Introducción
Aunque su etiología es desconocida, se acepta actualmente que las enfermedades del tejido conectivo, incluyendo el lupus eritematoso sistémico, la polimiositis/dermatomiositis y, especialmente, la esclerosis sistémica, son enfermedades primariamente vasculares. Evidencias clínicas como la presencia de fenómeno de Raynaud o edema subcutáneo, que aparecen en fases iniciales de estas enfermedades, corroboran esta hipótesis. Desde el punto de vista clínico, la afectación vascular se manifiesta como fenómeno de Raynaud e hipertensión arterial pulmonar.
El fenómeno de Raynaud consiste en ataques episódicos, vasospásticos, de palidez y/o cianosis de los dedos, seguidos de hiperemia, en respuesta al frío o al estrés emocional, que se acompañan de dolor, hormigueos y parestesias en las zonas afectadas. La fisiopatología de este vasospasmo, que afecta principalmente a las arterias digitales, es desconocida. Se ha sugerido que la vasoconstricción podría ser secundaria a una hiperreactividad del sistema nervioso simpático, aunque esto no explicaría el cuadro por completo, ya que el vasospasmo no se previene con el bloqueo de la conducción nerviosa digital1. En los escasos estudios patológicos realizadas al respecto, se ha encontrado proliferación de la íntima de las arterias digitales en fases precoces de la enfermedad, que sugiere afectación endotelial como primera lesión2. En pacientes con esclerosis sistémica en fases más avanzadas, las lesiones estructurales de las arterias digitales consisten esencialmente en fibrosis intimal, que en ocasiones se acompaña de obliteración de la luz y trombosis2.
La hipertensión pulmonar de origen vascular que aparece en las enfermedades del tejido conectivo es clínicamente indistinguible de la hipertensión pulmonar primaria. En ambas, las alteraciones vasculares características están localizadas en las arterias precapilares. Lo mismo ocurre en la hipertensión pulmonar asociada a infección por VIH, en la inducida por agentes anorexígenos, en las formas familiares y en la enfermedad cardíaca congénita3. Todas ellas son clasificadas actualmente como hipertensión arterial pulmonar. Esta enfermedad, en todos los casos, se caracteriza histológicamente por: a) lesión endotelial, manifestada como proliferación de las células endoteliales que puede llegar a ser obstructiva; b) hipertrofia concéntrica de la capa muscular media; c) trombosis, y d) apari ción de lesiones plexiformes4. La gravedad de cada una de las lesiones varía considerablemente entre los pacientes, y no todas están presentes en el mismo paciente. Los datos de los que actualmente disponemos respecto a la patogenia de esta enfermedad apuntan a que el origen de la lesión es una afectación del endotelio, en respuesta a la cual éste prolifera, produciendo secundariamente las otras lesiones histológicas características4,5. El factor que inicia esta lesión endotelial se desconoce en la forma primaria, aunque se ha sugerido que en las formas secundarias a enfermedades del tejido conectivo podría estar mediado por mecanismos autoinmunes o inflamatorios6,7. La hipertrofia de la capa media muscular indica la presencia de un estímulo para la vasoconstricción y para la proliferación de las células musculares lisas4. Inicialmente se pensó que este estímulo vasoconstrictor mantenido podría ser el responsable primario de la producción de la enfermedad4,6. En humanos, se desconoce la secuencia de hechos histológicos que llevan al resultado final del cuadro característico, ya que cuando la enfermedad se manifiesta clínicamente, las lesiones estructurales están ya muy establecidas. Sin embargo, en un modelo animal, en el que se induce hipertensión pulmonar en ratas con monocrotalina, la hipertrofia de la media se precede de un intenso metabolismo y proliferación en la capa endotelial8, lo que sugiere que la hipertrofia de la media está también regulada por el endotelio. La trombosis puede producirse secundariamente a la alteración del endotelio, a una fibrinólisis anormal, a un aumento de la actividad procoagulante y a anormalidades plaquetarias6. La lentitud del flujo pulmonar y la dilatación de las cámaras cardíacas derechas, con estasis secundaria, también pueden contribuir a aumentar el riesgo de trombosis4-6 Las lesiones plexiformes son las más características de las observadas en la hipertensión pulmonar irreversible. Morfológicamente consisten en dilataciones aneurismáticas de una rama de la arteria pulmonar, rellenas de capilares en proliferación. No existe una capa elástica bien definida que limite los capilares proliferados9. Actualmente se cree que estas lesiones podrían representar la consecuencia de la lesión mecánica en un lugar de turbulencia, generalmente en la bifurcación de una arteria pequeña muscular pulmonar. La turbulencia sería secundaria a la hipertensión mantenida en el árbol vascular pulmonar. Estudios recientes demuestran que la lesión está formada por células endoteliales, y que las células inflamatorias perivasculares están probablemente implicadas en su patogenia10. La proliferación endotelial parece ser un acontecimiento inherente a la hipertensión pulmonar y no un estado final cicatrizal, como se consideró inicialmente9,10. En la forma primaria, las lesiones plexiformes se-rían el resultado de un crecimiento autónomo y monoclonal de células endoteliales de tipo stem cell, similar al que ocurre en tumores11. Por otro lado, en la hipertensión pulmonar secundaria a otras enfermedades aparecerían como respuesta de las células endoteliales a un estímulo exógeno (viral, estrés mecánico o inflamación) y tendrían, por tanto, carácter policlonal11.
La lesión endotelial, presente tanto en el fenómeno de Raynaud como en la hipertensión pulmonar, produce secundariamente una alteración funcional del endotelio4,5, que contribuye sin duda al desarrollo y perpetuación de la hipertensión pulmonar. En el fenómeno de Raynaud se ha descrito un aumento de las concentraciones plasmáticas de endotelina 1, un péptido derivado del endotelio con potente efecto vasoconstrictor12. En la hipertensión pulmonar se ha descrito un disbalance entre la producción por el endotelio de sustancias vasodilatadoras y vasoconstrictoras. Los pacientes con hipertensión pulmonar primaria presentan un aumento de expresión en los vasos pulmonares, y de las concentraciones sanguíneas, de endotelina 113, una disminución de la expresión endotelial de la enzima óxido nítrico sintetasa14, una reducción en la excreción urinaria de 2,3-dinor-6-keto-prostaglandin F1a (metabolito estable de la prostaciclina) y un aumento de los valores de 11-dehidrotromboxano B2 (metabolito estable de tromboxano A2)15, potente vasoconstrictor derivado de las plaquetas. Se desconoce si estas alteraciones son causa o consecuencia de la enfermedad, pero se acepta actualmente que son factores que contribuyen activamente a la perpetuación de la misma. Sobre esta base, la utilización de terapias vasodilatadoras sería beneficiosa, siempre que pudiera, de alguna forma, interferir con la evolución de la afectación vascular y con el círculo vicioso que produce vasoconstricción mantenida.
El tratamiento con bloqueadores de los canales del calcio es actualmente la terapia vasodilatadora de elección, tanto en el fenómeno de Raynaud como en la hipertensión pulmonar. Estos fármacos inhiben in vivo la activación plaquetaria y aumentan la actividad trombolítica, por lo que pueden ser eficaces no sólo por su actividad vasodilatadora sino también por su efecto antiplaquetario1,16. Un número considerable de pacientes con afectación vascular, sin embargo, no responden adecuadamente a los antagonistas del calcio. En pacientes con fenómeno de Raynaud refractario a tratamiento vasodilatador convencional, aparecen úlceras que no cicatrizan en pulpejos de los dedos, y existe riesgo de gangrena, por lo que se requiere una terapia alternativa.
El caso de la hipertensión pulmonar es bastante más complejo. La gran mayoría de estudios en este campo están realizados en pacientes con hipertensión pulmonar primaria, y muy pocos se refieren a la asociada a enfermedades del tejido conectivo. Dada la similitud clínica, histológica y pronóstica entre ambas entidades y, siempre que no dispongamos de estudios específicos, tomaremos como referencia los realizados en la hipertensión pulmonar primaria. Todos los pacientes con sospecha clínica de hipertensión pulmonar deben ser evaluados en un centro especializado, con experiencia en esta enfermedad. Es imprescindible la realización de un cateterismo cardíaco derecho en todos los casos, en primer lugar, para confirmar el diagnóstico. Se define la hipertensión pulmonar como una presión media en la arteria pulmonar superior a los 30 mmHg en situación de reposo5. El cateterismo es necesario, en segundo lugar, para realizar un test vasodilatador agudo, ya que una respuesta positiva a esta prueba predice una buena respuesta al tratamiento con antagonistas del calcio administrados por vía oral16,17. Las características del fármaco ideal para la realización del test agudo serían: a) provocar vasodilatación pulmonar a dosis que no produzcan vasodilatación sistémica; b) tener corta duración y aclaramiento circulatorio rápido, de tal forma que las condiciones hemodinámicas basales se reestablezcan inmediatamente después de su suspensión; c) ser fácil de administrar y de incrementar las dosis con precisión; d) tener efectos hemodinámicos capaces de predecir con seguridad la respuesta a otros agentes de duración más larga, y e) ser capaz de identificar que pacientes responderán al tratamiento18. Se han utilizado múltiples fármacos para evaluar agudamente la respuesta vascular: prostaciclina y su análogo iloprost, acetilcolina, adenosina y óxido nítrico. Excepto este último, que se emplea por vía inhalatoria, el resto se utiliza por vía intravenosa. Uno de los más utilizados es, sin duda, la prostaciclina, que posee casi todas las propiedades del agente ideal para la realización del test agudo. La diferenciación entre pacientes «respondedores» y «no respondedores» al test agudo no está completamente estandarizada19, aunque la mayoría de los grupos definen la respuesta positiva como una disminución de al menos un 30% en la resistencia vascular pulmonar y en la presión media de la arteria pulmonar16. Aproximadamente un 25-30% de los pacientes con hipertensión pulmonar presenta una buena respuesta al test agudo16-18. Aunque se ha sugerido que los pacientes «respondedores» tienen lesiones estructurales en las arterias pulmonares más leves y menos establecidas, estudios histológicos han demostrado que no existen diferencias patológicas entre aquellos pacientes que responden y los que no lo hacen4. La capacidad de la respuesta al test agudo para identificar a un grupo de pacientes con mejor pronóstico ha sido demostrada en un estudio prospectivo realizado sobre 64 pacientes con hipertensión pulmonar primaria. En este estudio, el grupo de 17 pacientes en los que la presión en arteria pulmonar disminuía un 39% y la resistencia vascular periférica disminuía un 53% durante el test vasodilatador agudo (respondedores), tenía una supervivencia a los 5 años, en tratamiento con fármacos antagonistas del calcio, de un 94%17. Sin embargo, la supervivencia a 5 años en el grupo de 47 pacientes no respondedores, con el mismo tratamiento, era del 55%17. Estudios posteriores, controlados con placebo, han demostrado que la prostaciclina puede ser eficaz a largo plazo incluso en pacientes no respondedores al test agudo. La prostaciclina, también denominada prostaglandina I2 o epoprostenol, es el metabolito principal del ácido araquidónico por la vía de la enzima ciclooxigenasa, sintetizada por el endotelio. Probablemente éste es el fármaco que más ha modificado el pronóstico de hipertensión pulmonar a lo largo de los últimos 5 años5,16,19,20. Sus efectos beneficiosos sobre la hipertensión pulmonar se basan fundamentalmente en su potente acción vasodilatadora, principalmente en el árbol pulmonar, aunque también tiene un efecto sistémico. Los buenos resultados a largo plazo, en pacientes que no responden a vasodilatadores de forma aguda, sugieren que otros mecanismos de acción todavía no bien conocidos, además de la vasodilatación, pueden tener lugar durante el tratamiento crónico con prostaciclina. Podría tener efectos similares a la anticoagulación, ya que es el más potente inhibidor endógeno de la agregación plaquetaria descubierto hasta el momento21. In vitro es capaz de dispersar los agregados plaquetarios, y en modelos animales inhibe la síntesis del trombo. Por otra parte, su posible efecto antiproliferativo, inhibiendo la proliferación de células musculares lisas, ha sugerido que la prostaciclina podría contribuir a la remodelación de las lesiones estructurales de la hipertensión pulmonar establecida21.
Experiencia con prostaciclina en el fenómeno de Raynaud
Desde principios de los años ochenta, una vez reconocido su potente efecto vasodilatador y anti-agregante plaquetario, se han realizado múltiples estudios con diferentes prostaglandinas en el fenómeno de Raynaud refractario a otras terapias. La prostaglandina E1 (alprostadil) ha demostrado disminuir el número y gravedad de los ataques de Raynaud, así como promover la cicatrización de las úlceras isquémicas digitales en algunos pacientes aislados22, aunque estos hallazgos no han sido confirmados en un estudio multicéntrico, controlado con placebo, realizado en 55 pacientes con fenómeno de Raynaud primario o asociado a esclerosis sistémica23.
La prostaciclina ha demostrado su eficacia a corto plazo en varios estudios no controlados24,25. En todos, la administración intravenosa se realizó en ciclos de infusión de entre 1 y 3 días, separados por períodos de entre 6 y 12 semanas. Un estudio doble ciego, comparado con placebo, realizado en 14 pacientes con fenómeno de Raynaud, demostró que la administración intravenosa intermitente de prostaciclina era capaz de disminuir la gravedad y la frecuencia de los ataques durante al menos 6 semanas26. El iloprost intravenoso intermitente ha sido evaluado en diversos estudios a corto plazo, en los que también se ha demostrado una leve disminución en la frecuencia y gravedad de los ataques27-30. En un estudio doble ciego a corto plazo, el iloprost no ha demostrado ser superior al nifedipino31. Un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, realizado en 131 pacientes con Raynaud asociado a esclerosis sistémica, ha demostrado que este fármaco disminuye significativamente tanto la frecuencia semanal como la gravedad de los ataques, y promueve la cicatrización de las úlceras isquémicas32. Otro estudio multicéntrico, doble ciego, no demostró diferencias entre la infusión intravenosa de dosis de iloprost estándar (2 ng/kg/min) y dosis bajas (0,5 ng/kg/min), en cuanto a la reducción de la gravedad del Raynaud o cicatrización de úlceras digitales en 55 pacientes, aunque los pacientes que recibieron dosis bajas presentaron mejor tolerancia33.
En un intento de disminuir los inconvenientes de la administración intravenosa, se han ensayado diferentes preparaciones de prostaciclina por vía oral. El análogo de la prostaglandina E1 misoprostol, absorbible por vía oral, no ha demostrado tener ningún efecto hemodinámico agudo sobre las arterias digitales34, pero no se han estudiado sus efectos a largo plazo. El beraprost sódico, otro análogo de la prostaglandina I2, no ha demostrado tener mayor efecto vasodilatador que el placebo en un estudio multicéntrico, doble ciego, realizado en 125 pacientes con fenómeno de Raynaud primario grave35. Por su parte, el cicaprost ha demostrado leve disminución de la gravedad del Raynaud en un estudio36. El iloprost oral, a dosis de hasta 150 µ g dos veces al día, ha demostrado una leve mejoría clínica, aunque no significativa, en un estudio doble ciego realizado en 63 pacientes con Raynaud secundario a esclerosis sistémica37. En el estudio más amplio realizado hasta el momento, en 308 pacientes con esclerodermia, el iloprost oral no ha demostrado, a dosis de 50 µ g dos veces al día, ser más eficaz que el placebo38. Otro estudio realizado en 103 pacientes con esclerosis sistémica, en el que se compararon placebo e iloprost oral a dosis de 50 y 100 µ g dos veces al día durante 6 semanas, demostró una leve disminución de la gravedad pero no de la frecuencia de los ataques con ambas dosis, con una menor incidencia de efectos secundarios en el grupo de dosis menor39. Queda por averiguar si dosis mayores de iloprost oral, o preparados más estables o con mejor biodisponibilidad oral, pueden ser más efectivos.
Los efectos secundarios de la infusión intermitente de prostaciclina son muy frecuentes, pero en general leves y bien tolerados. Aparecen solamente durante el período de infusión, desapareciendo al suspenderla. Los más comunes son cefalea, sensación de calor facial, dolor mandibular, náuseas, vómitos y diarrea e hipotensión. Son dependientes de dosis y, por tanto, pueden controlarse al disminuir ésta. Al tratarse, en el caso del fenómeno de Raynaud, de terapia intermitente, no se han descrito casos de infección local en la vía de administración.
Por el momento, la prostaciclina se considera una terapia de segunda línea para el fenómeno de Raynaud, reservada a aquellos pacientes con una sintomatología muy intensa que no responda al tratamiento vasodilatador habitual. En la mayoría de estos pacientes puede utilizarse en infusión intravenosa intermitente, con intervalos de entre 4 y 6 semanas, durante los meses de frío. La terapia puede administrarse durante un solo día, o durante 2-3 días, lo que supone un período de ingreso hospitalario corto, con escasa morbilidad. Los efectos secundarios pueden prevenirse con aumento progresivo, pero lento, de las dosis, cada 30-45 min. Las dosis habituales de comienzo son de 2 ng/kg/min, que pueden aumentarse de 2 en 2 ng/kg/min, hasta alcanzar la dosis máxima tolerada por cada paciente, que suele oscilar entre 15 y 25 ng/kg/min. En España actualmente solo está disponible el epoprostenol para administración intravenosa (Flolan®). El resto de los preparados tanto intravenosos como orales pueden utilizarse únicamente para la realización de ensayos clínicos.
Experiencia con prostaciclina en la hipertensión pulmonar
La experiencia con la prostaciclina es, con mucho, más amplia en la hipertensión pulmonar primaria que en la asociada a enfermedades del tejido conectivo. Los primeros ensayos en la forma primaria fueron realizados a mediados de los años ochenta, cuando se comprobó que la prostaciclina era un potente vasodilatador pulmonar y se convirtió en el medicamento de elección para comprobar la capacidad de respuesta pulmonar durante la realización del test vasodilatador agudo40. Los efectos hemodinámicos agudos tanto de la prostaciclina como del iloprost, análogo más estable con vida media de 13 min, han sido cuidadosamente estudiados. Ambos fármacos disminuyen agudamente las presiones arteriales pulmonar y sistémica, incrementan el flujo pulmonar y disminuyen la resistencia vascular pulmonar41. Los primeros estudios publicados sobre tratamiento a largo plazo con prostaciclina, realizados sobre un escaso número de pacientes y no controlados, referían una mejoría sintomática de los pacientes, sin evaluación de los cambios hemodinámicos42,43. Los resultados con iloprost han sido similares a los obtenidos con prostaciclina41,44. Diversos estudios posteriores, controlados con placebo, han demostrado que es un tratamiento eficaz, por lo que en 1998 ha sido aprobado por la Federal Drug Administration (FDA) en los EE.UU., para su utilización en la hipertensión pulmonar primaria45. Un estudio aleatorizado, realizado en 24 pacientes, en el que se comparaba a un grupo de pacientes tratados con prostaciclina intravenosa continua con otro tratado con diuréticos, anticoagulación y vasodilatadores convencionales, durante 8 semanas, demostró una disminución significativa de la resistencia vascular pulmonar en los pacientes tratados con prostaciclina46. Otro estudio multicéntrico, aleatorizado, realizado durante 12 semanas en 81 pacientes con hipertensión pulmonar primaria demostró, en el grupo de pacientes tratados con prostaciclina, una mejoría tanto clínica como hemodinámica, así como un aumento en la supervivencia47. Además, el grupo de pacientes tratados con prostaciclina presentaba una mejoría en la estructura y función del corazón derecho, evaluada mediante ecocardiografía, probablemente como reflejo de la mejoría hemodinámica observada48. Aunque inicialmente se consideró la utilización de la prostaciclina en la hipertensión pulmonar como una terapia que sirviera de puente para el trasplante pulmonar, los últimos estudios a largo plazo con este fármaco indican que es posible mantener a los pacientes durante períodos superiores a 10 años3,5,49. En un estudio retrospectivo sobre 146 pacientes con hipertensión pulmonar de diversas causas se encontró que la prostaglandina intravenosa en infusión continua (iloprost o prostaciclina) era más efectiva que la anticoagulación y que los bloqueadores del calcio en cuanto a la supervivencia de estos pacientes50. Un reciente estudio abierto, realizado sobre 27 pacientes tratados con dosis máximas toleradas de prostaciclina durante más de un año51, demuestra que la disminución de la resistencia vascular pulmonar es mayor que la que se produce en el test vasodilatador agudo, realizado en este caso con adenosina. Este hallazgo sugiere a los autores que la prostaciclina puede, de alguna forma, actuar sobre la remodelación vascular pulmonar, como se ha observado en estudios realizados en animales21.
La experiencia de la utilización de prostaciclina en hipertensión pulmonar secundaria a enfermedades del tejido conectivo es menor, y por el momento no se dispone de estudios comparativos bien controlados, realizados en esta entidad. En un grupo de 5 pacientes (tres con esclerodermia y dos con síndrome antifosfolípido), se evaluaron los efectos del iloprost intravenoso tanto de forma aguda, como tras tratamiento continuado durante 32 semanas52. La infusión aguda de la máxima dosis tolerada demostró en estos pacientes una mejoría significativa en el índice cardíaco, la resistencia vascular pulmonar y la saturación de oxígeno en la arteria pulmonar. Tras 2 y 32 semanas de tratamiento, la respuesta hemodinámica fue variable, mientras que la respuesta clínica, medida como tolerancia al esfuerzo y clase funcional de la NYHA (New York Heart Association), fue buena en todos los pacientes. Otro estudio realizado en 7 pacientes con hipertensión pulmonar secundaria a esclerosis sistémica demostró que tras infusión aguda de prostaciclina mejoraron tanto la resistencia vascular pulmonar como el gasto cardíaco, con una respuesta más variable en la presión arterial pulmonar53. Otro estudio realizado en 33 pacientes con hipertensión pulmonar secundaria a diversas causas demostró también una mejoría, tras más de un año de tratamiento continuado con prostaciclina, tanto clínica como hemodinámica54. Un reciente estudio realizado sobre 12 pacientes con hipertensión pulmonar secundaria a diversas enfermedades del tejido conectivo (cuatro con lupus eritematoso sistémico, cuatro con esclerosis sistémica, tres con enfermedad mixta del tejido conectivo y uno con síndrome de Sjögren) objetivó, tras 6 semanas de tratamiento continuado con prostaciclina intravenosa, una mejoría clínica en 9 de los 12 pacientes, que se correlacionaba con una mejoría en los parámetros hemodinámicos55. En un reducido grupo de pacientes con hipertensión pulmonar secundaria a esclerosis sistémica, la infusión intermitente de prostaciclina (infusión intravenosa durante 6 h, 3 días consecutivos, con intervalos de 6 semanas, en cuatro ocasiones) produjo una importante mejoría sintomática, no correlacionada con la disminución de presión arterial pulmonar medida por ecocardiografía56.
Para su utilización hospitalaria, la prostaciclina está disponible como un preparado seco y congelado, para administración intravenosa en humanos. La dosis para la infusión crónica en la hipertensión pulmonar se determina a partir de los resultados del test vasodilatador agudo. La dosis de comienzo para la infusión intravenosa a largo plazo suele estar entre el 60 y el 80% de la máxima dosis tolerada en el test agudo. Esta dosis puede aumentarse progresivamente si reaparecen los síntomas de hipertensión pulmonar y si los efectos secundarios lo permiten, en pautas variables, habitualmente cada 2-4 semanas16,19. El desarrollo de tolerancia es frecuente, pero puede superarse con incrementos de dosis de hasta 100-150 ng/kg/min. Para su utilización a largo plazo, el fármaco se administra a través de un catéter central, mediante una bomba de infusión portátil, que los propios pacientes pueden manejar.
En cuanto a los efectos secundarios, son frecuentes los relacionados con la vasodilatación sistémica, como cefalea, rubefacción facial, dolor mandibular e hipotensión. Todos ellos son dosis-dependientes, y pueden controlarse disminuyendo el ritmo de infusión, si llegan a ser muy intensos. Se ha descrito un caso aislado de edema agudo de pulmón durante la infusión aguda de prostaciclina en un paciente con hipertensión pulmonar asociada a esclerosis sistémica57, pero ésta es una complicación extremadamente rara, que puede aparecer ocasionalmente en la hipertensión pulmonar secundaria a enfermedad venooclusiva. Otros problemas son los derivados del sistema de infusión. Los pacientes tienen que aprender a preparar el medicamento en solución, de forma estéril, y a reemplazar la solución utilizada por una nueva. Uno de los peligros se produce cuando la medicación se acaba, ya que, al tener una vida media tan corta, existe riesgo de que los pacientes comiencen de nuevo con clínica de disnea intensa. Los problemas derivados de la bomba de infusión referidos en los diferentes estudios son, en general, bien controlados por los pacientes a los que se ha entrenado en su manejo. Por último, la infección local en la zona del catéter de infusión, o la sepsis secundaria que requiere antibióticos por vía intravenosa, aparece en un número reducido de pacientes en todos los estudios realizados hasta el momento.
La prostaciclina y el iloprost están siendo actualmente ensayados por vía inhalativa58, en un intento de evitar los efectos secundarios de la administración sistémica e intravenosa. En un estudio piloto realizado sobre 4 pacientes (dos de ellos con esclerosis sistémica), tanto la prostaciclina como el iloprost inhalados producían vasodilatación pulmonar selectiva y aumentaban el gasto cardíaco, con muy escasos efectos sistémicos secundarios59. Uno de los pacientes con esclerosis sistémica limitada permaneció en esa terapia durante un período de tiempo superior a un año, con buena tolerancia y eficacia clínica mantenida59. Otro estudio realizado sobre 12 pacientes con hipertensión pulmonar primaria y secundaria, la prostaciclina inhalada redujo la presión arterial pulmonar en mayor grado que la prostaciclina intravenosa, sin disminución de la presión arterial sistémica60, lo que la convierte en un vasodilatador pulmonar selectivo. Existen también análogos de la prostaciclina para su adminsitración oral, actualmente en estudio, como el beraprost, el cicaprost y el iloprost oral. Otro análogo de la prostaciclina, el UF15, está en la actualidad ensayándose en estudios multicéntricos, en administración subcutánea3.
Como hemos comprobado, el tratamiento con prostaciclina intravenosa ha supuesto un avance excepcional para una enfermedad como la hipertensión pulmonar, con elevadísima mortalidad y, hasta muy recientemente, con mala respuesta a todos los tratamientos ensayados61,62. Los resultados a largo plazo con este fármaco son en ocasiones tan espectaculares, que se ha sugerido, como ya se ha comentado, que la prostaciclina sea capaz de remodelar el árbol vascular pulmonar51. Experiencias muy recientes en un número de pacientes muy reducido indican que, en algunos casos seleccionados con hipertensión pulmonar asociada a enfermedades del tejido conectivo, la combinación de prostaciclina con inmunosupresores permite el paso a bloqueadores del calcio63. Se desconoce si esto puede ser cierto para otros muchos pacientes, y de ser así, en qué porcentaje contribuye cada uno de los fármacos a la mejoría, o si es necesaria la combinación de ambos para conseguirla. Por el momento, la prostaciclina y sus derivados conti-núan teniendo un papel estelar en el tratamiento de la hipertensión pulmonar. Las últimas evidencias indican que todavía les queda un brillante futuro por delante.