La interleucina 1 (IL-1) es una citocina importante en la patogenia de la artritis reumatoide (AR) en virtud de su acción inductora de proliferación y síntesis de metaloproteasas por los sinoviocitos, de la capacidad de participar en el reclutamiento de leucocitos en la sinovial, de su efecto induc tor de angiogénesis, y de sus efectos sistémicos como la inducción de fiebre, astenia, leucocitosis y síntesis de proteínas de fase aguda, entre otras acciones1,2. Además, es capaz de inducir la síntesis de otras citocinas como la IL-6, el factor estimulador de colonias granulocítico-macrofágicas, factores de crecimiento mesenquimales como el TGF-ß, FGF o el PDGF, quimiocinas, etc.3,4. De este modo, la IL-1 comparte muchas de las acciones in vitro del TNF-*, y se ha postulado que sería una diana terapéutica adecuada en la AR. Además, la IL-1 tiene un potente efecto artritogénico en animales de experimentación5. Un hecho interesante reside en que varios estudios realizados en modelos experimentales de artritis sugieren que la acción de la IL-1 puede ser más importante en la destrucción osteocartilaginosa articular que el TNF-*6,7.
La familia de los genes de la IL-1 está formada por 3 miembros: la IL-1*, la IL-1ß y el antagonista del receptor de la IL-1 (IL-1ra). Los tres derivan de un gen ancestral común y comparten una analogía de nucleótidos de entre un 25 y un 45%. Las tres moléculas son sintetizadas como precursores que posteriormente sufren proteólisis parcial, siendo capaces de unirse al receptor de IL-1 biológicamente activo (el IL-1RI). Sin embargo, a diferencia de las dos primeras, el IL-1ra no desencadena acción alguna, sino que únicamente compite con las IL-1* y ß, bloqueando su función8. Teniendo en cuenta que para que las IL-1* o ß actúen en una célula es suficiente con una ocupación menor de un 5% de sus receptores, son necesarias cantidades de IL-1ra de 100 a 500 veces en exceso para poder bloquear la actividad biológica de la IL-1.
Se han detectado cantidades elevadas de IL-1ra en la sinovial de AR. La proporción de IL-1ra con respecto a la IL-1 en estos estudios era de 1,2 a 3,69. Sin embargo, por la razón antes comentada, estas concentraciones no son suficientes para bloquear la acción de la IL-1 presente. De ahí que se planteara la posibilidad de utilizar el IL-1ra desde el punto de vista terapéutico.
Los primeros estudios en fase II para valorar la eficacia del IL-1ra en la AR demostraron que la administración subcutánea de este antagonista era bien tolerada y producía como efecto secundario más marcado reacciones cutáneas en los sitios de inyección, las cuales eran, en general, leves, bien toleradas y transitorias10. Pero el principal estudio desarrollado hasta el momento con este agente ha sido un ensayo controlado, doble ciego, multicéntrico, realizado en Europa, en pacientes con AR. Se trató durante 24 semanas a 472 pacientes con enfermedad muy activa (más de 10 articulaciones inflamadas y 3 de los siguientes criterios: más de 10 articulaciones dolorosas, enfermedad severa o muy severa según evaluación del paciente e investigador y proteína C reactiva [PCR] mayor de 1,5 mg/dl). Los pacientes recibieron alguno de los 4 regímenes siguientes: placebo, IL-1ra, 30 mg, 75 mg y 150 mg (dosis diarias subcutáneas)11. Un 43% de los pacientes tratados con 150 mg/día tuvieron una respuesta ACR 20 (20% de mejoría en los criterios de respuesta de la ACR)12, comparados con un 27% en el grupo control (p = 0,014) y se detectaron mejorías estadísticamente significativas en todos los parámetros de eficacia estudiados (número de articulaciones inflamadas o dolorosas, valoración de la enfermedad por paciente e investigador, escala visual de dolor, HAQ, proteína C reactiva y velocidad de sedimentación); sin embargo, la intensidad de estas mejorías fue sólo moderada. La tolerancia fue muy buena, detectándose únicamente como efecto adverso significativo las anteriormente mencionadas reacciones cutáneas en el sitio de la inyección.
Sin embargo, el hecho más relevante de este estudio fue la acción del IL-1ra sobre la evolución radiológica de la enfermedad. Las radiografías fueron evaluadas mediante el método de Larsen13. Este índice experimentó un incremento de 6,4 en el grupo placebo, en comparación con 3,8 en los pacientes tratados con IL-1ra (mejoría del 41%; p = 0,03). Cuando se analizaron los resultados según el número de articulaciones con erosiones, se observó una progresión un 46% menor en el grupo tratado con fármaco activo (p = 0,004).
Por tanto, este estudio ha demostrado que el IL-1ra es mejor que el placebo para el control de la actividad clínica de la AR; sin embargo, la cuantía de esta mejoría es sólo moderada. Frente a esto, resultan de gran interés los resultados sobre la mejoría de la progresión radiológica de la enfermedad, sobre todo si tenemos en cuenta los datos en modelos animales de artritis comentados anteriormente. La IL-1ra ha sido el primer agente biológico que ha demostrado un efecto beneficioso sobre la destrucción articular en la AR.
Una de las cuestiones que se ha planteado a la luz de los resultados de este ensayo es si las dosis de fármaco utilizadas son capaces de inhibir de forma consistente la acción de la IL-1. Estudios realizados posteriormente en modelos animales han demostrado que la eficacia de la IL-1ra aumenta cuando se administra en forma de infusión continua14. Esto sugiere que el desarrollo de sistemas de liberación del fármaco que prolonguen su vida media y permitan el mantenimiento de concentraciones superiores en el organismo puede mejorar su eficacia terapéutica en la AR.
En conclusión, la IL-1ra es una citocina que inhibe la acción de la IL-1 y ha demostrado una moderada eficacia en el control de las manifestaciones inflamatorias de la AR, al tiempo que disminuye la destrucción articular característica de la enfermedad. Dado que la patogenia de la AR es compleja, con múltiples mediadores actuando conjunta o secuencialmente desde el punto de vista patogénico, resulta lógico pensar que terapias combinadas, capaces de inhibir de manera simultánea varios de estos mediadores, ofrezcan una mayor eficacia que usadas de forma aislada.