Introducción
Hace unos meses publicamos el caso de la primera paciente con artritis reumatoide (AR) tratada en España con autotrasplante de células progenitoras hematopoyéticas (CPH), con respuesta favorable cuando se cumplen ahora 2 años de seguimiento1. Con el presente trabajo nos proponemos continuar la línea iniciada en artículos anteriores2,3, revisando el estado actual de esta opción terapéutica en las enfermedades autoinmunes (EAI) graves, cuando el trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH), sobre todo en la modalidad de sangre periférica, en función del porcentaje de trasplantes realizados es la indicación que más rápidamente se ha expandido4.
Existen evidencias de que algunas EAI pueden originarse como alteraciones funcionales de las CPH pluripotenciales5. La idea de tratar EAI resistentes a tratamientos inmunosupresores con TPH se basa en la hipótesis de que el tratamiento inmunoablativo destruiría los linfocitos autorreactivos del paciente y que la reinfusión de células progenitoras daría lugar a linfocitos que serían tolerantes con los antígenos causantes de la respuesta inmune patológica6.
La evidencia clínica de la efectividad del TPH está basada en dos hechos: a) la experimentación animal, en la que los trasplantes alogénicos y autológos han demostrado la curación en una variedad de modelos animales de enfermedad autoinmune7, y b) la constatación de numerosos pacientes trasplantados (alogénicos y autólogos) por anemia aplástica y neoplasias que presentaban asociada una enfermedad autoinmune (con mayor frecuencia la AR), en los que el trasplante condujo a la mejoría o curación de la enfermedad asociada8.
Cabe preguntarse actualmente qué tipo de trasplante se debe realizar. La mortalidad elevada del TPH alógenico (15%) y su elevado índice de complicaciones, fundamentalmente la enfermedad injerto contra huésped (30-50%), limitan su uso en el tratamiento de las EAI9. Por el contrario, los avances alcanzados en la última década en las medidas de soporte de los pacientes neutropénicos, así como el empleo de progenitores procedentes de la sangre periférica y de factores de crecimiento hematopoyético, hacen que la mortalidad relacionada con el TPH autólogo se sitúe entre un 3-5% y, por tanto, su indicación sea aceptable en pacientes con enfermedades de curso clínico muy invalidante10.
Como introducción, y para comprender mejor la experiencia internacional y española en los trasplantes autólogos en las EAI, enumeramos la historia reciente de una serie de sucesos:
Creación en 1995 de la EBMT/EULAR (European Group for Blood and Marrow Transplantation/European League Against Rheumatism).
Primeras comunicaciones de autotrasplante en EAI realizados en 199611. En ese mismo año se formó el Registro Europeo para estas enfermedades.
Publicación en 1998 de guías para diseño de estudios piloto12.
Constitución en Basilea de la Coordinación Internacional (año 2000)13.
Se creó en el año 2001 el Registro Español de TPH en EAI por el Grupo Español de Trasplante Hematopoyéticos (GETH)14.
En la tabla 1 se detallan los trasplantes en EAI (n = 390) registrados en la Base de Datos Internacional13. Doscientos sesenta proceden de la EBMT/EULAR, 87 de EE.UU. (55 del International Bone Marrow Transplantation Registry, IBMTR), 39 de Australia, y otros (4). Recientemente (marzo de 2002), se ha comunicado que el número de pacientes incluidos en el Registro Europeo es de 420 (11 alogénicos y 409 autólogos).
En la tabla 2 se enumeran las causas de muerte.
Experiencia internacional. Resultados y ensayos clínicos
Actualmente están en marcha ensayos clínicos en fase III en esclerosis múltiple (EM) que no vamos a considerar, AR, lupus eritematoso sistémico (LES) y esclerosis sistémica (ES): a través de la EBMT/EULAR en Europa, y del National Institute of Health en EE.UU., donde se han formado grupos de trabajos para enfermedades específicas compuestos por especialistas en trasplantes, reumatólogos y neurólogos. Debido a los recientes avances producidos en la AR tratada con anti-TNF15, así como las nuevas directrices en los factores pronósticos en la esclerodermia16 se ha resaltado la necesidad de una muy cuidadosa selección de los pacientes.
Artritis reumatoide
Los resultados de los TPH en AR (EBTM; n = 70) son positivos en la mayoría de los pacientes (> 90%). Aunque se ha demostrado que la ciclofosfamida (CF) en altas dosis es bien tolerada con una notable mejoría (American College of Rheumatology, ACR50 o ACR70)17, la remisión completa no es frecuente18,19 y recidiva un 50% de los casos (episodios de sinovitis). Se ha propuesto que las recidivas son debidas a un acondicionamiento insuficientemente inmunosupresor (CF de 100-200 mg/kg), entre otras causas. Es interesante constatar que tras la recidiva se produce una sensibilidad a los DMARD (disease modifying antirheumatic drug). Este hecho, junto con las características fenotípicas de la recuperación inmunológica postrasplante, fundamenta el concepto de reinicio (reset) del sistema inmunitario tras el trasplante, y se expresa clínicamente en una buena respuesta a fármacos (p. ej., metotrexato) que habían fracasado antes del trasplante20. La mortalidad relacionada con el trasplante (MRT) ha sido del 1,4%.
El ensayo clínico en fase III para la AR se denomina ASTIRA (Autologo Stemcell Transplantation International Rheumatoid Arthritis), y la inclusión de pacientes requiere: a) haber realizado tratamiento durante 3 meses con 3 DMARD o más (incluyendo metotrexato y una combinación), así como que el tratamiento con anti-TNF haya fracasado; b) que la AR tenga una evolución > 2 y < 10 años, y c) que la enfermedad sea progresiva, destructiva y seropositiva. Todos los pacientes se movilizan con CF 4 g/m2 y G-CSF (granulocyte colony stimulating factor), y se aleatorizan para recibir TPH con acondicionamiento de CF 200 mg/m2 o continuar con el mejor tratamiento de mantenimiento disponible (grupo control)13. El objetivo primario es el número de enfermos que 6 meses después de haber sido trasplantados responden a fármacos a los que antes eran resistentes. Este planteamiento asume que con este tratamiento inmunoablativo la AR no se curaría, pero sería más fácilmente controlada con terapias convencionales, tras el TPH.
Lupus eritematoso sistémico
La mayor serie internacional publicada es la de Chicago21, con 11 pacientes con enfermedad grave y un seguimiento de 8 meses (intervalo, 1-25). Hubo 2 muertes (en la movilización, y por progresión de la enfermedad 3 meses después de la movilización) y 7 pacientes en remisión con ANA negativos. De los 23 pacientes recogidos en el registro Europeo (seguimiento de 14 meses) 14 mejoraron, 5 que inicialmente habían mejorado rebrotaron y en uno la enfermedad fue progresiva. La MRT fue de 3.
Los ensayos clínicos en fase III se están ultimando en EE.UU. Se trata de comparar el TPH autólogo con un grupo control que está siendo objeto de discusión.
Esclerosis sistémica
El análisis de los datos de los primeros pacientes con ES trasplantados demuestra, en el 69% de los casos, una mejoría del 25% o más respecto a la basal en la puntuación de la piel y una tendencia a la estabilización en la función pulmonar. La MRT fue del 17% pero se estima que puede llegar a ser del 10% con los criterios de inclusión de los ensayos22. En la actualidad es fundamental para la selección de pacientes que, aunque el pronóstico sea malo, no exista una lesión grave, siendo estrictos en la función pulmonar (presión pulmonar arterial < 50) y cardíaca (fracción de eyección ventricular izquierda > 45%)12.
El ensayo clínico en fase III se denomina ASTIS (Autologo Stemcell Transplantation International Scleroderma). Consiste en TPH frente a pulsos de 750 mg/m2 de CF durante 12 meses, y su objetivo primario es la supervivencia.
Experiencia española
En la tabla 3 se detallan los 28 casos trasplantados22, de los que en 26 se realizó selección in vitro de CD34+. Tres pacientes no han sido evaluables en cuanto a respuesta: aféresis insuficiente e infección precoz postrasplante (ambos con EM), y el tercero con ES (movilizado) por progresión (estos dos úl-timos fallecieron); 22 presentaron mejoría (res-puestas definidas según criterios específicos para cada enfermedad), en 3 no hubo eficacia y uno de ellos con EM empeoró de su enfermedad y falleció. La supervivencia ha sido del 90% (seguimiento de 10 meses) y la MRT del 3,5%.
Los objetivos futuros de los TPH pasan por diferentes e importantes aspectos:
Selección de pacientes.
Seguridad: en la movilización, trasplante y complicaciones tardías.
Eficacia a largo plazo, definiendo el papel de la manipulación in vitro, el acondicionamiento y los criterios de evaluación de respuestas.
Continuación de ensayos en fase I/II e inicio de ensayos comparativos en fase III, así como el mantenimiento y el análisis de los registros de las bases de datos desde la movilización.
Mejor conocimiento de la patogenia de las EAI a través de la reconstitución inmune postrasplante.
Correspondencia: Dra. A. García. Sección de Reumatología. Hospitales Universitarios Virgen del Rocío. Avda. Manuel Siurot, s/n. 41013 Sevilla. España.
Manuscrito recibido el 22-04-2002 y aceptado el 5-06-2002.