acciones hormonales relacionadas con el desarrollo y vida sexual de la mujer&#44; ejerce efectos celulares diversos en el SNC&#44; tanto de la mujer como del var&#243;n<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; Los estr&#243;genos poseen acciones de car&#225;cter neurotr&#243;fico y neuroprotector&#46; Estudios retrospectivos han sugerido que el tratamiento estrog&#233;nico en mujeres menop&#225;usicas parece reducir en un 40-50&#37; el riesgo de padecer la EA al igual que el 17-&#946;-estradiol redujo los valores plasm&#225;ticos del p&#233;ptido A&#946;40 en mujeres posmenop&#225;usicas con EA<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; No obstante&#44; se necesitan ensayos cl&#237;nicos aleatorizados para demostrar la eficacia de la terapia sustitutiva estrog&#233;nica en la prevenci&#243;n de la enfermedad&#46; Estudios recientes realizados por investigadores estadounidenses mostraron que una terapia sustitutiva basada en estr&#243;genos administrada durante un a&#241;o no redujo la progresi&#243;n de la enfermedad&#44; ni mejor&#243; la funci&#243;n cognitiva global de los pacientes con Alzheimer<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> C&#233;lulas progenitoras</span></p><p class="elsevierStylePara">Se ha observado que la eliminaci&#243;n de la capacidad proliferativa de las c&#233;lulas progenitoras de oligodendrocitos desempe&#241;a un papel muy importante en la regeneraci&#243;n neuronal&#44; as&#237; como las metaloproteinasas que son secretadas por c&#233;lulas implicadas en la reparaci&#243;n de nervios como las c&#233;lulas de Schwann y los macr&#243;fagos<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; Los oligodendrocitos sufren mucho con el SNC da&#241;ado y hay muchos que mueren posteriormente por apoptosis&#59; esto hace que los axones pierdan su habilidad de conductividad y el da&#241;o axonal aumenta mucho<span class="elsevierStyleSup">30&#44;31</span>&#46; Adem&#225;s se ha observado que la proliferaci&#243;n de c&#233;lulas progenitoras neuronales adultas est&#225; disminuida en el caso de que exista un acortamiento de tel&#243;meros<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> NUTRICION EN NEURORREGENERACION</span></p><p class="elsevierStylePara">El consumo de antioxidantes&#44; en la dieta o a trav&#233;s de suplementos diet&#233;ticos&#44; parece ser neuroprotector y puede mitigar el declive cognitivo&#46; Existe relaci&#243;n entre el estr&#233;s oxidativo y las variables emocionales de satisfacci&#243;n en las personas mayores<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46; La ingesta de vitamina E retrasa la progresi&#243;n de la EA respecto a los pacientes tratados con placebo&#44; lo que apunta a un posible papel protector de los antioxidantes para prevenir el desarrollo de esta enfermedad<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Son muchas las evidencias que sustentan la idea de la participaci&#243;n de estr&#233;s oxidativo en la EA<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; El tejido cerebral es especialmente sensible a los radicales libres debido a su alto consumo de ox&#237;geno&#44; abundante contenido de l&#237;pidos y relativa escasez de enzimas antioxidantes comparado con otros tejidos&#46; Todo ello se encuentra agravado por el hecho de que las neuronas son c&#233;lulas posmit&#243;ticas&#44; que no van a dividirse&#44; y gradualmente acumular&#225;n el da&#241;o oxidativo con el tiempo&#46; En la EA se ha observado un da&#241;o oxidativo en l&#237;pidos&#44; carbohidratos&#44; prote&#237;nas y ADN<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46; En cerebros de autopsias de pacientes con EA se encuentra aumentada la peroxidaci&#243;n de los l&#237;pidos&#44; disminuidos los &#225;cidos grasos poliinsaturados y aumentado el 4-hidroxineneno&#44; un aldeh&#237;do neurot&#243;xico producto de la oxidaci&#243;n de los &#225;cidos grasos poliinsaturados<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; Adem&#225;s&#44; se ha encontrado aumento en la oxidaci&#243;n de las prote&#237;nas y una disminuci&#243;n marcada en las enzimas sensibles a la oxidaci&#243;n&#44; como la glutamina sintetasa y la creatincinasa&#46; Tambi&#233;n se ha descrito un incremento en la oxidaci&#243;n del ADN&#44; con un aumento especialmente importante de la 8-hidroxi-2-deoxiguanosina&#46; Curiosamente&#44; parte de estos marcadores de oxidaci&#243;n de l&#237;pidos y ADN tambi&#233;n se han encontrado aumentados en el l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo de pacientes con EA&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un estudio reciente sugiere que el plan de alimentaci&#243;n podr&#237;a reducir tambi&#233;n el riesgo de la EA en personas mayores&#44; ya que aquellas personas que siguieron la dieta mediterr&#225;nea<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#44; rica en pescado&#44; frutas y verduras&#44; grasas monosaturadas &#40;como las del aceite de oliva&#41; y bajas en carnes y l&#225;cteos&#44; presentaban un riesgo 40&#37; inferior de desarrollar EA que los que consumieron la dieta estadounidense convencional<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46; Es m&#225;s&#44; el proyecto LIPIDIET ha comprobado que algunos l&#237;pidos aportados por la alimentaci&#243;n pueden ayudar a prevenir la EA&#46; Otros estudios tambi&#233;n apuntan que las poblaciones con ingesta alta en calor&#237;as y en grasas pueden estar asociadas con un mayor riesgo en padecer la EA si&#44; adem&#225;s&#44; son portadoras del alelo &#949;4 de la apoliprote&#237;na E<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estudios en c&#233;lulas en cultivo han puesto de manifiesto que el per&#243;xido de hidr&#243;geno&#44; y no el ani&#243;n super&#243;xido&#44; es la ERO implicada en los procesos citot&#243;xicos inducidos por &#946;-A&#46; La generaci&#243;n de per&#243;xido de hidr&#243;geno es crucial en la muerte celular inducida por &#946;-A&#44; y ocurre en un estadio muy temprano tras la adici&#243;n del &#946;-A a cultivos celulares&#44; lo que sit&#250;a a esta ERO como causa&#44; y no consecuencia&#44; de la muerte celular&#46; La reducci&#243;n de la super&#243;xido dismutasa mitocondrial reduce las placas amiloides en el par&#233;nquima cerebral&#44; seg&#250;n estudios en animales transg&#233;nicos<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han realizado diversos estudios nutricionales con agentes antioxidantes<span class="elsevierStyleSup">42</span> &#40;tabla 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="124v41nSupl.2-13110093tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">En todos estos estudios&#44; se ha demostrado una mejora con una terapia antioxidante de alguna de las funciones cognitivas alteradas en la EA&#46; Los antioxidantes pueden reducir la toxicidad del p&#233;ptido &#946;-A<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Durante algunos procesos de muerte celular es necesaria la s&#237;ntesis de novo de prote&#237;nas&#44; como los genes de respuesta inmediata &#40;<span class="elsevierStyleItalic">c-jun</span> y <span class="elsevierStyleItalic">c-fos</span>&#41;<span class="elsevierStyleItalic">&#44; p53&#44; c-myc</span> y la familia de <span class="elsevierStyleItalic">Bcl-2</span><span class="elsevierStyleSup">46</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La restricci&#243;n diet&#233;tica influye en enfermedades cr&#243;nicas y degenerativas&#44; reduciendo su incidencia&#46; Estudios epidemiol&#243;gicos demuestran que personas con restricci&#243;n diet&#233;tica expresan mayores valores de factores neurotr&#243;ficos en c&#233;lulas cerebrales<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46; Sin embargo&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os se ha descrito que la falta de ingesta de prote&#237;nas durante el per&#237;odo m&#225;s vulnerable del desarrollo del cerebro puede afectar a procesos biosint&#233;ticos del cerebro&#44; como la fosforilaci&#243;n de prote&#237;nas de la membrana sin&#225;ptica&#44; conexiones neuronales o incluso sistemas de neurotransmisores&#44; y podr&#237;a ser la causa de graves enfermedades<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La deficiencia en metionina afecta a la bios&#237;ntesis proteica&#44; no &#250;nicamente por la carencia de un amino&#225;cido en las cadenas polipept&#237;dica&#44; sino que tambi&#233;n es fundamental para el inicio de la s&#237;ntesis proteica&#46; As&#237;&#44; la metionina es tambi&#233;n necesaria para&#58; <span class="elsevierStyleItalic"> a&#41;</span> la formaci&#243;n de s-adenosilmetionina&#44; la cual proporciona grupos metil para la s&#237;ntesis de epinefrina&#44; fosfatidilcolina&#44; cretina&#44; nucle&#243;tidos metilados y melatonina&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> la s&#237;ntesis de glutati&#243;n &#40;GSH&#41; el cual&#44; entre otras funciones&#44; sirve como sustrato de detoxificaci&#243;n o antioxidante en las enzimas GSH-S transferasa y GSH-peroxidasa respectivamente&#44; y finalmente <span class="elsevierStyleItalic"> c&#41;</span> como mecanismo antioxidante en prote&#237;nas&#44; la metionina servir&#237;a como antioxidante end&#243;geno debido a su grupo tiol&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El &#225;cido docohexanoico &#40;DHA&#41; es esencial para el desarrollo del cerebro en ni&#241;os y para el mantenimiento y la funcionalidad de &#233;ste en adultos&#46; La inclusi&#243;n de DHA en la dieta &#40;pescados grasos&#58; salm&#243;n&#44; at&#250;n&#41; mejora la capacidad de aprendizaje&#44; mientras que las dietas deficientes en DHA est&#225;n relacionadas con deficiencias de aprendizaje<span class="elsevierStyleSup">49</span>&#46; Valores bajos de DHA en el cerebro se encuentran relacionados con los declives cognitivos durante el envejecimiento y con el desarrollo de EA&#44; ya que la presencia de DHA en la dieta restaura la expresi&#243;n g&#233;nica y modula la neurotransmisi&#243;n alteradas por el desarrollo de la afecci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">50</span>&#46; La prevalencia de EA se correlaciona positivamente con la ingesta de una dieta hipercal&#243;rica rica en grasas y negativamente con el consumo de pescado&#46; Recientemente&#44; se ha postulado que el DHA es un modulador positivo de la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n Akt e influye en la supervivencia neuronal en EA y en la isquemia cerebral<span class="elsevierStyleSup">51</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> FUTURO</span></p><p class="elsevierStylePara">La patogenia de la EA no se conoce en su totalidad&#59; hay muchas &#225;reas por investigar y en la medida que se entienda m&#225;s sobre sus mecanismos podr&#225;n plantearse nuevas v&#237;as de tratamiento&#46; Se ha planteado el diagn&#243;stico precoz&#44; donde tal vez tenga alg&#250;n papel el conocimiento gen&#233;tico o nuevos marcadores bioqu&#237;micos &#40;medida del estado oxidativo&#44; etc&#46;&#41; y el uso de neuroim&#225;genes&#44; como la resonancia magn&#233;tica&#46; Incluso se ha evaluado la posibilidad de vacunas&#44; dirigidas contra la prote&#237;na &#946;-A&#46; Est&#225; claro que la dieta tambi&#233;n puede modular y proteger las neuronas de forma efectiva contra los procesos implicados en las enfermedades neurodegenerativas&#46; Por ello&#44; para aumentar la vida de nuestro cerebro debemos seguir estrategias diet&#233;ticas&#44; farmacol&#243;gicas y no farmacol&#243;gicas para conseguir luchar contra estas enfermedades&#46;</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara"> Correspondencia&#58; Dra&#46; E&#46; Urdaneta<br></br> Dpto&#46; Ciencias del Medio Natural&#46; Universidad P&#250;blica de Navarra&#46;<br></br> Campus Arrosad&#237;a&#44; s&#47;n&#46; 31006 Pamplona&#46; Navarra&#46; Espa&#241;a&#46;<br></br> Correo electr&#243;nico&#58; <a href="mailto&#58;elena&#46;urdaneta&#64;unavarra&#46;es" class="elsevierStyleCrossRefs"> elena&#46;urdaneta&#64;unavarra&#46;es</a></p>"
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        "resumen" => "La enfermedad de Alzheimer &#40;EA&#41; es el tipo de demencia m&#225;s frecuente y afecta a unos 15 millones de personas en el mundo&#46; A pesar de su alta incidencia&#44; a&#250;n no disponemos de un m&#233;todo de diagn&#243;stico claro&#44; eficaz y excluyente para esta afecci&#243;n&#46; En la actualidad &#233;ste se realiza con precauci&#243;n tras la observaci&#243;n de una serie de s&#237;ntomas&#44; entre los que se encuentran la p&#233;rdida de memoria&#44; alteraciones en el lenguaje&#44; etc&#46; En cuanto al tratamiento de la EA&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os est&#225;n adquiriendo importancia otros abordajes de tipo no farmacol&#243;gicos como es la rehabilitaci&#243;n neuronal&#46; Este tratamiento es un proceso terap&#233;utico altamente individualizado&#44; espec&#237;ficamente desarrollado para resolver las necesidades del paciente y est&#225; basado en la plasticidad del cerebro&#46; De la misma manera&#44; se conoce que la nutrici&#243;n desempe&#241;a un papel muy relevante en el desarrollo de numerosas afecciones&#44; incluidas las enfermedades neurodegenerativas&#46; Son muchas las evidencias que sustentan la idea de la participaci&#243;n del estr&#233;s oxidativo en el desarrollo de la EA y en los procesos apopt&#243;ticos que se deriven de ella&#46; En este sentido&#44; el consumo de antioxidantes&#44; en la dieta o a trav&#233;s de suplementos diet&#233;ticos&#44; parece ser neuroprotector y puede mitigar el declive cognitivo&#46; Ambas terapias &#40;farmacol&#243;gica y no farmacol&#243;gica&#41; comparten los mismos objetivos&#58; retrasar el deterioro&#44; recuperar funciones perdidas o mantenerlas conservadas y mejorar la calidad de vida&#46; "
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Información del artículo
ISSN: 0211139X
Idioma original: Español
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2019 Marzo 75 26 101
2019 Febrero 60 20 80
2019 Enero 39 7 46
2018 Diciembre 42 18 60
2018 Noviembre 75 30 105
2018 Octubre 82 16 98
2018 Septiembre 50 11 61
2018 Agosto 38 3 41
2018 Julio 26 5 31
2018 Junio 35 17 52
2018 Mayo 64 12 76
2018 Abril 65 35 100
2018 Marzo 43 8 51
2018 Febrero 22 1 23
2018 Enero 37 2 39
2017 Diciembre 29 0 29
2017 Noviembre 48 9 57
2017 Octubre 67 6 73
2017 Septiembre 46 11 57
2017 Agosto 27 0 27
2017 Julio 43 9 52
2017 Junio 63 10 73
2017 Mayo 63 10 73
2017 Abril 57 10 67
2017 Marzo 96 26 122
2017 Febrero 138 5 143
2017 Enero 47 3 50
2016 Diciembre 73 10 83
2016 Noviembre 139 14 153
2016 Octubre 105 13 118
2016 Septiembre 105 14 119
2016 Agosto 52 10 62
2016 Julio 372 1 373
2016 Junio 1239 219 1458
2016 Mayo 1329 305 1634
2016 Abril 1207 298 1505
2016 Marzo 1104 255 1359
2016 Febrero 842 247 1089
2016 Enero 824 237 1061
2015 Diciembre 831 210 1041
2015 Noviembre 1111 225 1336
2015 Octubre 1251 226 1477
2015 Septiembre 906 177 1083
2015 Agosto 945 89 1034
2015 Julio 1014 101 1115
2015 Junio 755 101 856
2015 Mayo 933 153 1086
2015 Abril 1142 255 1397
2015 Marzo 886 125 1011
2015 Febrero 708 73 781
2015 Enero 725 61 786
2014 Diciembre 874 110 984
2014 Noviembre 710 26 736
2014 Octubre 788 38 826
2014 Septiembre 647 52 699
2014 Agosto 587 34 621
2014 Julio 630 32 662
2014 Junio 693 29 722
2014 Mayo 516 32 548
2014 Abril 385 59 444
2014 Marzo 398 49 447
2014 Febrero 397 37 434
2014 Enero 412 59 471
2013 Diciembre 404 66 470
2013 Noviembre 478 111 589
2013 Octubre 432 87 519
2013 Septiembre 400 53 453
2013 Agosto 266 47 313
2013 Julio 136 15 151
2013 Junio 6 22 28
2007 Septiembre 11707 0 11707
2006 Noviembre 13721 0 13721
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