El objetivo de nuestro estudio fue evaluar los resultados de los ganglios obtenidos mediante biopsia selectiva del ganglio centinela en mujeres T1-T3/N1-N2 que después de la neoadyuvancia presentaron una axila N0.
Material y métodosSe realizó un estudio multicéntrico de validación diagnóstica en la provincia de Tarragona. Incluimos a mujeres afectadas por cáncer de mama en estadio T1-T3, N1-N2, que presentaron una respuesta axilar completa después de la quimioterapia neoadyuvante. El procedimiento consistió en la realización de la biopsia selectiva del ganglio centinela seguida de la linfadenectomía. El análisis estadístico consistió en la evaluación de la validez de la biopsia selectiva del ganglio centinela mediante la linfadenectomía como gold standard.
ResultadosSe incluyeron 53 mujeres. La tasa de detección quirúrgica fue del 90,5% (en 5 pacientes no se encontró el ganglio centinela). El análisis histopatológico de la linfadenectomía mostró remisión completa de los ganglios axilares en el 35,4% (17/48) de las pacientes y enfermedad residual en los ganglios axilares en el 64,6% (31/48) de ellas. En 28 pacientes existía afectación residual en el ganglio centinela, en el 20% (10/48) de las cuales esta se localizaba únicamente en el ganglio centinela, estando el resto de la linfadenectomía libre de enfermedad. En 3 pacientes el ganglio centinela era negativo pero existía enfermedad en la linfadenectomía, resultando falsos negativos. Así, obtenemos una sensibilidad del 93,5%, una tasa de falsos negativos del 9,7% y una eficiencia de prueba global del 93,7%
ConclusionesLa biopsia selectiva del ganglio centinela, después de la quimioterapia en las pacientes que han presentado una respuesta axilar completa, proporciona información válida y confiable sobre el estado axilar después del tratamiento neoadyuvante, y podría evitar la linfadenectomía en casos con ganglio centinela negativo.
The aim of our study was to evaluate sentinel lymph node biopsy as a diagnostic test for assessing the presence of residual metastatic axillary lymph nodes after neoadjuvant chemotherapy, replacing the need for a lymphadenectomy in negative selective lymph node biopsy patients.
Material and methodsA multicentre, diagnostic validation study was conducted in the province of Tarragona, on women with T1-T3, N1-N2 breast cancer, who presented with a complete axillary response after neoadjuvant chemotherapy. Study procedures consisted of performing an selective lymph node biopsy followed by lymphadenectomy.
ResultsA total of 53 women were included in the study. Surgical detection rate was 90.5% (no sentinel node found in 5 patients). Histopathological analysis of the lymphadenectomy showed complete disease regression of axillary nodes in 35.4% (17/48) of the patients, and residual axillary node involvement in 64.6% (31/48) of them. In lymphadenectomy positive patients, 28 had a positive selective lymph node biopsy (true positive), while 3 had a negative selective lymph node biopsy (false negative). Of the 28 true selective lymph node biopsy positives, the sentinel node was the only positive node in 10 cases. All lymphadenectomy negative cases were selective lymph node biopsy negative. These data yield a sensitivity of 93.5%, a false negative rate of 9.7%, and a global test efficiency of 93.7%.
ConclusionsSelective lymph node biopsy after chemotherapy in patients with a complete axillary response provides valid and reliable information regarding axillary status after neoadjuvant treatment, and might prevent lymphadenectomy in cases with negative selective lymph node biopsy.
La técnica de la biopsia selectiva del ganglio centinela (BSGC) ha supuesto una gran ventaja para las pacientes afectas de cáncer de mama, ya que ha demostrado de forma clara que, en pacientes con una axila clínica y radiológicamente negativa antes de la cirugía y con la aplicación de la técnica correcta, podíamos obviar de forma segura la linfadenectomía (LDN) en todas la mujeres con BSGC negativa1–4 La baja morbilidad en las pacientes, la sencillez de la técnica y los buenos resultados han hecho que cada vez más se planteen nuevas indicaciones. Ya no nos limitamos a las primeras indicaciones que podemos etiquetar como de «clásicas», sino que estamos indicando, con seguridad, una BSGC en tumores de más de 3cm, multicéntricos y multifocales, en mujeres con cirugía mamaria previa y en mujeres con axila negativa que inician su tratamiento con quimioterapia (QMT)5. Últimamente se han dado nuevos pasos y se plantea la BSGC en mujeres con axila positiva que han hecho neoadyuvancia6.
El objetivo de nuestro estudio es evaluar los resultados de la BSGC aplicada a mujeres T1-T2, N1-N2 que después de la neoadyuvancia presentaron una axila N0.
Material y métodoSe realiza un estudio multicéntrico de validación diagnóstica de todas las pacientes de la provincia de Tarragona con servicio de referencia de Medicina Nuclear en el Hospital Universitario Joan XXIII de Tarragona.
Desde mayo de 2007 hasta febrero de 2014 se incluyeron todas las pacientes con carcinoma de mama (T1, T2 o T3) con afectación axilar (N1 o N2) previo al tratamiento que, tras realizar QMT, habían presentado una respuesta axilar completa (N0); un total de 53 pacientes con carcinoma infiltrante, todas mujeres, a las que se realizó una BSGC post-QMT seguida de una LDN. La procedencia de las pacientes fue la siguiente: 27 pacientes del Hospital Universitario Joan XXIII de Tarragona, 14 del Hospital Universitario Sant Joan de Reus, 7 del Pius hospital Valls, 4 entre el Hospital Sant Pau i Santa Tecla de Tarragona y Hospital del Vendrell y una del Hospital Verge de la Cinta de Tortosa. Se excluyeron a las pacientes con antecedentes de cirugía axilar previa, carcinoma inflamatorio o contraindicación para la BSGC. En la tabla 1 se muestran las características de las pacientes.
Características de las pacientes
| Sexo | 53 mujeres |
| Edad | x¯ 55 (32-78) |
| Índice masa corporal | x¯ 27.5 (22-44) |
| Mama | |
| Derecha | 19 (36%) |
| Izquierda | 34 (64%) |
| Cuadrante | |
| CSE | 25 (47%) |
| CIE | 3 (6%) |
| UCE | 9 (17%) |
| CSI | 1 (2%) |
| UCS | 4 (8%) |
| CII | 3 (6%) |
| UCI | 4 (7%) |
| Aréola | 4 (7%) |
| Tamaño prequimioterapia | |
| <20mm | 10 (19%) |
| 20-50mm | 32 (60%) |
| >50mm | 11 (21%) |
| Tamaño posquimioterapia | |
| No tumor residual | 9 (17%) |
| Microscópico | 11 (21%) |
| <20mm | 20 (38%) |
| 20-50mm | 9 (17%) |
| >50mm | 4 (7%) |
| Estadio | |
| T1 N1 | 10 (19%) |
| T2 N1 | 30 (56%) |
| T3 N1 | 10 (19%) |
| T2 N2 | 1 (2%) |
| T3 N2 | 2 (4%) |
| Histología del tumor | |
| CDI | 27 (51%) |
| CDI+CDIS | 20 (37%) |
| CDI+C micropapilar | 1 (2%) |
| CLI | 1 (2%) |
| CLI+CLIS | 3 (5%) |
| C mucinoso | 1 (2%) |
| Número de ganglios extraídos | |
| 0 | 5 (9%) |
| 1 | 14 (27%) |
| 2 | 11 (21%) |
| 3 o más | 23 (43%) |
CDI: carcinoma ductal infiltrante; CDIS: carcinoma ductal in situ; CIE: cuadrante inferoexterno; CII: cuadrante inferointerno; CLI: carcinoma lobulillar; CLIS: carcinoma lobulillar in situ; CSE: cuadrante superoexterno; CSI: cuadrante superointerno; UCE: unión de cuadrantes externos; UCI: unión de cuadrantes inferiores; UCS: unión de cuadrantes superiores.
El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de Investigación de los centros participantes. Todas las pacientes fueron informadas y se obtuvo consentimiento informado específico para participar en el estudio.
Valoración prequimioterapiaLa valoración de la mama y la axila fue realizada mediante exploración física, mamografía, ecografía y resonancia magnética. La prueba de imagen morfológica, se aprovechó para la colocación de marcador metálico para identificar la localización del tumor en caso de respuesta completa tras la QMT. En el caso de tumor detectable por ecografía, se utilizaba preferiblemente esta técnica para la colocación del marcador. En caso de no ser detectable por ecografía, se empleaba la guía estereotáxica.
En todos los casos se realizó biopsia del tumor por aguja gruesa radioguiada por ecografía o estereotaxia, para su confirmación histológica y la determinación de factores pronósticos; así como confirmación histopatológica de la afectación axilar con biopsia por aspiración con aguja fina ecoguiada.
La valoración de la posible diseminación a distancia se realizó con radiografía de tórax, TAC toracoabdominal y gammagrafía ósea.
Con todo ello se estableció la estadificación inicial según la escala internacional TNM.
Quimioterapia neoadyuvanteTras realizar estudio de extensión y ventriculografía isotópica para la valoración de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, las pacientes siguieron un tratamiento basado en antraciclinas y taxanos según el esquema AC×4+taxol×12 (A: adriamicina 60mg/m2; C: ciclofosfamida 600mg/m2. Cada 21 días por 4 ciclos. Taxol: paclitaxel 80mg/m2 cada semana durante 12 semanas).
Entre 4-6 semanas después de acabar dicho tratamiento se realizó la cirugía prevista.
A las pacientes que presentaron sobreexpresión de Her2 se les realizó tratamiento con trastuzumab (2mg/kg) comenzando de forma semanal junto con el taxol realizando una dosis de carga de 4mg/kg en el primer ciclo. Tras finalizar la QMT se continuó con el trastuzumab de forma trisemanal hasta cumplir un año.
Tras la cirugía, las pacientes que sobreexpresaron receptores de estrógeno o progesterona fueron tratadas de forma adyuvante con tamoxifeno o inhibidor de aromatasa, dependiendo si eran pre-o posmenopáusicas, durante 5 años.
Respuesta a la quimioterapiaAl finalizar el último ciclo de QMT se realizó una resonancia magnética mamaria y axilar en todos los casos a fin de determinar el grado de respuesta tanto tumoral (determinada como completa, parcial o nula) como axilar; si mostraba ausencia de enfermedad, la paciente se incluía en el estudio. En las últimas 31 pacientes se realizó también una revaloración axilar por ecografía. El motivo fue que en las 22 primeras pacientes que se estudiaron solo con resonancia magnética, tras una primera valoración de resultados, se observó una excesiva incidencia de afectación axilar residual y se decidió ampliar el estudio axilar post-QMT y añadir la revaloración ecográfica.
Biopsia selectiva del ganglio centinelaSe inyectaron 111MBq de 99mTc-nanocoloide de albúmina (Nanocoll©, Ge Healthcare Bio-Sciences) 24h antes de la intervención quirúrgica. La inyección fue intratumoral en 50 pacientes: por palpación en 15 pacientes con tumoración residual detectable a la exploración física, radioguiada con ayuda ecográfica en 10 pacientes en las que persistía una lesión nodular no palpable y radioguiada con ayuda estereotáxica en 25 pacientes en las que la respuesta radiológica fue completa y solo era identificable el marcador metálico. En 3 pacientes en las que se indicó mastectomía, todas ellas con respuesta radiológica completa, el trazador se inyectó vía subareolar. Se realizó una linfogammagrafía a las 2h p.i., adquiriendo imágenes planares de 300seg en proyecciones anterior y oblicua anterior, seguida de SPECT/TC en caso de drenajes extraxilares.
Si no existía drenaje axilar se realizó una reinyección subdermal de 40MBq de nanocoloide, bajo gammacámara sobre el área de localización del tumor, y se adquirieron nuevas imágenes a los 30min p.i. En quirófano se identificaron los ganglios con actividad radiactiva mediante sonda gammadetectora neo2000® (Neoprobe Corporation, Dublín, OH, EE. UU.), aislando como centinelas todos aquellos con actividad superior al 10% del ganglio centinela (GC) de actividad máxima. Posteriormente se realizó LDN a todas las pacientes y se realizó rastreo de la pieza a fin de descartar fallos de detección intraquirúrgica.
Para su análisis, el GC se fijó en formol y se incluyó en parafina para la realización de cortes seriados, tiñéndose con hematoxilina-eosina las laminillas con numeración par y con inmunohistoquímica para las citocinas las impares. En la pieza de LDN se aislaron los ganglios, se incluyeron en parafina y se tiñeron con hematoxilina-eosina. Se determinaron valores de detección quirúrgica, sensibilidad, valor predictivo negativo, tasa de falsos negativos (TFN) y eficacia.
ResultadosDe las 53 pacientes que se incluyeron, tras QMT, 40 pacientes presentaron tumoraciones menores de 20mm, 9 pacientes de entre 21 y 50mm y 4 pacientes tumoraciones de más de 50mm; estas últimas fueron pacientes en las que se estimó una tumoración de tamaño inferior en el estudio previo a la QMT.
En 6 pacientes no se observaron ganglios en la linfogammagrafía, pero en una de ellas sí hubo detección quirúrgica; si bien en el 28% (15/53) fue necesario un refuerzo subdermal. La tasa de detección quirúrgica fue del 90,5% (48/53), con una media de GC de 2,2 ganglios por paciente, con un rango de 0 a 6. Del total de axilas analizadas, en 5 no hubo detección quirúrgica y ninguna de estas pacientes tenía ganglios en la linfogammagrafía. En 4/5 casos (80%)se observó afectación ganglionar en el estudio de la LDN, en 3 de ellos, de 4 o más ganglios (pN2). En un caso se observó una respuesta tumoral completa sin afectación residual en la LDN (pN0) (tabla 2).
El análisis histopatológico de las 48 pacientes en las que se detectó el GC quirúrgicamente mostró remisión completa de la afectación axilar en el 35,4% (17/48), y afectación axilar residual en el 64,6% (31/48) de los casos. En 28 pacientes existía afectación residual en el GC, en el 20% (10/48) de las cuales esta se localizaba únicamente en el GC, estando el resto de la LDN libre de enfermedad. En 3 pacientes el GC era negativo pero existía enfermedad en la LDN, resultando falsos negativos (FN) (ver características en tabla 3).
Características de los casos falsos negativos
| Caso | Histología tumor | Tamaño prequimioterapia mm | Tamaño posquimioterapia mm | Histología GC | Histología LFA |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 | CDI | 20 | Microscópico | 0/3 | 5/25 |
| 2 | CDI | 60 | Microscópico | 0/2 | 2/22 |
| 3 | CDI+CDIS | 66 | 9 | 0/1 | 2/24 |
CDI: carcinoma ductal infiltrante; CDIS: carcinoma ductal in situ; GC: ganglio centinela; LFA: linfadenectomía axilar.
Con todo ello obtenemos valores de sensibilidad del 90,3% (28/31), una TFN del 9,7% (3/31) y una eficiencia de prueba global del 93,7% (45/48).
En cuanto al número de ganglios extraídos y la TFN, los resultados fueron los siguientes: en 14 pacientes solo se obtuvo un ganglio y una de estas fue un FN (7%); en 11 pacientes se extrajeron 2 GC, de los que un caso fue un FN (9%), y una paciente de las 20 en las que se extrajeron 3 o más GC fue un FN (4,3%).
DiscusiónCuando nos planteamos la evaluación de una nueva indicación en la técnica de la BSGC es importante basarse en los parámetros clásicos de tasa de identificación y FN descritos y validados en la literatura para la técnica en indicaciones clásicas1,2. La tasa de identificación del 95% y el 5% de FN, aceptados de forma general en la literatura, nos sirven de referencia7,8 aunque existen autores que no contemplan con tanta rigidez los valores de las indicaciones clásicas, sino que se aceptan TFN superiores con tasas de sensibilidad menores. Así, en el metaanálisis de Xing et al.9, donde se evalúan 21 estudios de mujeres con BSGC después de QMT, se aceptan TFN de un 12% con un 88% de porcentaje de identificación. En nuestro estudio la tasa de identificación es de un 90,5% y la TFN es del 9,7%, estando dentro del rango aceptado por la literatura.
Pero la controversia viene derivada de la gran variedad metodológica que se detecta en los diversos estudios, que dificulta su comparación y la estandarización de la técnica que debemos aplicar en estos casos. Los criterios de inclusión de pacientes en los estudios son muy heterogéneos y complica la tarea de comparación de los mismos. Algunos trabajos separan las pacientes en N1 y N 1-2 antes de la QMT y obtienen TFN que varían desde un 8% a un 14,2%10,11 En el metaanálisis de Khan et al. las tasas de FN en BSGC posneoadyuvancia varían desde un 0 a un 40%; pero la inclusión de pacientes es muy variable, encontrando publicaciones que aceptan pacientes con carcinoma inflamatorio6. En el estudio NSABP-27 se incluyen pacientes N0 y N1 y la TFN en el grupo de N1 varía de un 8,9 a un 12,3% dependiendo de la respuesta patológica después de la QMT12.
Más importante aún es la forma como se evalúa la axila antes de decidir si aplicar o no la BSGC; ya que sabemos que un 40% de las mujeres con axila positiva, después de la QMT, la negativizarán13. Hay estudios publicados que incluyen a las pacientes con una exploración física únicamente12 y otros que añaden alguna técnica de imagen como la ecografía axilar, como en el de Boughey et al.14. En este mismo trabajo, los FN en el grupo en los que no se realiza ecografía axilar pueden alcanzar el 12,6%, mientras que en el grupo al que se realiza ecografía axilar la TFN desciende un 9,5%14. Existe, por tanto, una tendencia actual en que la evaluación del estado axilar debe ser realizada mediante técnica ecográfica después de la QMT si nos planteamos aplicar BSGC15.
Otra diferencia metodológica que podemos detectar en los diferentes estudios es la posible influencia del lugar de la inyección del trazador, la necesidad o no de reinyección y la utilización de técnicas de doble mapeo con radiotrazador y azul. El lugar de inyección del trazador va relacionado, igualmente, con la respuesta del tumor a la QMT; en los casos en los que no se ha colocado previamente un clip la inyección intratumoral puede ser dificultosa sobre todo si el tumor ha hecho una respuesta radiológica completa. Hay autores que utilizan sistemáticamente la vía periareolar argumentando que la QMT altera la distribución del tejido linfático en la mama y que la aréola, al ser una zona muy rica en linfáticos, sufre menos este cambio16–18; sin embargo, la realidad es que los efectos de la QMT sobre el sistema linfático intramamario no son bien conocidos. La Sociedad Española de Senología y Patología Mamaria, en su guía de consenso sobre la BSGC indica preferiblemente la vía intratumoral en los casos «clásicos» de BSGC pero concluye que se debe individualizar cada paciente y adaptar a las decisiones del comité8. En nuestro caso todas las inyecciones fueron intratumorales si la cirugía planeada era conservadora, ya que todas las pacientes llevaban un clip metálico previo a la QMT, consiguiendo datos de detección dentro de los estándares. En el estudio ACOSOG Z107119 y en el NSABP-2712 se incluyen pacientes con inyección intratumoral, subdermal, periareolar y con mapeo único, bien con azul solo o con radiotrazador o doble. En el NSABP B2712 detectan una TFN del 9,3% con el mapeo dual y en el estudio ACOSOG Z1071 una tasa del 10,8% con doble mapeo ante una TFN de un 20,3% en el único, sin diferenciar entre radiotrazador o colorantes19. En nuestro trabajo utilizamos únicamente radiotrazador en todos los casos y nuestra TFN es de un 9,7%, similar o mejor que en muchos de los estudios con doble mapeo.
Otro aspecto a considerar es si el número de ganglios obtenidos podría influir en la TFN que resulta. En el estudio ACOSOG Z1071 el número de FN es menor para más de 3 ganglios comparado con 2 ganglios19. En otros trabajos de BSGC antes de la QMT reportan valores de FN diferentes según el número de ganglios extraídos: de un 18% para cuando solo se extrae un ganglio, de un 10% para 2 y de un 7% para 3 ganglios20. En nuestro estudio, el grupo donde solo se obtuvo un ganglio la TFN fue del 7%; en el grupo donde se extrajeron 2 GC fue del 9% y en el grupo de 3 o más GC obtuvimos una TFN del 4,3%; es decir, tasas totalmente acordes con la literatura. Pero lo más interesante fue que de 5 pacientes en las que no se obtuvo drenaje, 4 de ellas tenían ganglios afectos.
Es posible que llegue un momento en que nos planteemos también evitar el vaciamiento ganglionar en el grupo que presenta ganglios positivos y evaluemos únicamente irradiar la axila. Deberemos esperar a resultados de los estudios multicéntricos que están actualmente en marcha.
ConclusiónPensamos que es muy interesante plantear la BSGC después de la QMT en las pacientes que han presentado una respuesta axilar completa al tratamiento neoadyuvante, con independencia del estado inicial de la axila por 2 motivos fundamentales; uno porque nos da una información fidedigna del estado de la axila después del tratamiento (evaluamos la respuesta de la axila a la QMT) lo que puede ser muy útil cara al pronóstico; y, en segundo lugar, porque ha motivado cambios en nuestra conducta quirúrgica evitando la LDN en aquellos casos con respuesta axilar completa patológica.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
