El factor de necrosis tumoral-* (TNF-*) es una citocina que desempeña un papel esencial en la patogenia de la artritis reumatoide (AR). Numerosos estudios preclínicos han contribuido a desarrollar este concepto. En primer lugar, el TNF-* es una citocina producida en cantidades importantes en la sinovial de AR1. En segundo lugar, esta citocina ha demostrado en estudios in vitro que es capaz de ejercer acciones de importancia en la fisiopatología de la AR, como inducción de metaloproteasas, proliferación de sinoviocitos, reclutamiento de leucocitos en la sinovial inflamada, angiogénesis y manifestaciones sistémicas como fiebre, astenia, leucocitosis y síntesis de proteínas de fase aguda2,3. Estas acciones las ejerce tanto por efecto directo como a través de la inducción de muchas otras citocinas como quimiocinas, GM-CSF, M-CSF,IL-6, IL-17, o las propias IL-1 y TNF-*. Esto implica que el TNF-* puede poseer, además, una «acción jerárquica dominante» dentro de la denominada «red de citocinas», lo que tiene gran trascendencia desde el punto de vista terapéutico, dado que la inhibición de la acción del TNF-* se acompañaría de la inhibición de otros mediadores patogénicos. En tercer lugar, numerosos modelos de artritis en animales han demostrado la importancia patogénica del TNF-* y la eficacia terapéutica de su inhibición4,5.
En este contexto se estableció la posible utilidad de inhibir la acción del TNF-* en la AR humana. El infliximab, también denominado cA2 en los primeros estudios, es un anticuerpo monoclonal quimérico frente al TNF-*. Esta molécula tiene un 75% de origen humano y un 25% murino6; de este modo se disminuye su inmunogenicidad en comparación con la de los monoclonales enteramente murinos. El infliximab se une al TNF-* con alta afinidad y especificidad y bloquea la actividad biológica de esta citocina, tanto en su forma soluble como en la unida a la membrana celular. Además, existen evidencias in vitro de que el infliximab tiene acción citolítica sobre células que expresan TNF-* en su membrana. El infliximab no inhibe la acción de la linfotoxina, denominada también TNF-b, citocina que actúa sobre el mismo receptor que el TNF-*.
Varios ensayos clínicos han evaluado la eficacia y seguridad del infliximab en pacientes con AR. Hasta el momento se han concluido 2 estudios abiertos y cuatro controlados doble ciego, incluyendo en total unos 650 pacientes. Los primeros estudios abiertos con este fármaco sugirieron una buena tolerancia y una eficacia espectacular, con mejorías muy notables en todos los parámetros habituales de respuesta clínica7. En un ensayo controlado, doble ciego posterior se observó una respuesta en el 79% de los pacientes para los criterios de Paulus 20%8 y en el 58% para Paulus 50%, a las 4 semanas de una única infusión i.v. de 10 mg/kg de infliximab9; la dosis de 1 mg/kg indujo una mejoría significativa, pero de menor magnitud; la respuesta en el grupo placebo fue del 8% en ambos casos. La velocidad de sedimentación y la proteína C reactiva (PCR) disminuyeron de forma llamativa. La mejoría, tanto clínica como de la PCR, se detectaba muy precozmente (antes de 72 h tras la infusión). En otro estudio se demostró que la readministración cíclica del infliximab inducía respuestas tras cada ciclo que variaban entre 8 y 16 semanas10.
Un estudio posterior controlado, doble ciego, ha tratado de analizar la eficacia y seguridad de varias dosis de infliximab, solo o en combinación con metotrexato (MTX). Fueron evaluados 101 pacientes con AR activa, a pesar de estar en tratamiento con MTX, durante 26 semanas divididos en 7 grupos11. Se les administró infliximab (1, 3 o 10 mg/kg) en las semanas 0, 2, 6, 10 y 14, con o sin MTX (7,5 mg/semana por vía oral). El séptimo grupo (control) recibió MTX más infusión de placebo. La eficacia fue evaluada mediante los criterios de Paulus 20%, siendo la principal medida el tiempo total en semanas que el paciente presentaba una respuesta positiva. Aproximadamente un 60% de pacientes tratados con infliximab a 3 o 10 mg/kg alcanzaron una respuesta Paulus 20%, con una duración mediana de 10 a 18 semanas. En el grupo tratado con 1 mg/kg sin MTX, la respuesta fue de muy corta duración (2,6 semanas); sin embargo, la coadministración de MTX en estos pacientes puso de manifiesto un efecto sinergístico, prolongando la respuesta Paulus 20% hasta una mediana de 16,5 semanas y el porcentaje de pacientes con respuesta positiva a más del 60%. La duración mediana de respuesta en el grupo de pacientes tratados con placebo y MTX fue de 0 semanas. La mayoría de los pacientes con una respuesta Paulus 20% presentaban también criterios de respuesta Paulus 50%. Aunque no hubo diferencias en este aspecto entre los que tomaban MTX o no, la duración mediana de la respuesta Paulus 50% fue mayor en el grupo tratado con MTX + cA2 que en el de cA2 sin MTX (14 semanas frente a 6 semanas, respectivamente).
De gran interés resultaron los datos en este estudio sobre la inmunogenicidad del infliximab. La producción de anticuerpos humanos frente al monoclonal quimérico (HACA) fue inversamente proporcional a la dosis de infliximab (7, 21 y 53%, respectivamente, para las dosis de 10, 3 y 1 mg/kg). Además, la coadministración de MTX demostró una clara acción inhibidora de la producción de HACA, detectándose estos anticuerpos en un 0, 7 y 15% de los casos para las dosis de 10, 3 y 1 mg/kg, respectivamente11. Por tanto, el efecto inhibidor de MTX sobre la producción de HACA, unido al aumento de eficacia del infliximab en combinación con este fármaco, hacen aconsejable su utilización conjunta. Estudios farmacocinéticos demostraron la persistencia de valores terapéuticos de infliximab en el suero entre 8 y 12 semanas para las dosis más altas.
El estudio más amplio realizado hasta el momento con este fármaco es el denominado ATTRACT12. En este ensayo controlado, doble ciego, de fase III, se incluyeron 428 pacientes con AR activa a pesar de tratamiento previo con MTX. Todos los pacientes continuaron recibiendo este fármaco de base, sobre el que se añadieron infusiones de placebo, infliximab, 3 mg/kg, cada 4 u 8 semanas o infliximab, 10 mg/kg, cada 4 u 8 semanas. Los pacientes de cada uno de los 5 grupos recibieron infusiones (de la dosis correspondiente de fármaco o de placebo) a las semanas 0, 2 y 6. Es importante resaltar que los pacientes que participaron en este estudio tenían una AR activa y bastante evolucionada y agresiva, como se aprecia por el hecho de que habían fracasado a una media de 3 tratamientos de fondo, la duración mediana de su AR era de 8,4 años, cerca de un 50% estaban en clase funcional III o IV y un 37% habían padecido tratamiento quirúrgico previo para su artritis.
La principal medida de desenlace fue la respuesta ACR 20 a las 30 semanas, aunque el seguimiento del estudio está previsto que continúe hasta 2 años, con datos adicionales de progresión radiológica y capacidad funcional. Entre un 50 y un 60% de los pacientes tratados con cualquiera de los regímenes de infliximab más MTX presentaron una respuesta ACR 20, frente a un 20% de los pacientes tratados con MTX más placebo (p < 0,001 para cualquiera de los grupos de infliximab frente a placebo). Las diferencias entre las distintas pautas de infliximab no fueron significativas, es decir, 3 mg/kg cada 8 semanas fue similar a 10 mg/kg cada 4 semanas. En todos los grupos, la respuesta fue muy rápida con más de la mitad de los pacientes respondedores presentando criterios para un ACR 20 ya en la primera evaluación a las 2 semanas de tratamiento. Alrededor de un 30% de pacientes tratados con infliximab presentaron una respuesta ACR 50 (5% con placebo) y del 8 al 18% presentaron una respuesta ACR 70 (0% con placebo). La mejoría de los recuentos de articulaciones inflamadas y dolorosas fue del 50-65% para los distintos grupos de infliximab. La PCR mediana se normalizó ya en la primera evaluación a las 2 semanas en todos los grupos de tratamiento activo.
Teniendo en cuenta el grupo de pacientes con AR en el que se realizó este estudio, estos datos demuestran una alta eficacia del infliximab en el control de las manifestaciones de clínicas y analíticas de la enfermedad. Datos de seguimiento al año presentados en el último congreso del American College of Rheumatology de 1999, pero todavía no publicados, sugieren que en algunos pacientes, la dosis de 3 mg/8 semanas puede tener una eficacia algo inferior a las otras pautas a largo plazo.
La tolerancia al tratamiento en el ATTRACT ha sido muy buena12. El acontecimiento adverso más frecuente fue la infección de las vías respiratorias altas (20-33% en los diferentes grupos de infliximab frente al 16% en el grupo placebo) y cefalea (20-25% frente a 10%). Un 16-20% de los pacientes tratados con infliximab presentaron reacciones infusionales (10% placebo). En general fueron leves y transitorias, consistiendo en cefalea, náuseas y excepcionalmente hipotensión o erupción cutánea. En ningún caso se consideró una reacción infusional como acontecimiento adverso serio. Los síntomas se controlaron disminuyendo la velocidad de infusión y, en ocasiones, mediante premedicación con antihistamínicos y/o paracetamol. La frecuencia de reacciones infusionales no aumentó a lo largo del estudio.
El número de acontecimientos adversos serios fue similar en los distintos grupos. La frecuencia de infecciones serias (que requirieran hospitalización o comprometieran la vida del paciente) fue también similar. Las infecciones que requirieron tratamiento antibiótico fueron algo más frecuentes en los grupos de 10 mg /kg de inflimab (37-38%) en comparación con 3 mg/kg (23-28%) o placebo (21%). En 3 pacientes se detectaron tumores: carcinoma de mama, carcinoma de células escamosas con melanoma y linfoma. Los 3 ocurrieron en el grupo de mayor dosis de infliximab; sin embargo, de acuerdo con el Servicio de Vigilancia Epidemiológica del NIH, esta frecuencia es similar a la esperada en esta población.
En este y otros estudios con agentes anti-TNF se ha detectado la presencia de anticuerpos anti-ADN nativo. La frecuencia osciló entre un 9 y un 16%; en general, los valores fueron bajos y transitorios. Un solo paciente presentó manifestaciones clínicas compatibles con lupus inducido por fármacos. La presencia de HACA en el ATTRACT no ha podido ser evaluada todavía, dado que el propio fármaco interfiere con la detección de estos anticuerpos. Sin embargo, la ausencia de pérdida de eficacia o el incremento de reacciones infusionales con el tiempo sugieren que, de estar presentes, estos anticuerpos no tienen en general relevancia clínica importante.
En el último congreso del American College of Rheumatology se presentaron los datos del efecto del infliximab en el estudio ATTRACT sobre el deterioro radiológico. Aunque todavía no han sido publicados, lo que impide realizar un análisis más cuidadoso, estos datos sugerían una gran eficacia de este fármaco en la prevención del daño articular en los pacientes con AR.
En conclusión, el infliximab es un nuevo agente biológico que ha demostrado una clara eficacia en el control de las manifestaciones clínicas de la AR, con una buena tolerancia. Además, el posible efecto protector del deterioro articular en estos pacientes abre expectativas terapéuticas de gran interés. Recientemente ha sido aprobado en España para su uso en enfermedad de Crohn, y se espera que esté disponible para la AR en breve. En el papel futuro de este agente será importante considerar su posible eficacia en el mantenimiento de la funcionalidad y calidad de vida de los pacientes con esta enfermedad, frente a su precio (que previsiblemente será elevado) y posible toxicidad a largo plazo, en particular respecto a infecciones y tumores. En cualquier caso, el infliximab supone un importante avance terapéutico en la AR.