Introducción
Dentro del amplio espectro de manifestaciones pulmonares de la artritis reumatoide se encuentra la bronquiolitis obliterante con neumonía organizada (BONO), también denominada criptogenética con neumonía en organización. El patrón histológico que le da nombre muestra bronquiolitis proliferativa en la vía aérea y neumonía organizada en los alvéolos. Su presentación clínica es variada e inespecífica; tos seca, disnea, febrícula, malestar general y pérdida de peso, son los síntomas más habituales. Radiológicamente encontramos infiltrados alveolares unilaterales o bilaterales periféricos y focales. Las pruebas funcionales respiratorias muestran predominantemente un patrón restrictivo. La respuesta a esteroides suele ser excelente y rápida, por lo que su pronóstico es bastante benigno. Describimos a continuación un caso de BONO en un paciente con artritis reumatoide de larga evolución.
Caso clínico
Varón de 65 años, diagnosticado en 1980 de artritis reumatoide seropositiva, erosiva, nodular, grado funcional II-III según la clasificación del ACR, con síndrome seco secundario. Ha seguido tratamiento de larga acción con D-penicilamina, azatioprina, cloroquina y, en los últimos 20 meses, con metotrexato, asociado a esteroides y AINE. Ha precisado sinovectomía de extensores de mano izquierda, prótesis de cadera y extirpación de nódulos reumatoides a lo largo de la evolución de la enfermedad. Además, es fumador de 30 cigarrillos al día con clase funcional II de la NYHA para disnea.
Ingresa desde el servicio de urgencias, donde acude por cuadro, de tres días de evolución, de malestar general, fiebre de 39 grados, tos con expectoración escasa blanquecina y dificultad respiratoria. A la exploración física el paciente está taquipneico, y se auscultan crepitantes secos teleinspiratorios en mitad inferior de ambos campos pulmonares, sin otros hallazgos. Desde el punto de vista articular, presenta actividad inflamatoria leve en pequeñas articulaciones de las manos y deformidad en ráfaga. En la analítica sanguínea se objetiva leucocitosis con neutrofilia y aumento de la velocidad de sedimentación (VSG). El estudio microbiológico en sangre y orina resulta negativo: hemocultivos, serología para neumonías atípicas, antígenos de Legionella y neumococo. La gasometría arterial basal muestra insuficiencia respiratoria hipoxémica (pO2, 50; pCO2, 38,2). En las pruebas funcionales respi-ratorias encontramos un patrón ventilatorio restrictivo: FVC, 2,0 l (61%); FEV1, 1,830 l (71%); FEV1/FVC, 91,4% (115%), con disminución de la difusión: DLCO, 9,47 (41,5%), y KCO, 3,07 (77,7%). Se observa un infiltrado alveolointersticial bilateral y discreta cardiomegalia en la radiografía de tórax, e imagen parcheada «en vidrio deslustrado» en el parénquima pulmonar en la TC torácica de alta resolución (fig. 1).
Figura 1. TC torácica de alta resolución: imagen parcheada «en vidrio deslustrado».
Para llegar a un diagnóstico concluyente se realiza lavado broncoalveolar con catéter telescopado; los cultivos de muestras para bacterias, citomegalovirus, micobacterias y Pneumocystis carinii fueron estériles, y la tinción para hongos, negativa. Se completa el estudio con biopsia transbronquial que muestra áreas de depósito de fibrina, con yemas fibrosas intraalveolares e infiltrado inflamatorio por células mononucleares en la pared alveolar (figs. 2 y 3).
Figura 2. Hallazgos histológicos en el estudio de la biopsia transbronquial.
Figura 3. Hallazgos histológicos en el estudio de la biopsia transbronquial.
Al ingreso, por la sospecha de etiología infecciosa, se suspende el metotrexato y se inicia tratamiento con ceftriaxona (2 g/día), claritromicina (500 mg/ 12 h) y oxigenoterapia. Dos semanas más tarde, ante la escasa mejoría clínica, los resultados microbiológicos negativos y los hallazgos anatomopatológicos se decide instaurar tratamiento con corticoides a dosis de 1 mg/kg/día. El paciente evoluciona favorablemente y es dado de alta. De forma ambulatoria se disminuye progresivamente la dosis de corticoides a razón de 10 mg de prednisona al mes durante los primeros cuatro meses. Tras un año de seguimiento permanece estable en cuanto a su patología pulmonar, tomando 5 mg de prednisona al día, sin presentar recidivas. Al disminuir la dosis de corticoides presenta brote de actividad inflamatoria poliarticular, por lo que se inicia tratamiento con leflunomida, con mejoría clínica significativa y un descenso paulatino de los reactantes de fase aguda tras tres meses de tratamiento. Se descarta reintroducir terapia con metotrexato por los factores de riesgo de toxicidad pulmonar (edad, tabaquismo, patología pulmonar previa).
Discusión
Las manifestaciones pulmonares en la artritis reumatoide abarcan un amplio espectro: afectación pleural, nódulos reumatoides, enfermedad obstructiva, síndrome de Caplan, vasculitis pulmonar, hipertensión pulmonar, enfermedad intersticial restrictiva, etc., sin olvidar las debidas a toxicidad por fármacos utilizados en su tratamiento (metotrexato, sales de oro, D-penicilamina, sulfasalazina...)1-3. En 1985, Epler et al4 realizan una revisión retrospectiva de 157 pacientes con bronquiolitis crónica que presentan además afectación de los alvéolos por un tejido proliferativo fibroblástico. Denominan bronquiolitis obliterante con neumonía organizada (BONO) a este síndrome, previamente descrito por otros autores a principios de los años ochenta con el nombre de neumonitis organizada criptogenética (Davidson et al), neumonía intersticial linfoide (Liebow y Carrington) o síndrome de neumonía organizada crónica like (Grinblat et al)5,6. Desde el Consenso Multidisciplinario Internacional de la American Thoracic Society (ATS) y la European Respiratory Society (ERS), se prefiere el término neumonía organizada criptogénica (NOC) para evitar la confusión con otras enfermedades que afectan a las vías aéreas, como la bronquiolitis obliterante21.
La etiología de este proceso es idiopática en la mayoría de los casos, pero se han encontrado formas secundarias a la inhalación de sustancias o gases tóxicos y a la administración de algunos fármacos. Puede asociarse a infecciones, enfermedades del colágeno, neumopatía posradiación, neumonía eosinofílica crónica, alveolitis extrínseca alérgica, neumonía por aspiración, síndromes mielodisplásicos, postrasplante pulmonar, distrés respiratorio del adulto, etc.6,7,21. La asociación de bronquiolitis obliterante con neumonía organizada y artritis reumatoide es infrecuente y ha sido descrita por diversos autores en la última década5,8-10.
La BONO afecta por igual a varones y mujeres, de mediana edad (media, 58 años). Se instaura de forma subaguda (de uno a tres meses), y va precedida hasta en un 30% de los casos de cuadro seudogripal con fiebre, dolor de garganta y malestar general4,5,11,12,21, lo que puede hacer sospechar que se trata de un proceso infeccioso; algunos autores incluso recomiendan el uso de antibióticos como tratamiento de primera línea hasta que se descarte la etiología infecciosa del cuadro4,11. Las manifestaciones clínicas son variadas y poco específicas: tos persistente no productiva, dificultad respiratoria, febrícula, malestar general, mialgias y pérdida de peso son los síntomas referidos con mayor frecuencia3-7,11-13,21. En más de la mitad de los casos aparece disnea. Es frecuente encontrar en la auscultación pulmonar estertores crepitantes dispersos de predominio inspiratorio sin sibilancias, y en la analítica sanguínea, aumento de la velocidad de sedimentación globular y leucocitosis con neutrofilia4,5,7,13,21.
Las pruebas de función respiratoria muestran un patrón ventilatorio restrictivo con disminución moderada de la capacidad de difusión de monóxido de carbono, DLCO3-8,13,21; una minoría de pacientes presenta patrón obstructivo o mixto, que se han relacionado con tabaquismo14,21.
Tampoco en las pruebas de imagen vemos un patrón típico; lo más característico en la radiografía de tórax es encontrar infiltrados alveolares parcheados de localización periférica, preferentemente en lóbulos inferiores, de forma bilateral, aunque pueden iniciarse como lesiones focales5,15,21. En una minoría de pacientes (27%) se observa un patrón nodular, reticular o, como en el caso que presentamos, intersticial difuso con imagen «en vidrio deslustrado»7,15,16. La TC refleja estos hallazgos con mayor sensibilidad y resulta de gran utilidad para el diagnóstico diferencial21 y para elegir una zona óptima donde realizar la biopsia pulmonar si fuera preciso asegurar el diagnóstico con estudio histopatológico15,16,21.
Mediante biopsia transbronquial se puede obtener tejido suficiente para confirmar el diagnóstico17,21, aunque puede ser necesario recurrir a la biopsia pulmonar abierta22. En el lavado broncoalveolar hay un recuento elevado de linfocitos (más del 40% de las células totales), con disminución del cociente CD4/CD8, y, frecuentemente, un aumento de neutrófilos y eosinófilos18,21,22.
Histológicamente la BONO se caracteriza por la aparición de un tejido fibroblástico y de granulación, con infiltrados inflamatorios intraluminales en los conductos y espacios alveolares, cuya luz tapona formando los denominados seudopólipos o cuerpos de Masson3-7,12, con o sin afectación de los bronquiolos respiratorios21. Estos «tapones» se componen de colágeno, elastina, mucopolisacáridos y células inflamatorias crónicas (linfocitos, células plasmáticas, macrófagos espumosos) y pueden infiltrar la pared de alvéolos y bronquiolos, aunque es excepcional encontrar un patrón en «panal de abeja» ya que la arquitectura pulmonar subyacente suele estar respetada5,22.
La mayoría de los pacientes con BONO responden al tratamiento esteroideo, con recuperación completa en un 65% de los casos, estabilización con escasa sintomatología en un 24% y sólo un 6% de mortalidad en la serie de Epler et al4. En pacientes en los que se asocia a artritis reumatoide suele conseguirse además mejoría de la sintomatología articular5. La pauta recomendada son 0,5 a 1 mg/kg de peso/día de prednisona oral durante uno a tres meses y reducción progresiva de la dosis en los tres meses siguientes. Las recaídas no son infrecuentes, por lo que algunos autores proponen mantener el tratamiento al menos durante un año con el fin de evitarlas21. Cuando fracasan los corticoides, la ciclofosfamida se ha considerado como terapia de elección. Para monitorizar la respuesta al tratamiento se utilizan las pruebas de funcionalidad respiratoria y las radiografías de tórax seriadas3-6,14.
Nuestro paciente no seguía tratamiento con ninguno de los fármacos que se han relacionado con la aparición de BONO: amiodarona, acebutol, salazopirina, naproxeno, sulindaco, bleomicina6,13.
La afectación pulmonar por metotrexato (neumonitis aguda por hipersensibilidad y/o fibrosis intersticial pulmonar) debe sospecharse en todo paciente que desarrolla sintomatología pulmonar mientras recibe tratamiento con este fármaco19. Esta entidad, de curso subagudo, aparece al inicio del tratamiento (32 semanas) hasta en un 50% de los casos. Su diagnóstico es por exclusión, ya que las manifestaciones clínicas (disnea, tos seca, fiebre), las imágenes radiológicas (infiltrados intersticiales difusos bilaterales) y el patrón ventilatorio (restrictivo con disminución de DLCO) son inespecíficos3,19,20. Algo más característicos son los hallazgos histopatológicos: infiltrados inflamatorios intersticiales con aumento de macrófagos y linfocitos, eosinófilos, células gigantes y formación de granulomas en el espacio intraalveolar y descamación e hiperplasia de neumocitos tipo II en la pared de los alvéolos que puede evolucionar a inflamación intensa intersticial con áreas de fibrosis19,20. Suele responder bien a la suspensión del fármaco y a esteroides asociados o no a antibióticos1,3,19,20.
Una vez descartado que se trate de un proceso infeccioso pulmonar, neoplásico o debido a toxicidad por fármacos, el diagnóstico diferencial de la BONO debe hacerse principalmente con dos entidades que también pueden aparecer asociadas a artritis reumatoide: la fibrosis pulmonar intersticial (FPI) y la bronquiolitis obliterante (BO)13,21. La FPI se presenta de forma insidiosa, con tos seca e intensa disnea sin sintomatología seudogripal, con un patrón intersticial reticular, reticulonodular o en «panal de abeja», de predominio basal en la radiografía de tórax y patrón restrictivo con disminución de DLCO en las pruebas de función respiratoria; en la histología se observa inflamación, destrucción y fibrosis en los alvéolos con escasa o nula afectación bronquiolar. El curso de esta enfermedad es lento; la respuesta al tratamiento con esteroides, variable, y el pronóstico, peor que en la BONO3,5. La BO se instaura de manera aguda o subaguda con intensa disnea progresiva y tos no productiva; es característica la auscultación de un «chirrido» pulmonar protoinspiratorio o mesoinspiratorio por obstrucción del flujo aéreo, con signos de atrapamiento en la radiografía de tórax, que puede ser normal, y patrón ventilatorio obstructivo; histológicamente observamos infiltración inflamatoria de la pared bronquiolar seguida de fibrosis concéntrica que constriñe y ocluye la luz de los bronquiolos, respetando las vías aéreas proximales y los espacios alveolares. El pronóstico es desfavorable debido al rápido curso de la enfermedad y a la mala respuesta al tratamiento esteroideo3,5,6,12. Otras entidades que se incluyen en el diagnóstico diferencial de la BONO son: sarcoidosis, vasculitis, neumonitis por hipersensibilidad, linfoma, carcinoma alveolar21.
El pronóstico de la BONO es, como ya se ha mencionado, benigno en la mayoría de los casos. La insuficiencia respiratoria es generalmente la causa de fallecimiento, a los tres o cuatro meses de iniciarse la enfermedad, en aquellos pacientes cuya evolución es desfavorable6. En el paciente que presentamos, se consiguió la mejoría sintomática con esteroides a dosis elevadas Se inició tratamiento con leflunomida para controlar la actividad articular, con excelente respuesta. Tras un año de seguimiento con esta terapia, su artritis reumatoide está inactiva, se han conseguido reducir los esteroides a 5 mg de prednisona al día y el paciente no ha vuelto a presentar síntomas respiratorios que sugieran una recidiva de BONO.
En torno a la BONO, actualmente denominada neumonía organizada criptogénica (NOC), aún existen áreas de incertidumbre a pesar del Consenso de la ATS y la ERS (junio de 2001): incidencia, prevalenCia, recidiva, tratamiento, evolución, pronóstico... son algunos de los aspectos de esta entidad que
todavía plantean interrogantes a los expertos y continuarán siendo objeto de estudio y debate21.
Agradecimientos
Los autores quieren expresar su agradecimiento a la Dra. García García, del Servicio de Anatomía Patológica del Hospital 12 de Octubre, por su colaboración en la descripción histológica del caso.