Estudio de la fracción celular G2M por citometría de flujo en 200 carcinomas ductales infiltrantes de mama. Correlación con la positividad del receptor del factor de crecimiento epidérmico, la de catepsina D y el grado histológico 3
Study of G2M cell fraction by flow cytometry in 200 infiltrating ductal breast carcinomas. Correlation with receptor positivity of the epidermal growth factor, cathepsin D and histological grade 3
A. Ruibal, V. Piqueras, M J. Núñez, M C. del Río, J. Arias, J. Schneider, A. Tejerina
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Centro de Patología de la Mama. Madrid. Servicio de Bioquímica*. Hospital de Barbanza. Ribeira. A Coruña. Servicio de Cirugía General**. Hospital Monte del Naranco. Oviedo.</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Correspondencia:<br></br></span>A Ruibal Morell<br></br> Fundación Tejerina<br></br> Centro de Patología de la Mama<br></br> José Abascal, 40<br></br> 28003 Madrid</p><hr></hr><p class="elsevierStylePara">Sr. Director:</p><p class="elsevierStylePara">El estudio de la ploidía y fase de síntesis celular (FS) mediante citometría de flujo (CMF) constituye una prueba casi rutinaria en la mayoría de Centros Hospitalarios de nuestro país, pues facilita una información biológica que complementa la aportada por el examen histopatológico. En relación con los carcinomas mamarios, se acepta que la ploidía carece de valor pronóstico, si bien los aneuploides (índice de DNA > 1,1 y < 1,9) cursan con una mayor actividad proliferativa. La fase de síntesis celular es superior, significativamente, en los tumores receptores esteroideos negativos que en los positivos y permite predecir, también de forma significativa, las recidivas y la supervivencia libre de enfermedad en los casos hormonodependientes. Este mismo comportamiento de la fase de síntesis se comprobó en los tumores con y sin afectación axilar ganglionar, lo que apoya su utilidad clínica como parámetro indicador de pacientes tributarios de una quimioterapia adyuvante<span class="elsevierStyleSup">1</span>. Asimismo, los tumores con alta fase de síntesis y G2M responden mejora a la quimioterapia.</p><p class="elsevierStylePara">La proliferación celular es fundamental para la progresión de los carcinomas mamarios y, por ello, la fase S es aceptada ampliamente como indicador pronóstico. Sin embargo, no siempre puede ser determinada rutinariamente, por lo que algunos grupos emplean marcadores de proliferación inmunohistoquímicos, siendo el más utilizado el Ki-67, cuya expresión se correlaciona positivamente con el tamaño tumoral, grado histológico, invasión vascular y afectación axilar, y negativamente con la hormonodependencia. Profundizando en la correlación entre las fases del ciclo celular y el comportamiento clínico de los tumores malignos, se ha sugerido el posible interés de la fracción S y G2M (índice de proliferación)<span class="elsevierStyleSup">2</span>, por asociarse más estrechamente que la fase S con la evolución ulterior de los mismos. Este índice se correlaciona positivamente con el aumento de la vascularización tumoral medida por termografía<span class="elsevierStyleSup">3</span>, con otros indicadores de proliferación (AgNORs; argyrophilic nucleolar organizer regions) y con la apoptosis; asimismo, lo hace negativmente con la expresión del gen bcl-2, inhibidor de la muerte celular programada<span class="elsevierStyleSup">4</span>. Además, este índice de proliferación se ha comportado, tras análisis multivariante y junto al tamaño, como un útil factor pronóstico de la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global en los tumores sin afectación ganglionar axilar<span class="elsevierStyleSup">5</span>. También el índice de proliferación se ha empleado para detectar anormalidades celulares en los aspirados de pezón. Otros grupos<span class="elsevierStyleSup">6</span> incluyen, además en el índice proliferativo las células en G1, en un intento por agrupar todas las que intervienen en el ciclo celular y no están en un estado quiescente (G0).</p><p class="elsevierStylePara">Dado que existen numerosos trabajos que hacen referencia al valor clínico-biológico de la fase de síntesis celular, pero son muy escasos los que se han ocupado del interés de la fase G2M, hemos querido analizar las posibles correlaciones de esta fracción celular con otros parámetros utilizados habitualmente para caracterizar los carcinomas de mama, siendo el objetivo de este trabajo exponer los resultados obtenidos.</p><p class="elsevierStylePara">Hemos estudiado, mediante CMF (Facscan. Beckton Dickinson. USA) la fracción G2M del ciclo celular en 200 muestras en fresco de carcinomas ductales infiltrantes de mama comprobados histológicamente. Asimismo, hemos considerado las concentraciones citosólicas de los receptores de estrógenos (RE), progesterona (RP), pS2 y catepsina D, así como las de proteína oncogénica HER-2/neu y del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en las membranas celulares. Otros parámetros clínicos analizados fueron el tamaño, grado histológico y la afectación ganglionar axilar. Los métodos utilizados para la determinación de los diferentes parámetros biológicos han sido descritos en otro estudio<span class="elsevierStyleSup">7</span>. Dada la distribución no gaussiana de los valores obtenidos con los distintos factores, hemos utilizado pruebas estadísticas no paramétricas, expresándose los resultados mediante el intervalo, mediana y los percentiles 25 y 75.</p><p class="elsevierStylePara">En los 200 CDI, considerados globalmente, los valores de la fracción celular G2M oscilaron entre 0,1 y 68, siendo la mediana de 4,4 y los percentiles 25 y 75 del 2,8 y 7,1%, respectivamente. Aquéllos se correlacionaron, débil pero significativamente (p < 0,05), con los receptores de estrógenos (r: 0,2628) y las concentraciones de EGFR (r: 0,3742) exclusivamente. Cuando los tumores fueron clasificados en función de los diferentes parámetros clínico-biológicos pudimos comprobar, tal como se expone en la tabla I, mayores valores de G2M en los casos EGFR+, catepsina+, grado histológico III, así como en los RP- y con afectación ganglionar axilar (N+), si bien en estos dos últimos parámetros sólo se rozó la significación estadística. Estos hallazgos demuestran la relación entre la fase G2M y una mayor indiferenciación, proliferación, hormoindependencia y agresividad tumoral<span class="elsevierStyleSup">8-10</span>, lo que apoyaría su uso, complementariamente al de la fase de síntesis, en la clínica diaria.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><table><tr><td colspan="7"><span class="elsevierStyleBold">Tabla I</span> DISTRIBUCION DE LOS VALORES DE LA FRACCION G2M DEL CICLO CELULAR (%) EN LOS CDI CLASIFICADOS EN FUNCION DE LOS DIFERENTES PARAMETROS CLINICO-BIOLOGICOS DONDE SE CONSTATARON DIFERENCIAS ESTADISTICAMENTE SIGNIFICATIVAS</td></tr><tr><td colspan="7"><hr></hr></td></tr><tr align="CENTER"><td><span class="elsevierStyleItalic"> Parámetro</span></td><td><span class="elsevierStyleItalic"> Nº</span></td><td><span class="elsevierStyleItalic"> Intervalo</span></td><td><span class="elsevierStyleItalic"> p25</span></td><td><span class="elsevierStyleItalic"> p50</span></td><td><span class="elsevierStyleItalic"> p75</span></td><td><span class="elsevierStyleItalic">p</span></td></tr><tr><td colspan="7"><hr></hr></td></tr><tr align="CENTER"><td>RP+ (1)</td><td>105</td><td>0,1-68</td><td>2,5</td><td>4,4</td><td>6,7</td><td>0,059</td></tr><tr align="CENTER"><td>RP-</td><td>95</td><td>0,6-20,3</td><td>2,9</td><td>4,8</td><td>7,5</td></tr><tr align="CENTER"><td>EGFR+ (2)</td><td>82</td><td>0,1-68</td><td>2,9</td><td>5,0</td><td>7,9</td><td>0,037</td></tr><tr align="CENTER"><td>EGFR-</td><td>118</td><td>0,3-18,9</td><td>2,5</td><td>4,1</td><td>6,4</td></tr><tr align="CENTER"><td>CTA+ (3)</td><td>82</td><td>0,1-68</td><td>3,1</td><td>5,0</td><td>7,9</td><td>0,022</td></tr><tr align="CENTER"><td>CTA-</td><td>118</td><td>0,3-20,3</td><td>2,6</td><td>3,7</td><td>6,5</td></tr><tr align="CENTER"><td>N+</td><td>98</td><td>0,1-18,3</td><td>3,0</td><td>5,0</td><td>7,6</td><td>0,097</td></tr><tr align="CENTER"><td>N-</td><td>102</td><td>0,6-68</td><td>2,5</td><td>4,2</td><td>6,7</td></tr><tr align="CENTER"><td>CH3</td><td>76</td><td>0,8-18,9</td><td>3,3</td><td>5,5</td><td>8,7</td><td>0,006</td></tr><tr align="CENTER"><td>GH1</td><td>36</td><td>1-30,3</td><td>1,6</td><td>2,9</td><td>5,5</td></tr><tr><td colspan="7"><hr></hr></td></tr><tr><td colspan="7">(1): > 10 fmol/mg prt.<br></br> (2): > 4,5 fmol/mg prt.<br></br> (3): > 50 pmol/mg prt.</td></tr><tr><td colspan="7"><hr></hr></td></tr></table><hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">BIBLIOGRAFIA</span></p><p class="elsevierStylePara">1.Lipponen P, Eskelinen M, Papinaho S, Klemi PJ, Aaltomaa S, Kosma y cols. Sex steroid receptors, S-phase fraction and DNA ploidy as determinants of the risk of relapse and death of female breast cancer. Anticancer Res 1992;12:677-82.</p><p class="elsevierStylePara">2.Sinn HP, Haag D, Ehemann V, Magener A, Goerttler K, Bastert G y cols. HF: DNA cytometry in breast carcinoma. Review of method and value in assesing prognosis. Pathologe 1997;18:19-26.</p><p class="elsevierStylePara">3.Head JF, Wang F, Elliott RL. Breast thermography is a noninvasive prognostic procedure that predicts tumor growth rate in breast cancer patients. Ann NY Acad Sci 1993;698:153-8.</p><p class="elsevierStylePara">4.Steck K, McDonnell T, Sneige N, el-Naggar A. Flow cytometric analysis of apoptosis and bcl-2 in primary breast carcinomas: clinical and biological implications. Cytometry 1996;24:116-22.</p><p class="elsevierStylePara">5.Rudoplh P, Alm P, Hiderbrecht HJ, Bolte H, Ratjen V, Baldetorp B y cols. Immunologic proliferation marker Ki-S2 as prognostic indicator for lymph node-negative breast cancer. J Natl Cancer Inst 1999;91:271-8.</p><p class="elsevierStylePara">6.Frei JV, Martínez VJ. DNA flow cytometry of fresh and paraffin-embedded tissue using cytokeratin staining. Mod Pathol 1993;6:599-605.</p><p class="elsevierStylePara">7.Ruibal A, Fernández Llana B, Alba A, Núñez MI, Martínez MI, Allende MT. Cyfra 21.1 cytosolic levels in breast diseases. Correlations with other clinical and biological parameters. Int J Biol Markers 1996;11:90-2.</p><p class="elsevierStylePara">8. Castagnetta LA, Traina A, Liquori M, Maraa L, Amodio R, Falco MD y cols. Quantitative image analysis of estrogen and progesterone receptors as a prognostic tool for selecting breast cancer patients for therapy. Anal Quant Cytool Histol 1999;21: 59-62.</p><p class="elsevierStylePara">9.Foekens JA, Lood MP, Bolt-de vries J, Meijer-van Gelder ME, Van Putten WL, Klijn JG. Cathepsin D in primary breast cancer: prognostic ealuation involving 2,810 patients. Br J Cancer 1999;79:300-7.</p><p class="elsevierStylePara">10. Oehler MK, Rehn M, Kristen P, Sutterlin M, Caffier H. Correlation of the EGF-receptor with cell kinetic and classical prognostic factors in breast cancer. Anticancer Res 1997;17: 3137-40.</p>" "tienePdf" => false ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/2253654X/0000001800000004/v0_201308011544/13006335/v0_201308011544/es/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "17648" "tipo" => "SECCION" "es" => array:2 [ "titulo" => "Cartas al director" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "es" ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13006335?idApp=UINPBA00004N" ]
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ISSN: 2253654XIdioma original: Español
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