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Utilidad de los marcadores biológicos en el diagnóstico de la candidiasis invasora
Usefulness of biological markers in the diagnosis of invasive candidiasis
José Pontóna
a Departamento de Inmunología, Microbiología y Parasitología, Facultad de Medicina y Odontología, Universidad del País Vasco, Vizcaya, España
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el tratamiento antif&#250;ngico suele iniciarse con retraso&#44; lo que influye de forma determinante en la mortalidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Con el fin de instaurar de forma temprana el tratamiento antif&#250;ngico para reducir la alta mortalidad de la candidiasis invasora&#44; se han dise&#241;ado diversas estrategias terap&#233;uticas que incluyen la profilaxis&#44; el tratamiento anticipado&#44; el tratamiento emp&#237;rico y el tratamiento dirigido &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; El tratamiento anticipado se basa en la administraci&#243;n de antif&#250;ngicos despu&#233;s de detectar una serie de marcadores biol&#243;gicos y de imagen que anteceden a la aparici&#243;n de los s&#237;ntomas inespec&#237;ficos de la infecci&#243;n f&#250;ngica invasora y al diagn&#243;stico definitivo&#46; Una vez iniciado el tratamiento antif&#250;ngico&#44; los marcadores biol&#243;gicos pueden ser de utilidad en el seguimiento de la eficacia terap&#233;utica&#46; En este art&#237;culo se revisan los avances que se han obtenido en la detecci&#243;n de marcadores biol&#243;gicos de utilidad en el diagn&#243;stico y el seguimiento de la eficacia del tratamiento antif&#250;ngico en pacientes con candidiasis invasora&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="290v26n01-13135260fig01.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleBold">Figura 1&#46;</span></span>  Estrategias terap&#233;uticas utilizadas en el tratamiento de la candidiasis invasora en un paciente con neutropenia grave prolongada que presenta per&#237;odos febriles&#46; El tratamiento anticipado se basa en la administraci&#243;n de antif&#250;ngicos despu&#233;s de la detecci&#243;n de una serie de marcadores biol&#243;gicos y de imagen que anteceden a la aparici&#243;n de los s&#237;ntomas inespec&#237;ficos de la infecci&#243;n f&#250;ngica invasora y al diagn&#243;stico definitivo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleBold">Los marcadores biol&#243;gicos en el diagn&#243;stico de laboratorio de la candidiasis invasora</span></span></p><p class="elsevierStylePara">El diagn&#243;stico de laboratorio de la candidiasis invasora se basa en 3 estrategias complementarias&#58; la observaci&#243;n del hongo en la muestra cl&#237;nica&#44; el cultivo y la detecci&#243;n de marcadores biol&#243;gicos&#44;<span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleBold"></span></span> componentes que circulan por el torrente sangu&#237;neo de los pacientes con candidiasis invasora<span class="elsevierStyleSup">23&#44;40</span>&#46; Actualmente&#44; los marcadores biol&#243;gicos de inter&#233;s diagn&#243;stico son el manano&#44; el  &#946;-1&#44;3-D-glucano&#44; el &#225;cido desoxirribonucleico &#40;ADN&#41; de <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Candida</span></span> y algunos anticuerpos que se producen contra ant&#237;genos de la pared celular de <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic"> Candida</span></span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Manano</span></span></p><p class="elsevierStylePara"> Los escasos estudios que se realizan en la actualidad sobre la detecci&#243;n de manano en pacientes con candidiasis invasora se han realizado con la prueba Platelia <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic"> Candida</span></span> Ag&#46; La prueba es un ELISA &#40;del ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">enzyme linked immuno sorbent assay</span></span>&#41; que detecta residuos de manosa unidos por enlaces  &#945; del manano&#44; el ant&#237;geno mayoritario e inmunodominante de la pared celular de <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic"> Candida</span></span>&#46; Su capacidad para inducir anticuerpos es tan grande que los anticuerpos antimanano est&#225;n presentes en pr&#225;cticamente todas las personas y forman complejos con el manano cuando pasa a la sangre&#46; La liberaci&#243;n del manano de los inmunocomplejos que forma con los anticuerpos es probablemente el paso m&#225;s cr&#237;tico de la prueba de detecci&#243;n y&#44; junto con la transitoriedad de la mananemia&#44; son la causa de la sensibilidad baja de la prueba&#44; que suele estar entre el 40 y el 70&#37;<span class="elsevierStyleSup">3&#44;23&#44;39&#44;46&#44;48</span>&#46; La prueba se realiza normalmente en suero&#44; pero se han comunicado buenos resultados en l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo de pacientes con meningitis por <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Candida</span></span>  demostrada por cultivo<span class="elsevierStyleSup">53</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un aumento de la sensibilidad diagn&#243;stica de la detecci&#243;n de manano con la prueba Platelia <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic"> Candida</span></span> Ag puede obtenerse al complementarla con la detecci&#243;n de residuos de manosa unidos por enlaces  &#946;&#44; ya que ambos ant&#237;genos tienen cin&#233;ticas de aclaramiento diferentes&#46; La detecci&#243;n combinada de ambos ant&#237;genos alcanz&#243; una sensibilidad diagn&#243;stica del 90&#37;&#44; una especificidad del 95&#37;&#44; un valor predictivo positivo del 79&#37; y un valor predictivo negativo del 97&#37;&#44; precediendo la detecci&#243;n de manano al cultivo una media de 4&#44;7 d&#237;as en el 55&#37; de los pacientes<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46; Una segunda posibilidad puede ser el inmunoan&#225;lisis Unimedi <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic"> Candida</span></span> monotest &#40;Unitica Ltd&#46; &#91;Jap&#243;n&#93;&#41;&#44; una prueba comercializada recientemente que en un trabajo se ha mostrado m&#225;s sensible que el Platelia <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Candida</span></span> Ag &#40;el 82 frente al 53&#37;&#41;&#44; sobre todo para el diagn&#243;stico de las infecciones por <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic"> Candida parapsilosis</span></span><span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> &#946;<span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">-1&#44;3-D-glucano</span></span></p><p class="elsevierStylePara">El glucano es un componente de la pared celular f&#250;ngica formado por mon&#243;meros de glucosa unidos con enlaces  &#946;-1&#44;3 y  &#946;-1&#44;6&#46; El  &#946;-1&#44;3-D-glucano se libera durante la infecci&#243;n y puede detectarse en los l&#237;quidos biol&#243;gicos &#40;principalmente suero&#41; de pacientes con distintos tipos de micosis invasoras&#46; El  &#946;-1&#44;3-D-glucano se detecta en pacientes con candidiasis&#44; aspergilosis&#44; neumocistosis y algunos con criptococosis&#44; pero no en las zigomicosis&#46; Por tanto&#44; una prueba positiva puede utilizarse como marcador de infecci&#243;n f&#250;ngica&#44; pero no permite identificar la especie<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Actualmente hay varias pruebas comercializadas para detectar  &#946;-1&#44;3-D-glucano&#58; Fungitec G &#40;Seikagaku Kogyo Corporation &#91;Jap&#243;n&#93;&#41;&#44; Wako &#40;Wako Pure Chemical Industries &#91;Jap&#243;n&#93;&#41; y B-G Star &#40;Maruha Corporation &#91;Jap&#243;n&#93;&#41; que se utilizan en Jap&#243;n&#44; y Fungitell &#40;Associates of Cape Cod Inc&#46; &#91;Estados Unidos&#93;&#41;&#44; que se est&#225; utilizando en Estados Unidos y Europa&#46; Aunque las 4 pruebas detectan &#946;-1&#44;3-D-glucano&#44; cada una presenta diferencias en su reactividad con el polisac&#225;rido y&#44; por tanto&#44; son necesarios puntos de corte diferentes para cada prueba&#46; Las diferencias en reactividad con el &#946;-1&#44;3-D-glucano presentadas por cada prueba pueden reflejarse en la sensibilidad final de la prueba&#46; As&#237;&#44; se ha comunicado que Fungitec G es m&#225;s sensible que Wako<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; En la tabla 1 se muestra un resumen de las caracter&#237;sticas de estas pruebas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="290v26n01-13135260fig02.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Los resultados publicados recientemente indican que la detecci&#243;n de  &#946;-1&#44;3-D-glucano es un buen marcador de enfermedad f&#250;ngica invasora y la prueba es positiva en un gran n&#250;mero de pacientes con candidiasis invasora &#40;tabla 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="290v26n01-13135260fig03.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fungitell presenta una sensibilidad del 64&#44;4&#37;&#44; una especificidad del 92&#44;4&#37;&#44; un valor predictivo positivo del 89&#37; y un valor predictivo negativo del 73&#37; en el diagn&#243;stico de la infecci&#243;n f&#250;ngica invasora&#44; utilizando un punto de corte de 80 pg&#47;ml<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; En este estudio&#44; de los 107 pacientes con candidiasis invasora&#44; el 77&#44;6&#37; fueron positivos utilizando un punto de corte de 80 pg&#47;ml&#46; Tambi&#233;n con Fungitell&#44; pero con un punto de corte  &#8805; 120 pg&#47;ml&#44; Pazos et al<span class="elsevierStyleSup">34</span> obtuvieron una sensibilidad del 83&#44;3&#37;&#44; una especificidad del 89&#44;6&#37;&#44; un valor predictivo positivo del 62&#44;5&#37; y un valor predictivo negativo del 96&#44;3&#37; en el diagn&#243;stico de la candidiasis invasora en 35 pacientes que presentaban un riesgo alto de tener una infecci&#243;n f&#250;ngica invasora y en los que se diagnosticaron 3 candidiasis probadas y 3 candidiasis posibles<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; La detecci&#243;n de &#946;-1&#44;3-D-glucano fue positiva en el 100&#37; de las candidiasis probadas y en el 66&#37; de las candidiasis probables&#46; Se observaron un 10&#44;3&#37; de falsos positivos&#44; y uno de los 3 casos probablemente estaba relacionado con una bacteriemia por <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Escherichia coli</span></span>&#46; En estos casos&#44; el an&#225;lisis de la cin&#233;tica de los valores de  &#946;-1&#44;3-D-glucano en cada paciente fue de utilidad para detectar los falsos positivos&#44; ya que se produjeron ascensos y descensos abruptos&#44; una observaci&#243;n que tambi&#233;n se ha realizado en pacientes con aspergilosis invasora<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46; La detecci&#243;n de  &#946;-1&#44;3-D-glucano fue un marcador temprano que precedi&#243; a la fiebre&#44; al diagn&#243;stico cl&#237;nico y radiol&#243;gico&#44; y al tratamiento antif&#250;ngico&#44; en la mayor&#237;a de los pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En algunos estudios&#44; la especificidad del Fungitell ha sido baja&#44; debido a la detecci&#243;n de  &#946;-1&#44;3-D-glucano en pacientes con bacteriemia&#46; Pickering et al<span class="elsevierStyleSup">37</span> estudiaron la utilidad de la prueba en varios grupos de pacientes y observaron que 13 de 15 pacientes &#40;87&#37;&#41; con candidemia fueron positivos&#46; Sin embargo&#44; tambi&#233;n lo fueron 14 de 25 pacientes &#40;56&#37;&#41; con bacteriemia&#46; Estos autores obtuvieron una sensibilidad del 93&#44;3&#37;&#44; una especificidad del 77&#44;2&#37;&#44; un valor predictivo positivo del 51&#44;9&#37; y un valor predictivo negativo del 97&#44;8&#37; en el diagn&#243;stico de la candidiasis invasora&#44; y sugieren que el Fungitell puede ser m&#225;s &#250;til para excluir la existencia de una infecci&#243;n f&#250;ngica invasora&#46; Digby et al<span class="elsevierStyleSup">14</span> tambi&#233;n han observado valores elevados de  &#946;-1&#44;3-D-glucano en 46 pacientes cr&#237;ticos&#44; pero estos valores no eran diferentes de los encontrados en pacientes con bacteriemia&#46; Los autores concluyeron que la prueba podr&#237;a ser &#250;til para excluir la existencia de una infecci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Estudios realizados en modelos experimentales han puesto de manifiesto que la detecci&#243;n de  &#946;-1&#44;3-D-glucano con la prueba Fungitell puede ser de utilidad en el diagn&#243;stico de las candidemias asociadas a cat&#233;teres y en la meningoencefalitis candidi&#225;sica&#46; Utilizando un modelo experimental de candidiasis asociada a biopel&#237;culas en cat&#233;ter venoso central&#44; Nett et al<span class="elsevierStyleSup">30</span> observaron que los valores de &#946;-1&#44;3-D-glucano en los animales con candidiasis asociada a cat&#233;ter eran 10 veces mayores que los observados en animales infectados por v&#237;a intravenosa con la misma cepa de <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">C&#46; albicans</span></span>&#44; a pesar de que la extensi&#243;n de la infecci&#243;n en el ri&#241;&#243;n era menor&#46; Petraitiene et al<span class="elsevierStyleSup">36</span> detectaron  &#946;-1&#44;3-D-glucano en el l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo &#40;LCR&#41; de conejos neutrop&#233;nicos con meningoencefalitis candidi&#225;sica y observaron que la prueba era muy sensible &#40;100&#37;&#41; en contraste con el cultivo &#40;8&#44;1&#37;&#41;&#46; La negativizaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">C&#46; albicans</span></span> en los hemocultivos no predijo la erradicaci&#243;n del hongo en el LCR&#46; Sin embargo&#44; los valores de  &#946;-1&#44;3-D-glucano en el LCR predijeron la respuesta terap&#233;utica a la micafungina y se correlacionaron con la extensi&#243;n de la infecci&#243;n en el tejido cerebral&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Fungitec G presenta una sensibilidad del 85&#44;4&#37;&#44; una especificidad del 95&#44;2&#37;&#44; un valor predictivo positivo del 70&#44;4&#37; y un valor predictivo negativo del 98&#37; en el diagn&#243;stico de la infecci&#243;n f&#250;ngica invasora utilizando un punto de corte de 60 pg&#47;ml<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; Diecisiete de los 21 pacientes con hemocultivos positivos &#40;11 casos por <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic"> Candida</span></span>&#41; presentaron valores de  &#946;-1&#44;3-D-glucano por encima del corte&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La utilidad diagn&#243;stica de la prueba Wako se ha estudiado en varios trabajos&#46; Fujita et al<span class="elsevierStyleSup">17</span> estudiaron los valores de  &#946;-1&#44;3-D-glucano en 76 pacientes con candidemia y obtuvieron una sensibilidad y una especificidad diagn&#243;stica del 95 y el 84&#37;&#44; respectivamente&#46; En el 85&#37; de los pacientes positivos para  &#946;-1&#44;3-D-glucano&#44; la prueba se anticip&#243; al hemocultivo&#46; Senn et al<span class="elsevierStyleSup">49</span> estudiaron a 95 pacientes con neutropenia en los que se diagnosticaron 30 infecciones f&#250;ngicas invasoras probadas o probables &#40;17 candidiasis&#44; 13 aspergilosis y 2 mixtas&#41;&#44; y se obtuvo una sensibilidad del 63&#37;&#44; una especificidad del 96&#37;&#44; un valor predictivo positivo del 79&#37; y un valor predictivo negativo del 91&#37; en el diagn&#243;stico de la infecci&#243;n f&#250;ngica invasora utilizando como criterio de positividad 2 valores consecutivos de &#946;-1&#44;3-D-glucano  &#8805; 7 pg&#47; ml&#46; La detecci&#243;n de &#946;-1&#44;3-D-glucano se positiviz&#243; antes de que se obtuviesen evidencias cl&#237;nicas&#44; microbiol&#243;gicas&#44; radiol&#243;gicas y&#47;o histopatol&#243;gicas de las infecciones f&#250;ngicas invasoras&#46; En el subgrupo de pacientes con candidiasis invasora&#44; la prueba present&#243; una sensibilidad del 59&#37;&#44; una especificidad del 96&#37;&#44; un valor predictivo positivo del 67&#37; y un valor predictivo negativo del 94&#37;&#46; Se obtuvieron resultados negativos en la detecci&#243;n de  &#946;-1&#44;3-D-glucano en 2 candidiasis invasoras probadas &#40;una candidiasis diseminada por <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Candida humicola</span></span> y una candidemia por <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Candida norvegensis</span></span>&#41; y en 5 candidiasis invasoras probables con lesiones hepatoespl&#233;nicas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La detecci&#243;n de  &#946;-1&#44;3-D-glucano presenta resultados falsos positivos y negativos que deben tenerse en cuenta para obtener el m&#225;ximo rendimiento de la prueba&#46; Dado que el  &#946;-1&#44;3-D-glucano se encuentra ampliamente distribuido en un gran n&#250;mero de materiales&#44; una de las causas de falsa positividad es la contaminaci&#243;n de los materiales de laboratorio con  &#946;-1&#44;3-D-glucano&#46; Adem&#225;s&#44; se han descrito resultados falsos positivos en pacientes en hemodi&#225;lisis con membranas de acetato de celulosa&#44; en contacto con gasas y esponjas quir&#250;rgicas o en tratamientos con inmunoglobulinas humanas intravenosas&#44; polisac&#225;ridos antitumorales &#40;lentinano y polisac&#225;rido K&#41;&#44; alb&#250;mina&#44; factores de coagulaci&#243;n&#44; prote&#237;nas plasm&#225;ticas&#44; quimioterapia antitumoral&#44; amoxicilina-&#225;cido clavul&#225;nico y piperacilina-tazobactam&#46; Los sueros hemolizados y algunas bacteriemias por grampositivos <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic"> &#40;Streptococcus&#41;</span></span> y gramnegativos <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic"> &#40;Alcaligenes</span></span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Pseudomonas aeruginosa&#41;</span></span> son otras causas conocidas de resultados falsos positivos&#46; Los falsos negativos se asocian con la existencia de sueros hiperpigmentados &#40;bilirrubina y triglic&#233;ridos elevados&#41;&#44; el tratamiento emp&#237;rico o profilaxis antif&#250;ngica y con la especie infectante&#44; ya que no todas liberan la misma cantidad de  &#946;-1&#44;3-D-glucano durante la infecci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La detecci&#243;n del  &#946;-1&#44;3-D-glucano se est&#225; consolidando en el diagn&#243;stico de las infecciones f&#250;ngicas invasoras y una prueba positiva se considera un criterio microbiol&#243;gico de enfermedad invasora probable en los criterios conjuntos de la European Organization for Research and Treatment of Cancer &#40;EORTC&#41; y el Mycoses Study Group del NIAID &#40;National Institute of Allergy and Infectious Diseases&#41; de Estados Unidos<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; Sin embargo&#44; ya que el  &#946;-1&#44;3-D-glucano es un marcador panf&#250;ngico&#44; la prueba debe complementarse con otras que permitan la identificaci&#243;n del g&#233;nero o especie f&#250;ngica infectante&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La detecci&#243;n del  &#946;-1&#44;3-D-glucano puede ser de ayuda en el establecimiento del tratamiento antif&#250;ngico anticipado&#46; Akamatsu et al<span class="elsevierStyleSup">2</span> determinaron los valores de &#946;-1&#44;3-D-glucano en el plasma de 180 trasplantados de h&#237;gado durante el a&#241;o posterior al trasplante&#46; El tratamiento anticipado comenz&#243; si los valores de  &#946;-1&#44;3-D-glucano eran  &#8805; 40 pg&#47;ml en 2 muestras consecutivas y continu&#243; hasta que los valores de  &#946;-1&#44;3-D-glucano eran  &#8804; 20 pg&#47;ml&#46; En 14 de 40 pacientes en los que se estableci&#243; un tratamiento anticipado se pudo demostrar una infecci&#243;n f&#250;ngica invasora &#40;7 candidiasis&#41;&#44; siendo la mortalidad debida a la infecci&#243;n f&#250;ngica del 0&#44;6&#37;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">ADN</span></span></p><p class="elsevierStylePara">La detecci&#243;n de ADN microbiano utilizando la tecnolog&#237;a de la reacci&#243;n en cadena de la polimerasa &#40;PCR&#41; en tiempo real ha supuesto un gran avance en el campo del diagn&#243;stico de algunas enfermedades infecciosas causadas por bacterias y virus&#46; Sin embargo&#44; en el diagn&#243;stico de la candidiasis invasora&#44; los avances son muy modestos&#44; ya que la mayor&#237;a de las publicaciones utilizan t&#233;cnicas desarrolladas en cada laboratorio y no hay pruebas comercializadas&#44; por lo que no hay una prueba estandarizada que pueda utilizarse de forma universal&#46; Como consecuencia de este hecho&#44; la detecci&#243;n de ADN f&#250;ngico no se ha incluido entre los criterios microbiol&#243;gicos de enfermedad invasora f&#250;ngica probable establecidos por la EORTC&#47;MSG de Estados Unidos<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; El desarrollo de pruebas comercializadas en el futuro es fundamental para la realizaci&#243;n de estudios en los que se pueda evaluar&#44; por diferentes grupos de trabajo&#44; la utilidad de la detecci&#243;n de ADN de <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Candida</span></span> como marcador biol&#243;gico de la candidiasis invasora&#46; Una revisi&#243;n reciente de la utilidad de la detecci&#243;n de ADN de <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Candida</span></span> en el diagn&#243;stico de la candidiasis invasora puede encontrarse en los trabajos de La&#237;n et al<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#44; Arancia et al<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#44; Colom et al<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#44; Ellepola y Morrison<span class="elsevierStyleSup">16</span> y Bretagne y Costa<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Actualmente hay una serie de problemas que deben resolverse en la detecci&#243;n de ADN para el diagn&#243;stico de la candidiasis invasora&#44; incluidos la elecci&#243;n de la muestra &#243;ptima &#40;suero o sangre completa&#59; ambas muestras pueden ser complementarias ya que el origen del ADN puede ser diferente&#58; libre en el suero y procedente de c&#233;lulas inviables e intracelular en la sangre completa&#44; procedente de c&#233;lulas viables<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#41;&#44; el m&#233;todo de extracci&#243;n del ADN&#44; la especificidad de los cebadores&#44; el formato de la PCR&#44; la detecci&#243;n y la identificaci&#243;n de varias especies del g&#233;nero <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Candida</span></span>  simult&#225;neamente &#40;ya que no todas las especies de <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Candida</span></span> tienen la misma sensibilidad a los antif&#250;ngicos&#41;&#44; el coste y&#44; sobre todo&#44; la interpretaci&#243;n de un resultado positivo para poder diferenciar una infecci&#243;n de una colonizaci&#243;n&#44; especialmente en pacientes con colonizaci&#243;n alta por <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Candida</span></span>&#46; La introducci&#243;n de la PCR en tiempo real y los m&#233;todos autom&#225;ticos de extracci&#243;n han solucionado algunos de los problemas asociados con la contaminaci&#243;n de la muestra y con el tiempo de realizaci&#243;n de la prueba&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Los estudios realizados hasta el momento indican que la detecci&#243;n de ADN de <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Candida</span></span> para el diagn&#243;stico de la candidiasis invasora es sensible y espec&#237;fica &#40;tabla 3&#41; y en algunos casos se ha utilizado para establecer el comienzo del tratamiento antif&#250;ngico y el seguimiento de su eficacia<span class="elsevierStyleSup">19&#44;26</span>&#46; La sensibilidad de la t&#233;cnica es muy necesaria&#44; ya que en las fases iniciales de la infecci&#243;n el n&#250;mero de unidades formadoras de colonias en los tejidos puede ser muy bajo&#46; Sin embargo&#44; como se ha comentado anteriormente&#44; el principal problema en la actualidad es la reproducibilidad entre laboratorios que impide obtener resultados ampliamente validados&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="290v26n01-13135260fig04.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Anticuerpos</span></span></p><p class="elsevierStylePara"> Los avances en el campo de la detecci&#243;n de anticuerpos en el diagn&#243;stico de la candidiasis invasora se han producido en la detecci&#243;n de anticuerpos antimicelio y frente a una serie de ant&#237;genos recombinantes de <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">C&#46; albicans</span></span>&#46; La comercializaci&#243;n de la prueba <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Candida albicans</span></span> IFA IgG&#44; para la detecci&#243;n de anticuerpos antimicelio&#44; ha conseguido la estandarizaci&#243;n de<span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic"></span></span> la t&#233;cnica y permite el diagn&#243;stico de la candidiasis invasora con una sensibilidad del 84&#44;4&#37; y una especificidad del 94&#44;7&#37;<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#44; resultados similares a los obtenidos con la prueba no comercializada<span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic"></span></span>  original<span class="elsevierStyleSup">18&#44;21&#44;42-44</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Los anticuerpos antimicelio van dirigidos frente a ant&#237;genos de <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">C&#46; albicans</span></span> que se expresan mayoritariamente en la superficie de la pared celular de la fase micelial del hongo y que se asocia con la invasi&#243;n tisular&#46; Dado que algunos de estos ant&#237;genos pueden obtenerse en el laboratorio como prote&#237;nas recombinantes&#44; La&#237;n et al<span class="elsevierStyleSup">24</span> desarrollaron un ELISA para detectar anticuerpos contra el fragmento aminoterminal de la Hwp1&#44; una prote&#237;na espec&#237;fica de la fase micelial de <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">C&#46; albicans</span></span><span class="elsevierStyleSup">50</span>&#46; Con esta prueba se consigui&#243; una sensibilidad del 88&#44;9&#37;&#44; una especificidad del 82&#44;6&#37;&#44; un valor predictivo positivo del 80&#37; y un valor predictivo negativo del 90&#44;2&#37;&#46; Estos valores fueron muy similares a los obtenidos al detectar anticuerpos antimicelio &#40;el 80&#44;6&#44; el 91&#44;1&#44; el 87&#44;9 y el 85&#44;4&#37;&#44; respectivamente&#41;&#46; La cin&#233;tica de ambos anticuerpos fue similar&#44; a pesar de que los pacientes con infecci&#243;n por especies diferentes de <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">C&#46; albicans</span></span> suelen tener t&#237;tulos m&#225;s bajos de anticuerpos anti-Hwp1 que los infectados por <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">C&#46; albicans</span></span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Clancy et al<span class="elsevierStyleSup">11</span> utilizaron un ELISA para evaluar la respuesta de anticuerpos s&#233;ricos frente a 15 ant&#237;genos recombinantes de <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">C&#46; albicans</span></span>en 60 pacientes con candidiasis invasora debida a diferentes <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Candida</span></span> spp&#46; y en 24 controles sin infecci&#243;n&#46; Los ant&#237;genos utilizados comprend&#237;an prote&#237;nas de la pared celular &#40;Bgl2p&#44; Muc1p-1 y Muc1p-2&#41;&#44; enzimas glicol&#237;ticas localizadas en la pared celular &#40;Eno1p&#44; Fba1p&#44; Gap1p&#44; Pgk1p-1 y Pgk1p-2&#41;&#44; prote&#237;nas intracelulares localizadas en la pared celular &#40;Not5p&#44; Met6p-1 y Met6p-2&#41; y prote&#237;nas intracelulares probablemente no localizadas en la pared celular &#40;Car1p&#44; Rbt4p&#44; Set1p e IPF9162&#41;&#46; La media de la respuesta inmunoglobulina &#40;Ig&#41; G frente a los 15 ant&#237;genos fue significativamente m&#225;s alta en los pacientes con candidiasis invasora que en los controles&#46; Al utilizar un an&#225;lisis diferenciador&#44; que inclu&#237;a la respuesta IgG frente a los 15 ant&#237;genos&#44; se obtuvo un modelo de predicci&#243;n matem&#225;tica que identific&#243; a los pacientes con candidiasis invasora con una sensibilidad del 96&#44;6&#37; y una especificidad del 95&#44;6&#37;&#46; Con un modelo de predicci&#243;n m&#225;s refinado que comprend&#237;a la respuesta IgG frente a 4 ant&#237;genos &#40;Set1p&#44; Eno1p&#44; Pgk1p-2 y Muc1p-2&#41;&#44; se obtuvieron resultados id&#233;nticos a los obtenidos con todos los ant&#237;genos&#46; Estos resultados confirman los obtenidos por La&#237;n et al<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#44; los cuales detectaron anticuerpos frente a una enolasa recombinante de <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic"> C&#46; albicans</span></span> con el <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic"> Candida</span></span> enolasa ELISA IgG kit &#40;Laboratorios Vircell&#44; Granada &#91;Espa&#241;a&#93;&#41; y se obtuvo una sensibilidad del 81&#37;&#44; una especificidad del 83&#44;9&#37;&#44; un valor predictivo positivo del 79&#44;1&#37; y un valor predictivo negativo del 85&#44;5&#37; en el diagn&#243;stico de la candidiasis invasora&#46; Los anticuerpos contra la enolasa de <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">C&#46; albicans</span></span>  asociada a la pared celular podr&#237;an tener valor pron&#243;stico&#44; ya que Pitarch et al<span class="elsevierStyleSup">38</span> han observado que los pacientes con candidiasis invasora que presentaban estos anticuerpos ten&#237;an un riesgo reducido de mortalidad a los 2 meses&#46; Estos autores tambi&#233;n han observado que los anticuerpos frente a la 1&#44;3-&#946;-glucosidasa del glucano y a la fosfoglicerato cinasa de la pared celular de <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">C&#46; albicans</span></span>predec&#237;an la candidiasis invasora en los pacientes estudiados&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Utilizando un corte &#62; 10 AU&#47;ml&#44; la detecci&#243;n de anticuerpos anti-manano presenta una sensibilidad baja &#40;47&#37;&#41;&#44; pero una especificidad alta &#40;100&#37;&#41;<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Sin embargo&#44; en combinaci&#243;n con otros marcadores biol&#243;gicos&#44; la sensibilidad puede aumentar al 100&#37;&#46; Sendid et al<span class="elsevierStyleSup">48</span> han combinado la detecci&#243;n de anticuerpos antimanano con la detecci&#243;n de manano de <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">C&#46; albicans</span></span>&#44; anticuerpos contra el manano de <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Saccharomyces cerevisiae</span></span> &#40;ASCA&#41; y anticuerpos contra fragmentos del glucano &#40;ALCA&#41; y quitina &#40;ACCA&#41; en el diagn&#243;stico de la candidemia&#44; obteniendo un 100&#37; de sensibilidad diagn&#243;stica&#46; Los valores de ACCA&#44; ASCA y ALCA se encontraban elevados en los pacientes con candide-mia&#44; aunque los valores de ASCA y ALCA no fueron diferentes de los encontrados en pacientes con enfermedad de Crohn&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleBold">Combinaciones de marcadores biol&#243;gicos</span></span></p><p class="elsevierStylePara"> Dado que todas las t&#233;cnicas utilizadas en el diagn&#243;stico de laboratorio de la candidiasis invasora tienen limitaciones&#44; la combinaci&#243;n de t&#233;cnicas diagn&#243;sticas es una posibilidad que se recomienda en muchos trabajos&#44; porque los resultados obtenidos con una t&#233;cnica pueden suplir las deficiencias de las otras<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; La realizaci&#243;n de varias pruebas diagn&#243;sticas presenta el inconveniente de la complejidad de realizaci&#243;n y de su elevado coste&#44; pero puede ser necesaria para obtener resultados &#243;ptimos&#46; Sin embargo&#44; en algunos estudios&#44; la combinaci&#243;n no ha dado resultados satisfactorios&#46; Pr&#225;cticamente&#44; se han estudiado todas las combinaciones posibles en el diagn&#243;stico de la candidiasis invasora&#44; incluidos ant&#237;genos y anticuerpos&#44; ant&#237;genos y ADN&#44; y ant&#237;genos&#44; metabolitos y ADN&#46; En la tabla 4 se muestra un resumen de estas combinaciones&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="290v26n01-13135260fig05.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleBold">Conclusiones</span></span></p><p class="elsevierStylePara">La detecci&#243;n combinada de algunos marcadores biol&#243;gicos de la candidiasis invasora como el manano&#44; el &#946;-1&#44;3-D-glucano&#44; la detecci&#243;n de anticuerpos antimicelio y frente a algunos ant&#237;genos recombinantes&#44; as&#237; como la detecci&#243;n de ADN de <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic"> Candida</span></span>&#44; puede ser de importancia no s&#243;lo en el diagn&#243;stico de la candidiasis invasora&#44; sino tambi&#233;n en la evoluci&#243;n de las estrategias terap&#233;uticas&#44; y en particular en el establecimiento de un tratamiento antif&#250;ngico anticipado&#46; Este tratamiento podr&#237;a reemplazar al tratamiento emp&#237;rico&#44; una vez que se consolide el uso de estos marcadores<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Ya que el diagn&#243;stico de la candidiasis invasora&#44; basado en la detecci&#243;n de un marcador biol&#243;gico en una &#250;nica muestra&#44; carece de sensibilidad&#44; es necesario estudiar muestras seriadas&#44; tomadas teniendo en cuenta la cin&#233;tica de cada marcador&#44; mientras el paciente presenta un riesgo alto de tener la micosis&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleBold">Agradecimiento</span></span></p><p class="elsevierStylePara">La investigaci&#243;n del autor se ha financiado con los proyectos PI070376 del Fondo de Investigaci&#243;n Sanitaria&#44; IT-264-07 del Departamento de Educaci&#243;n&#44; Universidades e Investigaci&#243;n del Gobierno Vasco y Saiotek del Departamento de Industria&#44; Comercio y Turismo del Gobierno Vasco&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleBold">Declaraci&#243;n del autor</span></span></p><p class="elsevierStylePara">El autor no tiene nada que declarar&#46;</p><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Historia del art&#237;culo&#58;<br></br></span></span> Recibido el 2 de febrero de 2009 Aceptado el 9 de febrero de 2009 <hr></hr><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleItalic">Correo electr&#243;nico&#58;</span></span>  jose&#46;ponton&#64;ehu&#46;es</p>"
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Información del artículo
ISSN: 11301406
Idioma original: Español
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2018 Octubre 273 21 294
2018 Septiembre 198 10 208
2018 Agosto 150 0 150
2018 Julio 101 3 104
2018 Junio 73 0 73
2018 Mayo 137 2 139
2018 Abril 125 0 125
2018 Marzo 102 2 104
2018 Febrero 94 3 97
2018 Enero 73 0 73
2017 Diciembre 82 2 84
2017 Noviembre 131 3 134
2017 Octubre 86 16 102
2017 Septiembre 125 3 128
2017 Agosto 105 1 106
2017 Julio 113 0 113
2017 Junio 163 5 168
2017 Mayo 162 1 163
2017 Abril 195 2 197
2017 Marzo 311 8 319
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2017 Enero 181 0 181
2016 Diciembre 132 3 135
2016 Noviembre 180 2 182
2016 Octubre 204 3 207
2016 Septiembre 289 15 304
2016 Agosto 159 14 173
2016 Julio 122 11 133
2016 Junio 152 20 172
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2016 Abril 166 17 183
2016 Marzo 121 11 132
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2016 Enero 141 20 161
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2015 Noviembre 102 12 114
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