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Vol. 27. Núm. 6.
Páginas 300-302 (junio 2000)
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Vol. 27. Núm. 6.
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Artritis reumatoide
Rheumatoid arthritis
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Jesús Tornero Molinaa
a Jefe de Sección de Reumatología. Hospital General Universitario de Guadalajara. Profesor Asociado. Departamento de Medicina. Universidad de Alcalá.
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La interleucina 10 (IL-10) humana es una molécula proteica con 160 aminoácidos, de peso molecular 18,5 kD. Su estructura terciaria se asemeja a la del interferón gamma y su receptor presenta también una homología con el de esta citocina. El gen que regula la expresión de la IL-10 se encuentra en el cromosoma 1. Inicialmente, la IL-10 fue descubierta como un producto de las células T helper de tipo 2, aunque hoy día sabemos que también es elaborada por células CD4+ Th0 y Th1, linfocitos B, mastocitos, eosinófilos, monocitos, macrófagos, queratinocitos y una variedad de células tumorales. En realidad, la principal estirpe celular que produce la IL-10 son las células de la línea monocítica1,2.

Desde su conocimiento inicial, hace 10 años, en el ratón, se han descubierto diferentes funciones estimuladoras e inhibidoras ejercidas por la IL-10 sobre una variedad de tipos celulares. El potencial terapéutico de la IL-10 como agente antiinflamatorio deriva básicamente de su capacidad para inhibir los monocitos/macrófagos. En efecto, la IL-10 in vitro disminuye la producción de citocinas inducidas por LPS, como IL-1, Il-6, IL-8 y TNF-alfa, así como la de quimocinas (proteína inflamatoria del macrófago). En estas situaciones, además, la IL-10 suprime la síntesis por el macrófago de radicales libres y óxido nítrico, bloquea la producción de colagenasa intersticial y gelatinasa B dependiente de COX-2, y promueve la liberación de la porción soluble del receptor p75 del TNF-alfa y de antagonistas del receptor de IL-1 (tabla 1). Esto otorgaría a la IL-10 interesantes propiedades inmunorreguladoras, de aplicación terapéutica en la artritis reumatoide (AR)3.

La inhibición de las citocinas producida por la IL-104 se ejerce en la síntesis proteica y en el ARNm (el nivel al que se ejerce el bloqueo puede ser en la transcripción del gen o postranscripcional). Además, la IL-10 puede ejercer una acción antiinflamatoria regulando la producción de la proteína antagonista del receptor de IL-15, así como la de los receptores solubles inhibidores de la IL-1 y el factor de necrosis tumoral6. Los múltiples hallazgos experimentales obtenidos con la IL-10 han permitido su designación como «factor desactivador de macrófagos»7. Paradójicamente, la IL-10 tiene también propiedades inmunoestimuladoras: aumenta la proliferación y actividad citolítica de células T CD8+, y es un potente factor capaz de causar proliferación y diferenciación de células B productoras de anticuerpos.

Además, la IL-10 se comporta como una sustancia que interfiere la activación, mediada por antígenos, de las células T reduciendo la expresión de HLA-DR, ICAM-1, CD80 y CD86 en la superficie de las células presentadoras de antígenos.

La IL-10 es producida de forma tardía en la respuesta inmunológica, después de la activación celular y de la liberación de citocinas proinflamatorias. Su producción está regulada por otras citocinas, incluyendo la IL-4, IL-1b y el interferón gamma. Además, existe un mecanismo negativo de retroalimentación, de manera que la IL-10 es capaz de regular su propia síntesis a través de su propio ARNm1.

Las dos propiedades anteriormente mencionadas de inhibición de la inmunidad celular y de desactivación de macrófagos han hecho que la IL-10 sea contemplada como una interesante sustancia con potencial terapéutico.

En la artritis inducida por colágeno de tipo II en el ratón, el tratamiento con IL-10 suprime las manifestaciones de la artritis temprana y de la establecida, y reduce los signos histológicos de inflamación articular, la expresión del ARNm del TNF-alfa y de la IL-1, y la destrucción articular del cartílago y el hueso. También se ha comprobado que la administración de anticuerpos anti-IL-10 incrementa la gravedad de la enfermedad8 y que el suministro de IL-10 recombinante murina, a dosis de 5 µg/día ejerce un efecto terapéutico, incrementado si se combina con el de interleucina 49. El efecto clínico e histológico de esta combinación es comparable al ejercido por los anticuerpos monoclonales anti-TNF-alfa y se mantiene mientras duran las inyecciones. Es de resaltar, además, que la asociación de IL-10 y anti-TNF ejerce un efecto aditivo en la mejoría de la artritis ya establecida en el ratón9.

En la sinovial reumatoide, la IL-10 es producida por macrófagos y, en menor cantidad, por células T. Cultivos ex vivo de células sinoviales de pacientes con AR que contienen una mezcla de sinoviocitos y linfocitos producen IL-10, y ésta actuaría como un freno a la respuesta inflamatoria. La IL-10 ejercería el papel funcional de inmunorregulador endógeno, protector y contrarregulador. De hecho, la inactivación de la IL-10 incrementa la producción de TNF-alfa e IL-13,10. La administración exógena de IL-10 a estos cultivos suprime la producción de estas citocinas y reduce la expresión en células mononucleares de antígenos HLA-DR.

A pesar de estos resultados, se considera, hoy día, que las concentraciones elevadas de IL-10 en los pacientes con AR activa no serían suficientes para conseguir la supresión endógena de la enfermedad, y se ha aventurado la hipótesis de un estado de relativa deficiencia de IL-10 en los pacientes con AR activa, de manera que existiría una correlación inversa entre las concentraciones de IL-10 y la actividad de la enfermedad3. Un estudio que examinó la acción del metotrexato como fármaco inductor de remisión en la AR sugiere para este producto, efectivamente, la capacidad ex vivo de incrementar la expresión del gen de la IL-10 en células mononucleares periféricas11. El efecto terapéutico de las sales de oro también podría estar mediado, al menos en una parte, por su capacidad de elevar los valores de IL-101.

La respuesta de células de la membrana sinovial de la AR a la adición exógena de IL-10, con disminución de la producción de citocinas proinflamatorias, sugiere que los receptores de IL-10 no estarían saturados en estos pacientes. La IL-10 ha demostrado, además, en estas situaciones experimentales, la capacidad de incrementar los sistemas de bloqueo de la inflamación y de mejorar los procesos de reparación articular12.

A partir de las observaciones de eficacia en éste y otros modelos experimentales de artritis y en modelos humanos in vitro, se desarrolló rápidamente en la literatura médica mundial un interés por comprobar si la IL-10 demostraba una eficacia trasladable al paciente humano con AR.

Los primeros estudios en el ser humano administraron IL-10 a voluntarios sanos en una inyección intravenosa única y no se observaron efectos indeseables. Los estudios in vitro realizados sobre células mononucleares de estos individuos demostraron una reducción transitoria de la proliferación de células T estimuladas por la fitohemaglutinina y una inhibición marcada de la producción, dependiente de endotoxinas, de IL-1 beta y del TNF-alfa, mientras que los antagonistas respectivos permanecían inalterados13.

A la vista de estos resultados, se realizó un estudio en fase I14 empleando IL-10 recombinante humana (IL-10r) en pacientes con AR activa. El objetivo primario de este estudio fue el de determinar la seguridad y tolerancia de la IL-10r y, secundariamente, evaluar su efecto sobre la producción de citocinas y sobre la actividad de la enfermedad. En este estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, después de un lavado de 4 semanas de fármacos inductores de remisión (DMARD), 72 pacientes con AR activa recibieron IL-10r a dosis de 0,5, 1, 5 o 10 µg/kg o placebo, en inyecciones diarias durante 4 semanas. La IL-10r fue bien tolerada y no se detectaron anticuerpos neutralizantes contra la misma. Durante el período de tratamiento se observó un descenso en el recuento de las plaquetas sanguíneas en los pacientes tratados con las dosis más altas de IL-10r. Las concentraciones circulantes de las porciones solubles de receptores del factor de necrosis tumoral (p55 y p75), así como los del antagonista del receptor de la IL-1, se incrementaron con las dosis más altas de IL-10r. La respuesta clínica, definida según criterios ACR 20, en este estudio a corto plazo, fue marginal y sólo se observó en el grupo tratado con 5 µg/kg.

De forma posterior se iniciaron diferentes estudios en fase I/III, aleatorizados, doble ciego, comparativos con placebo, y en períodos más largos de observación, probando dosis diarias subcutáneas de 1, 4 y 8 µg/kg, y de 4, 8 y 20 µg/kg, 3 veces a la semana, con un número cada vez mayor de pacientes con AR (hasta 440). En todos ellos, la IL-10 recombinante se ha combinado con metotrexato (12,5-25 mg/semana), confirmándose básicamente su seguridad y tolerancia. Los resultados de eficacia de las anteriores pautas posológicas han hecho, sin embargo, que el programa de desarrollo clínico de esta sustancia se haya interrumpido de momento en esta indicación terapéutica.

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