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Artritis reumatoide
Rheumatoid arthritis
JM. Álvaro-Gracia Álvaroa, Ana Ortiz Garcíaa
a Servicio de Reumatología. Hospital Universitario de la Princesa. Madrid.
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GM-CSF&#44; M-CSF&#44;IL-6&#44; IL-17&#44; o las propias IL-1 y TNF-&#42;&#46; Esto implica que el TNF-&#42; puede poseer&#44; adem&#225;s&#44; una &#171;acci&#243;n jer&#225;rquica dominante&#187; dentro de la denominada &#171;red de citocinas&#187;&#44; lo que tiene gran trascendencia desde el punto de vista terap&#233;utico&#44; dado que la inhibici&#243;n de la acci&#243;n del TNF-&#42; se acompa&#241;ar&#237;a de la inhibici&#243;n de otros mediadores patog&#233;nicos&#46; En tercer lugar&#44; numerosos modelos de artritis en animales han demostrado la importancia patog&#233;nica del TNF-&#42; y la eficacia terap&#233;utica de su inhibici&#243;n<span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En este contexto se estableci&#243; la posible utilidad de inhibir la acci&#243;n del TNF-&#42; en la AR humana&#46; El infliximab&#44; tambi&#233;n denominado cA2 en los primeros estudios&#44; es un anticuerpo monoclonal quim&#233;rico frente al TNF-&#42;&#46; Esta mol&#233;cula tiene un 75&#37; de origen humano y un 25&#37; murino<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#59; de este modo se disminuye su inmunogenicidad en comparaci&#243;n con la de los monoclonales enteramente murinos&#46; El infliximab se une al TNF-&#42; con alta afinidad y especificidad y bloquea la actividad biol&#243;gica de esta citocina&#44; tanto en su forma soluble como en la unida a la membrana celular&#46; Adem&#225;s&#44; existen evidencias <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de que el infliximab tiene acci&#243;n citol&#237;tica sobre c&#233;lulas que expresan TNF-&#42; en su membrana&#46; El infliximab no inhibe la acci&#243;n de la linfotoxina&#44; denominada tambi&#233;n TNF-b&#44; citocina que act&#250;a sobre el mismo receptor que el TNF-&#42;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Varios ensayos cl&#237;nicos han evaluado la eficacia y seguridad del infliximab en pacientes con AR&#46; Hasta el momento se han concluido 2 estudios abiertos y cuatro controlados doble ciego&#44; incluyendo en total unos 650 pacientes&#46; Los primeros estudios abiertos con este f&#225;rmaco sugirieron una buena tolerancia y una eficacia espectacular&#44; con mejor&#237;as muy notables en todos los par&#225;metros habituales de respuesta cl&#237;nica<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; En un ensayo controlado&#44; doble ciego posterior se observ&#243; una respuesta en el 79&#37; de los pacientes para los criterios de Paulus 20&#37;<span class="elsevierStyleSup">8</span> y en el 58&#37; para Paulus 50&#37;&#44; a las 4 semanas de una &#250;nica infusi&#243;n i&#46;v&#46; de 10 mg&#47;kg de infliximab<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#59; la dosis de 1 mg&#47;kg indujo una mejor&#237;a significativa&#44; pero de menor magnitud&#59; la respuesta en el grupo placebo fue del 8&#37; en ambos casos&#46; La velocidad de sedimentaci&#243;n y la prote&#237;na C reactiva &#40;PCR&#41; disminuyeron de forma llamativa&#46; La mejor&#237;a&#44; tanto cl&#237;nica como de la PCR&#44; se detectaba muy precozmente &#40;antes de 72 h tras la infusi&#243;n&#41;&#46; En otro estudio se demostr&#243; que la readministraci&#243;n c&#237;clica del infliximab induc&#237;a respuestas tras cada ciclo que variaban entre 8 y 16 semanas<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Un estudio posterior controlado&#44; doble ciego&#44; ha tratado de analizar la eficacia y seguridad de varias dosis de infliximab&#44; solo o en combinaci&#243;n con metotrexato &#40;MTX&#41;&#46; Fueron evaluados 101 pacientes con AR activa&#44; a pesar de estar en tratamiento con MTX&#44; durante 26 semanas divididos en 7 grupos<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; Se les administr&#243; infliximab &#40;1&#44; 3 o 10 mg&#47;kg&#41; en las semanas 0&#44; 2&#44; 6&#44; 10 y 14&#44; con o sin MTX &#40;7&#44;5 mg&#47;semana por v&#237;a oral&#41;&#46; El s&#233;ptimo grupo &#40;control&#41; recibi&#243; MTX m&#225;s infusi&#243;n de placebo&#46; La eficacia fue evaluada mediante los criterios de Paulus 20&#37;&#44; siendo la principal medida el tiempo total en semanas que el paciente presentaba una respuesta positiva&#46; Aproximadamente un 60&#37; de pacientes tratados con infliximab a 3 o 10 mg&#47;kg alcanzaron una respuesta Paulus 20&#37;&#44; con una duraci&#243;n mediana de 10 a 18 semanas&#46; En el grupo tratado con 1 mg&#47;kg sin MTX&#44; la respuesta fue de muy corta duraci&#243;n &#40;2&#44;6 semanas&#41;&#59; sin embargo&#44; la coadministraci&#243;n de MTX en estos pacientes puso de manifiesto un efecto sinerg&#237;stico&#44; prolongando la respuesta Paulus 20&#37; hasta una mediana de 16&#44;5 semanas y el porcentaje de pacientes con respuesta positiva a m&#225;s del 60&#37;&#46; La duraci&#243;n mediana de respuesta en el grupo de pacientes tratados con placebo y MTX fue de 0 semanas&#46; La mayor&#237;a de los pacientes con una respuesta Paulus 20&#37; presentaban tambi&#233;n criterios de respuesta Paulus 50&#37;&#46; Aunque no hubo diferencias en este aspecto entre los que tomaban MTX o no&#44; la duraci&#243;n mediana de la respuesta Paulus 50&#37; fue mayor en el grupo tratado con MTX &#43; cA2 que en el de cA2 sin MTX &#40;14 semanas frente a 6 semanas&#44; respectivamente&#41;&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"> De gran inter&#233;s resultaron los datos en este estudio sobre la inmunogenicidad del infliximab&#46; La producci&#243;n de anticuerpos humanos frente al monoclonal quim&#233;rico &#40;HACA&#41; fue inversamente proporcional a la dosis de infliximab &#40;7&#44; 21 y 53&#37;&#44; respectivamente&#44; para las dosis de 10&#44; 3 y 1 mg&#47;kg&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; la coadministraci&#243;n de MTX demostr&#243; una clara acci&#243;n inhibidora de la producci&#243;n de HACA&#44; detect&#225;ndose estos anticuerpos en un 0&#44; 7 y 15&#37; de los casos para las dosis de 10&#44; 3 y 1 mg&#47;kg&#44; respectivamente<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; Por tanto&#44; el efecto inhibidor de MTX sobre la producci&#243;n de HACA&#44; unido al aumento de eficacia del infliximab en combinaci&#243;n con este f&#225;rmaco&#44; hacen aconsejable su utilizaci&#243;n conjunta&#46; Estudios farmacocin&#233;ticos demostraron la persistencia de valores terap&#233;uticos de infliximab en el suero entre 8 y 12 semanas para las dosis m&#225;s altas&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El estudio m&#225;s amplio realizado hasta el momento con este f&#225;rmaco es el denominado ATTRACT<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; En este ensayo controlado&#44; doble ciego&#44; de fase III&#44; se incluyeron 428 pacientes con AR activa a pesar de tratamiento previo con MTX&#46; Todos los pacientes continuaron recibiendo este f&#225;rmaco de base&#44; sobre el que se a&#241;adieron infusiones de placebo&#44; infliximab&#44; 3 mg&#47;kg&#44; cada 4 u 8 semanas o infliximab&#44; 10 mg&#47;kg&#44; cada 4 u 8 semanas&#46; Los pacientes de cada uno de los 5 grupos recibieron infusiones &#40;de la dosis correspondiente de f&#225;rmaco o de placebo&#41; a las semanas 0&#44; 2 y 6&#46; Es importante resaltar que los pacientes que participaron en este estudio ten&#237;an una AR activa y bastante evolucionada y agresiva&#44; como se aprecia por el hecho de que hab&#237;an fracasado a una media de 3 tratamientos de fondo&#44; la duraci&#243;n mediana de su AR era de 8&#44;4 a&#241;os&#44; cerca de un 50&#37; estaban en clase funcional III o IV y un 37&#37; hab&#237;an padecido tratamiento quir&#250;rgico previo para su artritis&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La principal medida de desenlace fue la respuesta ACR 20 a las 30 semanas&#44; aunque el seguimiento del estudio est&#225; previsto que contin&#250;e hasta 2 a&#241;os&#44; con datos adicionales de progresi&#243;n radiol&#243;gica y capacidad funcional&#46; Entre un 50 y un 60&#37; de los pacientes tratados con cualquiera de los reg&#237;menes de infliximab m&#225;s MTX presentaron una respuesta ACR 20&#44; frente a un 20&#37; de los pacientes tratados con MTX m&#225;s placebo &#40;p &#60; 0&#44;001 para cualquiera de los grupos de infliximab frente a placebo&#41;&#46; Las diferencias entre las distintas pautas de infliximab no fueron significativas&#44; es decir&#44; 3 mg&#47;kg cada 8 semanas fue similar a 10 mg&#47;kg cada 4 semanas&#46; En todos los grupos&#44; la respuesta fue muy r&#225;pida con m&#225;s de la mitad de los pacientes respondedores presentando criterios para un ACR 20 ya en la primera evaluaci&#243;n a las 2 semanas de tratamiento&#46; Alrededor de un 30&#37; de pacientes tratados con infliximab presentaron una respuesta ACR 50 &#40;5&#37; con placebo&#41; y del 8 al 18&#37; presentaron una respuesta ACR 70 &#40;0&#37; con placebo&#41;&#46; La mejor&#237;a de los recuentos de articulaciones inflamadas y dolorosas fue del 50-65&#37; para los distintos grupos de infliximab&#46; La PCR mediana se normaliz&#243; ya en la primera evaluaci&#243;n a las 2 semanas en todos los grupos de tratamiento activo&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Teniendo en cuenta el grupo de pacientes con AR en el que se realiz&#243; este estudio&#44; estos datos demuestran una alta eficacia del infliximab en el control de las manifestaciones de cl&#237;nicas y anal&#237;ticas de la enfermedad&#46; Datos de seguimiento al a&#241;o presentados en el &#250;ltimo congreso del American College of Rheumatology de 1999&#44; pero todav&#237;a no publicados&#44; sugieren que en algunos pacientes&#44; la dosis de 3 mg&#47;8 semanas puede tener una eficacia algo inferior a las otras pautas a largo plazo&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La tolerancia al tratamiento en el ATTRACT ha sido muy buena<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; El acontecimiento adverso m&#225;s frecuente fue la infecci&#243;n de las v&#237;as respiratorias altas &#40;20-33&#37; en los diferentes grupos de infliximab frente al 16&#37; en el grupo placebo&#41; y cefalea &#40;20-25&#37; frente a 10&#37;&#41;&#46; Un 16-20&#37; de los pacientes tratados con infliximab presentaron reacciones infusionales &#40;10&#37; placebo&#41;&#46; En general fueron leves y transitorias&#44; consistiendo en cefalea&#44; n&#225;useas y excepcionalmente hipotensi&#243;n o erupci&#243;n cut&#225;nea&#46; En ning&#250;n caso se consider&#243; una reacci&#243;n infusional como acontecimiento adverso serio&#46; Los s&#237;ntomas se controlaron disminuyendo la velocidad de infusi&#243;n y&#44; en ocasiones&#44; mediante premedicaci&#243;n con antihistam&#237;nicos y&#47;o paracetamol&#46; La frecuencia de reacciones infusionales no aument&#243; a lo largo del estudio&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"> El n&#250;mero de acontecimientos adversos serios fue similar en los distintos grupos&#46; La frecuencia de infecciones serias &#40;que requirieran hospitalizaci&#243;n o comprometieran la vida del paciente&#41; fue tambi&#233;n similar&#46; Las infecciones que requirieron tratamiento antibi&#243;tico fueron algo m&#225;s frecuentes en los grupos de 10 mg &#47;kg de inflimab &#40;37-38&#37;&#41; en comparaci&#243;n con 3 mg&#47;kg &#40;23-28&#37;&#41; o placebo &#40;21&#37;&#41;&#46; En 3 pacientes se detectaron tumores&#58; carcinoma de mama&#44; carcinoma de c&#233;lulas escamosas con melanoma y linfoma&#46; Los 3 ocurrieron en el grupo de mayor dosis de infliximab&#59; sin embargo&#44; de acuerdo con el Servicio de Vigilancia Epidemiol&#243;gica del NIH&#44; esta frecuencia es similar a la esperada en esta poblaci&#243;n&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En este y otros estudios con agentes anti-TNF se ha detectado la presencia de anticuerpos anti-ADN nativo&#46; La frecuencia oscil&#243; entre un 9 y un 16&#37;&#59; en general&#44; los valores fueron bajos y transitorios&#46; Un solo paciente present&#243; manifestaciones cl&#237;nicas compatibles con lupus inducido por f&#225;rmacos&#46; La presencia de HACA en el ATTRACT no ha podido ser evaluada todav&#237;a&#44; dado que el propio f&#225;rmaco interfiere con la detecci&#243;n de estos anticuerpos&#46; Sin embargo&#44; la ausencia de p&#233;rdida de eficacia o el incremento de reacciones infusionales con el tiempo sugieren que&#44; de estar presentes&#44; estos anticuerpos no tienen en general relevancia cl&#237;nica importante&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En el &#250;ltimo congreso del American College of Rheumatology se presentaron los datos del efecto del infliximab en el estudio ATTRACT sobre el deterioro radiol&#243;gico&#46; Aunque todav&#237;a no han sido publicados&#44; lo que impide realizar un an&#225;lisis m&#225;s cuidadoso&#44; estos datos suger&#237;an una gran eficacia de este f&#225;rmaco en la prevenci&#243;n del da&#241;o articular en los pacientes con AR&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En conclusi&#243;n&#44; el infliximab es un nuevo agente biol&#243;gico que ha demostrado una clara eficacia en el control de las manifestaciones cl&#237;nicas de la AR&#44; con una buena tolerancia&#46; Adem&#225;s&#44; el posible efecto protector del deterioro articular en estos pacientes abre expectativas terap&#233;uticas de gran inter&#233;s&#46; Recientemente ha sido aprobado en Espa&#241;a para su uso en enfermedad de Crohn&#44; y se espera que est&#233; disponible para la AR en breve&#46; En el papel futuro de este agente ser&#225; importante considerar su posible eficacia en el mantenimiento de la funcionalidad y calidad de vida de los pacientes con esta enfermedad&#44; frente a su precio &#40;que previsiblemente ser&#225; elevado&#41; y posible toxicidad a largo plazo&#44; en particular respecto a infecciones y tumores&#46; En cualquier caso&#44; el infliximab supone un importante avance terap&#233;utico en la AR&#46; </p>"
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Información del artículo
ISSN: 03044815
Idioma original: Español
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