En el año 1951, Gubner, junto con otros autores, publicaron un artículo en el que se hacía referencia a los resultados obtenidos al tratar a enfermos con artritis reumatoide y artritis psoriásica con un antifolato. A pesar de que los resultados fueron prometedores, la aparición de los corticoides y quizá las reacciones adversas los relegó al olvido1. Posteriormente se utilizó el metotrexato, un antifolato menos tóxico, para tratar a los enfermos con psoriasis.
En 1983, Hoffimeister publicó los resultados obtenidos al tratar durante 15 años a 78 enfermos con artritis reumatoide2. Este trabajo, junto con otros como el publicado por Weinblatt en 1985, hizo que el metotrexato se introdujera en el tratamiento de la artritis reumatoide durante los años ochenta, y en los noventa se convirtiera en el fármaco de elección3.
En los años ochenta se llevaron a cabo estudios abiertos, como el realizado por nosotros en el Servicio de Reumatología del Hospital de Bellvitge4. Evaluamos la eficacia y la toxicidad del metotrexato en 16 enfermos con artritis reumatoide activa que no respondieron previamente a la terapéutica convencional de aquella época. La dosis administrada fue de 7,5 mg por semana. Observamos una mejoría significativa del número de articulaciones tumefactas, del número de articulaciones dolorosas y del índice de Ritchie. Esta mejoría se logró en el primer trimestre y se mantuvo en el curso del año de seguimiento. No hubo mejoría significativa de la fuerza de prensión, de la VSG ni de la tasa de hemoglobina. Se pudo reducir la dosis diaria de antiinflamatorios no esteroides en 4 enfermos y la de corticoides en dos; en 3 pacientes se constató una mejoría del grado de capacidad funcional. Se suspendió el fármaco por acciones adversas en 5 enfermos, dos por náuseas, vómitos y epigastralgias, uno por toxicodermia, uno por colostasis más citólisis y otro por estomatitis. Nos pareció que el metotrexato, junto con las prótesis totales, eran el gran avance de aquellos años en el tratamiento de la AR.
Afortunadamente, diversos estudios controlados demostraron que el metotrexato, administrado a dosis reducidas por vía oral, cambiaría sustancialmente la evolución de numerosos pacientes con artritis reumatoide. Al mismo tiempo, también se constató que la mayoría de los enfermos no entraban en remisión y que con frecuencia causaba efectos tóxicos, por lo que su utilización requiere de un serio seguimiento clínico y analítico3.
Aceptando, como demostraremos más adelante, que el metrotrexato tiene todavía un lugar prominente en el tratamiento de la artritis reumatoide, y con el propósito de mejorar su eficacia y tolerancia, nos planteamos dos preguntas:
1. ¿Se administra la dosis conveniente o podemos mejorar su efectividad aumentando la dosis?
2. Las medidas que tomamos para el seguimiento, ¿son las más adecuadas?
En los últimos años se han publicado diversos trabajos que comparan la eficacia y la tolerancia del metotrexato en relación con los tratamientos biológicos y la leflunomida.
Entre los ensayos clínicos que comparan la eficacia y seguridad del etanercept con el metotrexato destacaríamos el realizado por Bathon et al5, publicado el año 2000. Los autores compararon, durante un año, el etanercept y el metotrexato en pacientes con artritis reumatoide de inicio. Consideraron de inicio aquellas artritis reumatoides de menos de 3 años de evolución. Estos autores concluyeron que el etanercept es más efectivo que el metotrexato durante los primeros 6 meses del tratamiento, pero a los 12 meses los resultados tienden a converger, en especial en cuanto al número de erosiones y a la reducción del espacio articular.
En el estudio de Maini et al6, a los 12 meses los enfermos tratados con 3 mg de infliximab alcanzaron la respuesta 20 del American College of Reumathology en el 52% y la 50 en el 33%. Los tratados con metotrexato (dosis mediana de 15 mg por semana) alcanzaron las respuestas 20 en el 17% y la 50 en el 18% de los pacientes6. En el estudio de Bathon, los pacientes tratados con metotrexato (dosis media de 19 mg por semana) después de 12 meses, obtuvieron la respuesta 20 en el 60% y 50 en el 40% de los pacientes. Quizá las evidentes diferencias observadas entre ambos trabajos en cuanto a los resultados con metotrexato se deban a las dosis utilizadas y al tiempo de evolución de las artritis reumatoides incluidas en los 2 estudios.
Considerando la experiencia acumulada, existe una tendencia a recomendar la asociación de los tratamientos biológicos con el metotrexato, ya sea para evitar el poder inmunógeno del infliximab o para aumentar la eficacia clínica del etanercept. En relación con los ensayos clínicos, cabría recordar que muchos ensayos controlados no encontraron diferencias entre la eficacia de diversos fármacos utilizados en el tratamiento de la artritis reumatoide, como la sulfasalazina, la azatioprina, el metotrexato o las sales de oro, mientras que la práctica clínica diaria ha hecho que algunos de los fármacos citados no se utilicen o se utilicen poco.
Nos podríamos preguntar en qué situación queda el metotrexato en el tratamiento de la artritis reumatoide al aparecer la leflunomida. En este sentido, al comparar el metotrexato con la leflunomida, Sharp et al concluyen que la leflunomida y el metotrexato tienen efectos similares7; mientras que Kremer et al obtienen buenos resultados con la asociación metotrexato y leflunomida sin aumentar significativamente la toxicidad del metotrexato o la leflunomida8.
De lo expuesto podríamos deducir que el metotrexato, en monoterapia o asociado con los tratamientos biológicos o la leflunomida, tiene un importante lugar en el manejo de la artritis reumatoide. Para sustituir al metotrexato por otro fármaco modificador de la enfermedad (FAME) es de esperar que el nuevo fármaco fuera igual o más efectivo que el metotrexato y mejor tolerado. En este momento, a favor de la utilización del metotrexato estarían su precio y la gran experiencia acumulada por la mayoría de los reumatólogos.
En los años ochenta y parte de los noventa recomendábamos a nuestros pacientes con artritis reumatoide el metotrexato a dosis de 7,5 mg/semanales.
En los ensayos clínicos posteriores, la dosis de metotrexato varía entre 7,5 y 25 mg dependiendo del efecto clínico conseguido y de la toxicidad. Algunos autores recomiendan una escalada rápida pasando, según la respuesta, en 2 meses de 7,5 a 20 mg semanales. A estas dosis, el metotrexato tiene efectos antiinflamatorios a las 3 o 4 semanas del inicio de la terapia y reduce o retrasa el daño articular estructural9.
Si a un enfermo con artritis reumatoide que cursara con poliartritis, manifestaciones constitucionales como fatiga y pérdida de peso y una o más erosiones le prescribiéramos reposo, ejercicios, AINE, metotrexato con rápido aumento de la dosis, según la respuesta, a 15 o 25 mg/semana por vía parenteral, ácido folínico y corticoides, con seguridad levantaría más polémica la administración de corticoides que la de metotrexato10,11.
Los efectos adversos más frecuentes producidos por las dosis bajas de MTX se exponen en la tabla 1. Algunos de estos efectos adversos se relacionan con ciertos factores de riesgo: así, los efectos gastrointestinales y neurológicos se relacionan con la disminución de folatos.
Las alteraciones hepáticas guardan relación con el déficit de folatos, la infección por los virus de las hepatitis C y B, la ingestión de alcohol, la edad avanzada y la prolongación por largo tiempo del tratamiento.
En cuanto a la edad, Bressolle et al estudiaron la farmacocinética del metotrexato en los ancianos y concluyeron que se debería administrar a dosis de 2,5 mg por semana, con aumentos bisemanales hasta 7,5 mg y observar el efecto producido por esta dosis durante largo tiempo antes de pasar a dosis mayores. La dosis de ácido fólico sería de 1 mg diario12.
Las alteraciones hematológicas son más frecuentes en la insuficiencia renal, la deficiencia en folatos, las infecciones y con la administración concomitante de ciertos fármacos, como el probenecid o el trimetroprim-sulfametoxazol.
Las manifestaciones pulmonares se consideran relacionadas posiblemente con fenómenos de hipersensibilidad; sin embargo, sería recomendable practicar una radiografía de tórax de rutina y las pruebas funcionales respiratorias, incluyendo la capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO). Ya que un enfermo con artritis reumatoide tratado con metotrexato puede tener tos, fiebre y disnea, si además cursa con disminución de la DLCO se debe suprimir el metotrexato y mediante la broncoscopia y el lavado broncoalveolar descartar la presencia del Pneumocystis carinii. La prueba diagnóstica definitiva de la neumonitis por metotrexato se obtendrá con su resolución al suprimir el fármaco y/o al añadir corticoides.
De lo expuesto, parece fundamental la administración de folatos. En este sentido, Annelies et al estudiaron el efecto del ácido fólico o folínico sobre la toxicidad y la eficacia del metotrexato en la artritis reumatoide. Concluyeron que ambos disminuyen la elevación de las enzimas hepáticas, pero no observaron diferencias en la producción de otros efectos sobre las mucosas o sobre el tubo digestivo. Parece que la suplementación con folatos disminuiría discretamente el efecto del metotrexato13.
Ortiz et al14 realizaron un metaanálisis y demostraron que la suplementación con folatos se acompaña de una reducción de los efectos colaterales sobre las mucosas y sobre el tubo digestivo. Los efectos sobre las transaminasas no pudieron ser evaluados por falta de datos en la mayoría de trabajos estudiados. No observaron diferencias consistentes en cuanto a la actividad del metotrexato en los pacientes con folatos, aunque creen que podría deberse al número insuficiente de enfermos.
Para Furst et al podría ser que la administración de ácido fólico disminuyera la toxicidad y la eficacia del metotrexato en los enfermos con artritis reumatoide15.
Existirían otros motivos para administrar folatos, el más importante de los cuales sería el aumento de la homocisteína plasmática ya que, recientemente, Seshadri et al han publicado que dicho incremento sería un factor de riesgo para padecer no sólo alteraciones vasculares, sino también demencia y enfermedad de Alzheimer16.
De lo expuesto podríamos concluir que el metotrexato continúa teniendo un lugar prominente en el tratamiento de la artritis reumatoide, quizá el primer FAME a administrar. La dosis inicial debería ser de 7,5 mg semanales y se efectuaría una escalada rápida, llegando a 20 mg semanales en relación con la respuesta obtenida. La suplementación con folatos disminuiría una serie de efectos colaterales del metotrexato y evitaría el aumento de la homocisteína, que se relaciona con la enfermedad vascular, la demencia y la enfermedad de Alzheimer.